Áttekintés
A 3D-nyomtatás, más néven az additív gyártás fejlődése egyre nagyobb figyelmet kap az egészségügyben, mivel javíthatja bizonyos orvosi állapotok kezelését. Egy radiológus például pontos másolatot készíthet egy beteg gerincéről, hogy segítsen megtervezni egy műtétet; egy fogorvos pedig beszkennelhet egy törött fogat, hogy olyan koronát készítsen, amely pontosan illeszkedik a beteg szájába. Mindkét esetben az orvosok a 3D nyomtatás segítségével olyan termékeket készíthetnek, amelyek kifejezetten a páciens anatómiájához illeszkednek.
És a technológia nem korlátozódik a műtétek megtervezésére vagy az egyedi fogpótlások, például koronák előállítására; a 3D nyomtatás lehetővé tette egyedi végtagprotézisek, koponyaimplantátumok vagy ortopédiai implantátumok, például csípő és térd előállítását. Ugyanakkor az orvosi termékek – különösen az olyan nagy kockázatú eszközök, mint az implantátumok – gyártásának megváltoztatásában rejlő lehetőségek befolyásolhatják a betegek biztonságát, ami új kihívások elé állítja az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) felügyeletét.
Ez a kiadvány ismerteti, hogyan használják az orvosi 3D nyomtatást az egészségügyben, hogyan szabályozza az FDA az előállított termékeket, és milyen szabályozási kérdésekkel kell szembenéznie az ügynökségnek.
Mi a 3D nyomtatás és hogyan használják az egészségügyben?
A hagyományos módszerekkel ellentétben, amelyeknél a termékeket a nyersanyagok faragással, csiszolással vagy öntéssel történő végső formába alakításával hozzák létre, a 3D nyomtatás egy additív gyártási technika, amely háromdimenziós tárgyakat hoz létre a nyersanyagok, például fémek, műanyagok és kerámiák egymást követő rétegeinek felépítésével. A tárgyakat egy digitális fájlból állítják elő, amelyet egy mágneses rezonancia képből (MRI) vagy egy számítógéppel segített tervezési (CAD) rajzból renderelnek, ami lehetővé teszi a gyártó számára, hogy könnyedén változtasson vagy a kívánt módon alakítsa át a terméket.1 A 3D nyomtatási megközelítések különbözhetnek a rétegek lerakásának módját és a felhasznált anyagok típusát tekintve2. A piacon számos 3D nyomtató érhető el, a fogyasztóknak szánt olcsó modellektől kezdve, amelyek kis, egyszerű alkatrészek nyomtatására alkalmasak, egészen a kereskedelmi minőségű nyomtatókig, amelyek lényegesen nagyobb és összetettebb termékeket állítanak elő.
A mai napig a 3D nyomtatással kifejlesztett, FDA által felülvizsgált termékek többsége orvosi eszköz, például ortopédiai implantátum; eddig több mint 100 darabot vizsgáltak felül.3 Az ilyen gyártási megközelítés számos klinikai előnyt kínál. A gyártók például 3D nyomtatási technológiákat alkalmaztak olyan összetett geometriájú eszközök létrehozására, mint például a porózus szerkezetű térdprotézisek, amelyek megkönnyíthetik a szövetek növekedését és integrációját.4 A 3D nyomtatás azt is lehetővé teszi, hogy egy teljes terméket vagy eszközkomponenst egyszerre hozzanak létre, míg más gyártási technikák esetében több alkatrészt kell külön-külön legyártani és összecsavarozni vagy összehegeszteni.
Mivel ez a fajta gyártás nem támaszkodik öntőformákra vagy több speciális berendezésre, és a tervek gyorsan módosíthatók, a 3D nyomtatás a beteg anatómiája alapján a beteghez igazított termékek létrehozására is használható. Ilyenek például az ízületi pótlások, a koponyaimplantátumok és a fogpótlások.5 Míg néhány nagyméretű gyártó ezeket a termékeket készíti és forgalmazza, a testreszabás ezen szintjét a betegellátás helyszínén is alkalmazzák az úgynevezett “point-of-care” gyártás során. A 3D-nyomtatott orvosi termékek igény szerinti előállítása a beteg képalkotó adatain alapul. Az ellátás helyén nyomtatott orvosi eszközök közé tartoznak a beteghez igazított anatómiai modellek, protézisek és műtéti útmutatók, amelyek olyan eszközök, amelyek segítik a sebészeket abban, hogy a műtét során hol kell vágni. A központi 3D nyomtatási lehetőséggel rendelkező amerikai kórházak száma az elmúlt évtizedben gyorsan nőtt, a 2010-es mindössze háromról 2019-re több mint 100-ra.6 A technológia fejlődésével ez az ellátási helyhez kötött modell még szélesebb körben elterjedhet.
