Mi okozza az elhúzódó fáradtságot a fertőző mononukleózis után, és mond-e ez valamit a krónikus fáradtság szindrómáról?

Sok orvos nem hiszi, hogy a krónikus fáradtság szindróma (CFS), amelyet néha “myalgikus encephalomyelitisnek” is neveznek, létezik. Egyesek úgy vélik, hogy ez nem több, mint a depressziós betegség egy atipikus formája. Egyesek úgy vélik, hogy a CFS egy különálló állapot, bár a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy heterogén . Ez rendkívül bonyolulttá teszi patofiziológiájának feltárását.

A tény és a fikció szétválasztásának egyik sikeres módja az elhúzódó fáradtság kialakulásának magas kockázatával rendelkező populációkon végzett kohorszvizsgálatok alkalmazása volt. A kutatások talán egyik legtermékenyebb területe a posztinfekciós kohorszok, különösen a felnőtteknél fertőző mononukleózis (IM) formájában jelentkező Epstein-Barr-vírus (EBV) fertőzéseket követően. Öt ilyen kohorszvizsgálatot tettek közzé. Ezek a tanulmányok kimutatták, hogy létezik egy különálló posztinfekciós fáradtság szindróma, amely nem hangulatzavar . Valójában úgy tűnik, hogy nem 1, hanem 2 posztinfekciós fáradtságszindróma létezik, az egyiket túlzott alvás, a másikat pedig izom- és ízületi fájdalommal járó álmatlanság jellemzi . Mindkét szindróma magában foglalja a gyenge koncentrációt, az ingerlékenységet és a pszichomotoros retardációt is .

Az elhúzódó fáradtság vagy a CFS kockázata ∼5-6-szorosa más gyakori felső légúti fertőzéseknek, például a Streptococcus pyogenes fertőzésnek , és a CFS kockázata 6 hónappal a fertőzés kezdete után 10-12%-os . A CFS kockázata nem csak az EBV-re jellemző; kimutatták, hogy a CFS többek között parvovírusfertőzést , Q-lázat és Ross River vírusfertőzést követ.

Úgy tűnik tehát, hogy az EBV-fertőzés, ha IM formájában jelentkezik, jelentős kockázati tényezője a CFS-nek felnőtteknél, és a kockázat mértéke összhangban van azzal, hogy valamilyen etiológiai szerepet játszik. A betegek mintegy 90%-a azonban úgy gyógyul ki az IM-ből, hogy nem alakul ki CFS, ami arra utal, hogy az EBV szükséges, de nem elégséges oka lehet a CFS-nek ezekben az esetekben.

Milyen kofaktortól alakul ki CFS az IM után? Az elhúzódó fáradtsággal kapcsolatos összes tanulmány szisztematikus áttekintése azt találta, hogy a fizikai inaktivitás volt a leginkább megismételt előrejelző tényező . Különösen érdekes, hogy az első bejelentett kohorszvizsgálat kimutatta, hogy sem a premorbid hangulatzavar, sem a közelmúltbeli stresszes életesemények nem jelezték előre az IM utáni CFS-t, miután a komorbid hangulatzavart kontrollálták . Ezzel szemben ugyanezek a tényezők előre jelezték a depressziós betegséget az IM után, megerősítve a hangulatzavarokkal való ellentétet. Az elhúzódó fáradtságot 6 hónappal a betegség kezdete után a heterofil antitestek korai pozitivitása és a 4 hónappal korábbi fizikai dekondicionáltság jelei jelezték. Nem volt szignifikáns összefüggés az EBV-re adott egyéb immunválaszokkal . Egyetlen más kohorsz sem mutatott meggyőző összefüggéseket az EBV-re adott immunválaszt illetően .

