A toll-szerű receptorok (TLR) olyan mintafelismerő receptorok (PRR), amelyek a potenciálisan káros kórokozók felismerésével döntő szerepet játszanak a veleszületett immunválasz elindításában. Az emlősökben a TLR-ek száma fajonként változik: az embernek 10 TLR-je van, míg az egérnek 12 TLR-je. Ezek a baktériumok, vírusok, gombák és paraziták konzervált molekuláris struktúráinak felismerésére specializálódtak. Az egyes TLR-ek specifitások széles skálájával rendelkeznek (1. ábra).
- A TLR1, 2, 4 és 6 felismeri a bakteriális lipideket
- TLR3, 7 és 8 vírus RNS-t ismer fel
- TLR9 bakteriális DNS-t ismer fel
- TLR5 és 10 bakteriális vagy parazita fehérjéket ismer fel
A TLR-ek I. típusú transzmembrán receptorok, amelyek egy extracelluláris doménből állnak, amely részt vesz a mikrobiális termék felismerésében, és egy TIR-doménből a citoplazmatikus farokban, amely különböző szignálmolekulákat toboroz, amelyek viszont a gyulladásban és az antimikrobiális védekezésben részt vevő gének transzkripcióját aktiválják. Minden TLR az általa érzékelt kórokozóra szabja az immunválaszt.
A TLR jelátvitel az adaptorfehérjék citoplazmatikus farkukhoz történő toborzásával kezdődik.
Két fő adaptor létezik: MYD88 és TRIF.
- A TLR 1,2,4,5,6,7,8 és 9 a MYD88-t használja
- A TLR 3 és 4 a TRIF-et
A TLR1, 2, 4 és 6 emellett egy második, TIRAP nevű adaptort is igényel a MYD88 toborzásához, a TLR4 pedig a TRAM-ot a TRIF toborzásához. Ezek az adaptorok számos fehérjét, például kinázokat toboroznak, amelyek különböző jelátviteli kaszkádokat indítanak el.
A TLR-ek három fő útvonalat aktiválnak:
- MAP-kináz útvonal (ERK, p38 és JNK)
- NFkB útvonal
- IRF útvonal
A TLR által közvetített jelátviteli útvonalak a transzkripciós faktorok transzlokációjához vezetnek, mint például az NFkB és az IRF-ek a sejtmagba, ahol aktiválják az immunválaszban részt vevő számos gén átírását, amelyek végül a kórokozó eliminációját eredményezik.
A TLR-stimuláció hatására indukált elemek közül a következők:
- Pro-inflammatorikus citokinek, mint az IL-6, TNF-alfa és IL-12
- Anti-inflammatorikus citokinek, mint az IL-10
Ezek a citokinek alakítják a T-sejtválaszt.
- I. típusú IFN-ek, amelyek részt vesznek a vírusellenes válaszokban
- Kemokinek, amelyek más immunsejteket vonzanak a fertőzés helyére
- Kemokinreceptorok, amelyek pl, lehetővé teszik a TLR-aktivált sejtek nyirokcsomókba vándorlását
- antimikrobiális molekulák
- ko-stimuláló molekulák, mint a CD80/86 és CD40, amelyek részt vesznek a T-sejtek antigénprezentáló sejtek általi aktiválásában
A TLR jelátvitel az antigénfelvétel és -prezentáció fokozásában is fontos.
Mindamellett, hogy a különböző TLR-ek számos közös jelátviteli útvonallal rendelkeznek, mégis képesek az egyes jelátviteli kaszkádok minőségét, intenzitását és időtartamát úgy hangolni, hogy az általuk érzékelt kórokozóra specifikus immunválaszt hozzanak létre
.