A 3D nyomtatás más termékterületeken is potenciálisan alkalmazható. Folyamatban vannak például olyan kutatások, amelyek a 3D-nyomtatást olyan gyógyszerek előállítására használják, amelyek egyedi adagolási formákat vagy formulákat eredményezhetnek, beleértve azokat is, amelyek lassabb vagy gyorsabb felszívódást tesznek lehetővé. Az FDA 2015-ben hagyott jóvá egy ilyen 3D-nyomtatással előállított gyógyszert, egy epilepszia kezelésére szolgáló készítményt, amelyet úgy alakítottak ki, hogy a hatóanyag nagy dózisú, vízben gyorsan bomló adagját adja le.7 A 3D nyomtatást egy napon olyan személyre szabott kezelések előállítására is felhasználhatják, amelyek több gyógyszert kombinálnak egyetlen tablettában, vagy “polipillában”.8 Emellett a kutatók bioprintereket használnak sejt- és szövetszerkezetek, például bőrátültetések9 és szervek létrehozására,10 de ezek az alkalmazások még kísérleti fázisban vannak.11
Hogyan szabályozzák a 3D nyomtatást?
Az FDA nem szabályozza magukat a 3D nyomtatókat; ehelyett az FDA a 3D nyomtatással előállított orvosi termékeket szabályozza. A szükséges szabályozási felülvizsgálat típusa a készülő termék fajtájától, a termék tervezett felhasználásától és a betegekre jelentett potenciális kockázatoktól függ. Az eszközöket – a 3D nyomtatással előállított termékek jelenleg leggyakoribb típusát – az FDA Eszközök és Radiológiai Egészségügyi Központja szabályozza, és három szabályozási kategória vagy osztály valamelyikébe sorolják be. (Az ügynökség szabályozhatja az ezen eszközök gyártásában részt vevő képalkotó eszközöket és szoftverkomponenseket is, de ezeket külön vizsgálják.)
A FDA az eszközöket kockázati szintjük és a biztonság és hatékonyság ésszerű biztosításához szükséges szabályozási ellenőrzések alapján osztályozza.12 Az I. osztályba tartozó eszközök alacsony kockázatúak, és olyan termékek tartoznak ide, mint a kötszerek és a kézi sebészeti eszközök. A II. osztályba tartozó eszközök közepes kockázatúnak minősülnek, és olyan termékeket foglalnak magukban, mint az infúziós pumpák, míg a III. osztályba tartozó, magas kockázatúnak minősülő eszközök olyan termékeket foglalnak magukban, amelyek életfenntartó vagy életfenntartó jellegűek, lényegesen fontosak az emberi egészségkárosodás megelőzésében, vagy indokolatlanul nagy betegség- vagy sérülésveszélyt jelentenek. A pacemaker egy példa a III. osztályba tartozó eszközre.13
A szabályozási ellenőrzés minden egyes megfelelő osztályban növekszik. A legtöbb I. osztályú és néhány II. osztályú eszköz mentesül a forgalomba hozatal előtti FDA felülvizsgálat, az úgynevezett forgalomba hozatal előtti felülvizsgálat alól; azonban meg kell felelniük a gyártási és minőségellenőrzési előírásoknak. A legtöbb II. osztályú eszköz az úgynevezett 510(k) felülvizsgálatnak vetik alá (a Szövetségi Élelmiszer-, Gyógyszer- és Kozmetikai Törvény vonatkozó szakaszáról kapta a nevét), amelynek során a gyártó bizonyítja, hogy eszköze “lényegében egyenértékű” egy már forgalomban lévő eszközzel, csökkentve ezzel a kiterjedt klinikai kutatás szükségességét. A III. osztályba tartozó eszközöknek teljes körű kérelmet kell benyújtaniuk a forgalomba hozatal előtti jóváhagyásra, amely tartalmazza a klinikai vizsgálatokból származó adatokat.14 Az FDA ezután megállapítja, hogy elegendő tudományos bizonyíték áll-e rendelkezésre annak bizonyítására, hogy az új eszköz biztonságos és hatékony a tervezett felhasználás szempontjából.15
Az FDA fenntartja az egyedi eszközökre vonatkozó mentességet is. Egy egyedi eszköz mentesülhet az 510(k) vagy a forgalomba hozatal előtti jóváhagyás benyújtása alól, ha megfelel a szövetségi élelmiszer-, gyógyszer- és kozmetikai törvény 520(b) szakaszában megfogalmazott bizonyos követelményeknek. E követelmények közé tartozik például, hogy a gyártó évente legfeljebb öt darabot gyárt az eszközből, és hogy az eszközt olyan egyedi patológia vagy élettani állapot kezelésére tervezték, amelynek kezelésére más eszköz nem áll rendelkezésre a hazai piacon.16 Ezenkívül az FDA-nak lehetősége van arra, hogy sürgősségi felhasználási engedélyeket adjon ki, ahogyan azt a COVID-19 világjárványra reagálva tette bizonyos 3D-nyomtatott lélegeztetőgépek esetében.17