Lloyd és munkatársai Ausztráliában együttműködtek Reeves és munkatársai a Centers for Disease Control and Prevention munkatársaival, és ez nem 1, hanem 3 magas kockázatú fertőzés kohorszvizsgálatát eredményezte: IM, Q-láz és Ross River vírusfertőzés. A populáció alapja Dubbo, egy vidéki terület volt Ausztráliában. Ez a munka már kimutatta, hogy a CFS kockázata mindhárom kohorszban nagyjából azonos, és 10-ből körülbelül 1-ben alakul ki CFS . A csoport azt is kimutatta, hogy nincs összefüggés a CFS és a szájöblítés EBV-terhelése között. A CFS egyetlen szignifikáns előrejelzője az akut IM kezdeti súlyossága volt a betegség kezdetekor . A szignifikáns prediktorokra és asszociációkra vonatkozó eddigi korlátozott bizonyítékbázis valószínűleg nem függ össze a CFS nyilvánvaló heterogenitásával, mivel legfeljebb csak 2 nyilvánvaló fenotípusos betegség van az IM utáni elhúzódó fáradtsággal . Valószínűbb, hogy ez inkább azzal függ össze, hogy nem a megfelelő kockázati tényezőt keressük a nem megfelelő időskálán. Ezeket a problémákat a Cameron és munkatársai által a Journal e számában bemutatott, ugyanezen kohorszra vonatkozó tanulmányukban alkalmazott módszerrel lehet áthidalni .

Cameron és munkatársai az EBV-fertőzöttek Dubbo-i kohorszából származó, egymásba ágyazott eset-kontroll vizsgálatot használtak a génexpresszió időbeli vizsgálatára, összefüggéseket és előrejelzéseket keresve az elhúzódó fáradtságban szenvedő betegeknél. A vizsgálat innovatív volt, és eszközt nyújthat az olyan összetett szindrómák patofiziológiájának megértéséhez, mint a posztinfekciós fáradtságszindróma.

A szerzők 35 olyan gént találtak, amelyek idővel rendellenesen kifejeződtek az elhúzódó, rokkant fáradtságban szenvedőknél. Több gént találtak a fáradtsággal és külön-külön a mozgásszervi fájdalommal összefüggésbe hozhatónak. Az azonosított géneknek nem volt nyilvánvalóan összefüggő funkciómintázata, de néhány gén szignáltranszdukciós útvonalakkal, fémion-kötéssel és ioncsatorna-aktivitással volt kapcsolatban. Egységes célszövetet nem azonosítottak. Bár a klaszteranalízis viszonylag pontosan megkülönböztette az eseteket a kontrollszemélyektől nem sokkal a fertőzés kezdete után, 6 hónappal a fertőzés kezdete után nem volt lehetséges a megkülönböztetés.

A vizsgálat erősségei közé tartozik a longitudinális kohorszdizájn és az ismételt mérések. Bár az azonosított gének egyike sem szerepelt korábban a CFS génexpressziós vizsgálataiban, ennek oka lehet a CFS heterogenitása . A szerzők elismerik ezt, de rámutatnak, hogy a talált génekben volt egy minta, amely szerint fontosak az immunválaszban és az idegsejtek működésében.

A vizsgálat gyengeségei közé tartozik a kis számú alany (valószínűleg I. típusú hiba), a nemek szerinti megfeleltetés hiánya, valamint a messenger RNS valós idejű polimeráz láncreakcióval történő validációjának hiánya. Nem lehetünk biztosak abban, hogy a limfociták génexpressziója tükrözi más szövetek, például az agy génexpresszióját. Mivel a génexpresszió gyorsan és a viselkedésbeli változásokra reagálva változik, a korábbi vizsgálatok eredményeinek megismételhetetlensége nem meglepő.

Mire következtethetünk ebből a vizsgálatból? A génexpresszió talán segíthet azonosítani az olyan komplex szindrómák patofiziológiájában szerepet játszó útvonalakat, mint a CFS. A homogénebb populációk, például a magas fertőzési kockázatú kohorszokból származó egyének vizsgálata nagyobb valószínűséggel azonosítja a mögöttes patológiát, de az előrelépéshez nagy kohorszokra van szükség. Ehhez nagy, multicentrikus kohorszvizsgálatokra lesz szükség, a génexpresszió longitudinális mérésével. Az alternatíva az, hogy vagy összefüggéseket keresünk a kevésbé változó genetikai változókkal, például az egynukleotid-polimorfizmusokkal, vagy hipotéziseket tesztelünk olyan biológiai folyamatok közvetlen mérésével, amelyek kapcsolatban állnak a korábban megfigyelt rendellenességekkel, például az alvásarchitektúrával, az interocepcióval (zsigeri érzékelés), az inaktivitással és a funkcionális immunrendszerrel.