Az FDA minden eszközzel szemben elvárja, hogy – kivéve, ha ez alól külön kivételt képez – betartsák a jelenlegi helyes gyártási gyakorlatot, az úgynevezett minőségbiztosítási rendszerekre vonatkozó előírásokat, amelyek célja annak biztosítása, hogy a kész eszköz megfeleljen az előírt előírásoknak, és megfelelő minőségben készüljön.18
2017-ben az FDA iránymutatást adott ki arról, hogy milyen típusú információkat kell tartalmaznia a 3D-nyomtatott eszközökre vonatkozó kérelmek benyújtásának, beleértve az olyan, beteghez illeszkedő eszközöket, mint az ízületi pótlások és a koponyaimplantátumok. A dokumentum az FDA kezdeti gondolatait képviseli, és információkat nyújt az eszközzel és a gyártási eljárással, valamint a teszteléssel kapcsolatos megfontolásokról.19 Az iránymutatás azonban nem foglalkozik kifejezetten az ellátás helyén történő gyártással, ami potenciálisan jelentős hiányosságot jelent, tekintettel arra, hogy a kórházak az elmúlt néhány évben gyorsan elterjedtek a 3D-nyomtatók. Az FDA olyan szoftverprogramokat is engedélyezett, amelyek kifejezetten a beteg anatómiájának 3D-s modelljeit hivatottak létrehozni;20 azonban az adott egészségügyi intézmény feladata, hogy a szoftvert a rendeltetésszerű használat keretein belül használja – és helyesen használja.
Bár az FDA-tól még nem létezik külön iránymutatás a gyógyszerek vagy biológiai gyógyszerek területén történő 3D-s nyomtatásra vonatkozóan, ezek a termékek az FDA Gyógyszerértékelési és Kutatási Központján (CDER) vagy az FDA Biológiai Értékelési és Kutatási Központján (CBER) keresztül a meglévő szabályozás hatálya alá tartoznak. Mindegyik terméktípushoz egyedi szabályozási kihívások kapcsolódnak, amelyeket mindkét központ értékel. A CDER gyógyszerminőséggel foglalkozó hivatala saját kutatásokat folytat annak érdekében, hogy megértse a 3D nyomtatás lehetséges szerepét a gyógyszerek fejlesztésében, és egyeztet a gyógyszergyártókkal e technológia felhasználása érdekében.21 A CBER szintén kapcsolatba lépett az érdekelt felekkel, akik a 3D nyomtatás biológiai anyagok, például emberi szövetek esetében történő felhasználását kutatják. 2017-ben Scott Gottlieb, az FDA korábbi biztosa azt mondta, hogy az FDA tervezi a bioprinteléssel kapcsolatos szabályozási kérdések felülvizsgálatát, hogy kiderüljön, szükség van-e további iránymutatásra a regeneratív gyógyászati termékekre vonatkozó szabályozási kereten kívül.22 Ennek a felülvizsgálatnak a későbbiekben azonban nem jelent meg frissítése.
Az FDA szabályozásán kívül zajló orvosi 3D-nyomtatás esetében kevés hivatalos felügyelet létezik. Az állami orvosi kamarák képesek lehetnek némi felügyeletet gyakorolni, ha egy adott szolgáltató által végzett 3D-nyomtatás veszélyezteti a betegeket; ezek a testületek azonban jellemzően a benyújtott panaszokra reagálnak, nem pedig proaktív vizsgálatokat folytatnak. Legalább egy orvosi szakmai szervezet, az Észak-Amerikai Radiológiai Társaság (Radiological Society of North America) iránymutatásokat adott ki a 3D-nyomtatásnak az ellátás helyén történő felhasználására vonatkozóan, amelyek ajánlásokat tartalmaznak az orvosi képalkotásból előállított 3D-nyomtatott anatómiai modellek következetes és biztonságos előállítására, valamint a 3D-nyomtatott anatómiai modellek diagnosztikai célú felhasználásának klinikai megfelelőségére vonatkozó kritériumokat23 . Más szakmai társaságok is követhetik a példát, ahogy a 3D nyomtatás egyre gyakoribbá válik a klinikai alkalmazásokban; az ilyen iránymutatások azonban nem rendelkeznek a szabályozás erejével.
Az FDA felügyeletének kihívásai
A 3D nyomtatás egyedülálló lehetőségeket kínál az orvosbiológiai kutatás és az orvosi termékfejlesztés számára, de új kockázatokat és felügyeleti kihívásokat is jelent, mivel lehetővé teszi a rendkívül testre szabott termékek – még a nagy kockázatú termékek, például a beültethető eszközök – decentralizált gyártását olyan szervezetek vagy személyek által, amelyeknek korlátozott tapasztalata lehet az FDA szabályozásával kapcsolatban. Az ügynökség felelős annak biztosításáért, hogy a gyártók megfeleljenek a helyes gyártási gyakorlatnak, és hogy az általuk előállított termékek megfeleljenek a biztonságosságra és hatékonyságra vonatkozó jogszabályi követelményeknek. Ha a bejegyzett gyógyszer-, biológiai vagy eszközgyártók az FDA ellenőrzése alá tartozó központosított létesítményekben használják, a 3D nyomtatás nem különbözik más gyártási technikáktól. Különösen az orvostechnikai eszközök 3D nyomtatásával kapcsolatban az FDA munkatársai kijelentették, hogy “az általános nézet az, hogy ez egy gyártási technológia, és nem valami egzotikus, amit korábban már láttunk. “24
Amikor azonban a 3D nyomtatást orvosi termék előállítására használják az ellátás helyén, a felügyeleti felelősség kevésbé egyértelművé válhat. Még nem látható, hogy az ügynökségnek hogyan kellene kiigazítania szabályozási követelményeit annak biztosítása érdekében, hogy ezek a 3D-nyomtatott termékek biztonságosak és hatékonyak legyenek a tervezett felhasználásukhoz. Az FDA nem szabályozza közvetlenül az orvosi tevékenységet, amelyet elsősorban az állami orvosi kamarák felügyelnek. Az ügynökség joghatósága inkább az orvostechnikai termékekre terjed ki. Egyes klinikai forgatókönyvek esetében, ahol a 3D nyomtatás alkalmazható, mint például a műtét tervezéséhez használt anatómiai modell nyomtatása, vagy talán egy napon az emberi szövetek nyomtatása transzplantáció céljából, nem mindig könnyű különbséget tenni a termék és a gyakorlat között.
Az FDA Eszközök és Radiológiai Egészségügyi Központja e bonyolultság felismerése érdekében kockázatalapú keretrendszert dolgoz ki, amely öt lehetséges forgatókönyvet tartalmaz, amelyekben a 3D nyomtatás felhasználható az orvosi eszközök ápolási helyhez kötött gyártására. (Lásd az 1. táblázatot.)25
1. táblázat. Az ellátás helyén történő 3D nyomtatás fogalmi kerete
| Scenárió | leírás |
|---|---|
| A) Minimális kockázatú 3D nyomtatás egészségügyi szakember által | Az ebbe a forgatókönyvbe tartozó készülékek minimális kockázatot jelentenek a betegek számára. Ezt a szabványt az FDA-nak még meg kell határoznia, de magában foglalhatja a betegek oktatására vagy tanácsadására használt modelleket is. |
| B) A gyártó által validált eljárással tervezett eszköz: kulcsrakész rendszer | Ez a forgatókönyv szerint a gyártók egy használatra kész csomagot vagy rendszert értékesítenének egy ellátóhelynek, amely valószínűleg tartalmazza a szoftvert, a hardvert és a folyamat paramétereit. A gyártónak engedélyt vagy jóváhagyást kellene kapnia az FDA-tól a termékének az ellátási ponton történő felhasználásához, ami megkövetelné annak bizonyítását, hogy a termék specifikációi teljesíthetők, ha a végfelhasználó 3D-nyomtatja azokat. Az egészségügyi intézmény lenne felelős a terméknek a gyártó által engedélyezett vagy jóváhagyott specifikációkon belüli nyomtatásáért, valamint a terméknek az engedélyezett vagy jóváhagyott rendeltetésszerű használatáért. |
| C) A gyártó által validált eljárással tervezett eszköz: további egészségügyi szakmai alkalmassági követelmények | Ez hasonló az előző forgatókönyvhöz, azzal a különbséggel, hogy az ellátóhelyi létesítményben bonyolultabb gyártási vagy nyomtatás utáni folyamatokat végezhetnek. Az engedélyezett vagy jóváhagyott eszköz valószínűleg olyan címkézést kapna, amely további utasításokat tartalmazna a végfelhasználó számára, és az engedélyezési folyamat a gyártó által végzett helyszíni tesztelésre és képzésre vonatkozó követelményeket is tartalmazhat, hogy megkönnyítse a megfelelő 3D nyomtatást az egészségügyi létesítményben. A létesítménynek képzett személyzetre és megfelelő felszerelésre is szüksége lenne. |
| D) A gyártó az ellátási helyen található | Ez a forgatókönyv akkor fordulna elő, ha az eszköz gyártója ugyanazon vagy a lehető legközelebbi ellátási helyen található. A gyártó lenne felelős a 3D nyomtatás legtöbb vagy minden aspektusáért, beleértve saját személyzetének és berendezéseinek használatát is. |
| E) Az egészségügyi intézmény gyártóvá válik | Ez a forgatókönyv vonatkozik arra az ellátóhelyre, amely a minimális kockázatú besoroláson kívüli eszközöket kíván nyomtatni, de saját működése felett ellenőrzést kíván gyakorolni. Az egészségügyi intézmény 3D nyomtatással foglalkozó gyártóvá válna, és így valószínűleg felelős lenne minden szabályozási követelményért, valamint az eszközfejlesztésért, tervezésért és tesztelésért. |
Források:
Források: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancing innovation and safety at the point of care
Kérdések maradnak az egyes szabályozási forgatókönyvekkel kapcsolatban a point-of-care gyártásra vonatkozóan. Például nem világos, hogyan kell értékelni vagy meghatározni a “minimális kockázatot”. Csak az I. osztályba tartozó eszközök tekinthetők-e minimális kockázatúnak, vagy ez a meghatározás független az osztályozástól? A címkén kívüli használat minimális kockázatúnak minősül-e? A B. és C. forgatókönyvhöz hasonló, az eszközgyártó és az egészségügyi intézmény közötti szoros együttműködést feltételező forgatókönyvek esetében ki vállalja a jogi felelősséget azokban az esetekben, amikor a betegek kárt szenvedhetnek? Ki biztosítja az eszköz minőségét, mivel egy adott 3D-nyomtatott eszköz számos olyan tényezőtől függ, amelyek egészségügyi intézményenként eltérőek (beleértve a személyzetet, a berendezéseket és az anyagokat)? A gyártó és az egészségügyi intézmény közös telephelye a felelősségi aggályok mellett a gyártó és az intézmény közötti különbségtételre vonatkozó kérdéseket is felvet. Végül, sok egészségügyi létesítmény nem biztos, hogy felkészületlen az eszközgyártókra vonatkozó összes szabályozási követelmény, például a minőségbiztosítási rendszerekre vonatkozó előírások teljesítésére.26
Tágabb értelemben véve, kihívások merülnek fel annak meghatározásában, hogy az FDA-nak hogyan kellene beosztania korlátozott ellenőrzési és végrehajtási erőforrásait, különösen ahogy ezek a technológiák egyre szélesebb körben elterjednek, és a 3D-nyomtatott eszközök gyártása egyre decentralizáltabbá válik. Továbbá, ahogy a technológia fejlődik és potenciálisan lehetővé teszi a személyre szabott kezelések, köztük gyógyszerek és biológiai termékek kifejlesztését, az FDA más központjainak is mérlegelniük kell majd a 3D nyomtatással kapcsolatban. Az ügynökségnek esetleg új szabályozási keretet kell meghatározni, amely biztosítja ezeknek az egyénre szabott termékeknek a biztonságát és hatékonyságát.
Következtetés
A 3D-nyomtatás jelentős ígéretet kínál az egészségügy területén, különösen azért, mert képes nagymértékben testre szabott termékeket előállítani az ellátás helyén. Ez a forgatókönyv azonban kihívásokat is jelent a megfelelő felügyelet szempontjából. A 3D nyomtatás szélesebb körű elterjedésével a szabályozási felügyeletnek is alkalmazkodnia kell ahhoz, hogy lépést tartson és biztosítsa, hogy e technológia előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat.