Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Klinikai onkológiai gyógyszerész
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
A méhnyakrák továbbra is elterjedt betegség, világszerte az összes rákdiagnózis közel 10%-át teszi ki. A méhnyakrákról ismert, hogy összefügg a humán papillomavírussal (HPV), különösen a magas kockázatú (HR) törzsekkel, például a HPV 16 és 18 törzsekkel. A HPV-fertőzés mindenütt jelen van a lakosság körében. A legtöbb HR-HPV-fertőzés azonban beavatkozás nélkül 6-18 hónap alatt megszűnik. Bár a HPV 9-valens vakcina alkalmazása csökkentheti a HR-HPV-fertőzéseket, a nők mintegy 10%-ánál a HR-HPV-fertőzés tartósan fennáll. A tartós HR-HPV-fertőzések miatt ezeknél a betegeknél nagy a méhnyakrák kockázata, mivel a vakcina hatástalan a HR-törzsekkel már fertőzött betegeknél. A perzisztens HR-HPV-fertőzések kezelésére rendelkezésre álló egyetlen beavatkozás a helyi sebészeti beavatkozás, de az eltávolított elváltozások gyakran kiújulnak.
A közelmúltban megnőtt az érdeklődés a gazdaszervezet immunrendszerének modulálása iránt, hogy megpróbálják felszámolni a HR-HPV-fertőzést. Judith A. Smith és munkatársai értékelték az AHCC, a shiitake gomba (Lentinula edodes mycelia) védett kivonatának hatását.1 Állatkísérletekben az AHCC immunmoduláló hatást mutatott, például a CD4 és CD8 T-sejtek antigénaktivációjának fokozását, valamint a természetes ölősejtek és más antigénspecifikus T-sejtek termelésének növelését. Klinikai vizsgálatokban az AHCC bizonyította, hogy képes csökkenteni a fertőzések kockázatát és javítani a fertőzésekkel kapcsolatos tüneteket. E vizsgálat hipotézise az volt, hogy az AHCC-kiegészítés modulálja a gazdaszervezet immunrendszerét a krónikus HR-HPV-fertőzés hatékony kiürítése érdekében. A jelenlegi tanulmány egyedülálló abban a tekintetben, hogy ezt a hipotézist a laboratóriumtól a betegágyig értékelte, megvizsgálva az in vitro vizsgálatokat, az in vivo egérvizsgálatokat és a humán vizsgálatokat, ami hatékony transzlációs orvosi megközelítést mutat.
Smith és munkatársai először az AHCC-kiegészítés hatékonyságát próbálták bizonyítani in vitro. Négy humán méhnyakrákos sejtvonalat, köztük SiHa (HPV 16/18 pozitív) és C-33A (HPV negatív) sejtvonalat kezeltek egyszeri adag AHCC-vel, 0,42 mg/ml koncentrációban (a gyártó által ajánlott 3 grammos orális adagot követő klinikailag releváns plazmakoncentráció becsült értéke). Az AHCC az első 24 órában elnyomta a HR-HPV expresszióját, de az expresszió 48 órára helyreállt. Amikor azonban az AHCC-kiegészítést ebben a koncentrációban 24 óránként adták 7 egymást követő napon keresztül, a HR-HPV-expresszió eltűnt.
Az in vivo egérvizsgálatokban az AHCC-t napi egyszeri 50 mg/kg dózisban adták 60 napon keresztül, és a HR-HPV-expresszió eltűnésével járt, amely a kiegészítés 30 napos szüneteltetése után is fennmaradt. Smith és munkatársai ezután két kísérleti vizsgálatot végeztek igazoltan krónikus HR-HPV-fertőzésben szenvedő, több mint 2 éve fennálló fertőzésként definiált betegeken. E vizsgálatok elsődleges célja az volt, hogy meghatározzák az AHCC-kiegészítés sikerességének arányát, amelyet a HR-HPV-fertőzéstől mentes nők arányaként határoztak meg a kiegészítés megkezdését követő 6 hónap elteltével. Az első kísérleti vizsgálatban a betegek naponta egyszer, éhgyomorra, szájon át 3 gramm AHCC-t kaptak. Az immunválaszra vonatkozó adatok alapján az adagolási időt 3-6 hónapos folyamatos AHCC-kiegészítésre terjesztették ki, és az első negatív HR-HPV-eredmény után 1 hónap AHCC-kiegészítést írtak elő. Hat beteg fejezte be ezt az adagolási stratégiát, és közülük négy betegnél sikerült elérni a HR-HPV-fertőzés tartós tisztulását (több mint 30 napig nem volt HR-HPV-DNS a pótlás után). Ezzel az adagolási stratégiával kapcsolatban nem jelentettek mellékhatásokat. Egy további kísérleti vizsgálatot végeztek az AHCC szájon át, naponta egyszer, éhgyomorra bevitt 1 grammos AHCC-kiegészítéssel 6-8 hónapon keresztül, hogy kiderüljön, hogy az alacsonyabb dózisok is hatásosak-e. Kilenc beteg végezte el ezt a kísérleti vizsgálatot, és közülük négy betegnél sikerült elérni a HR-HPV tartós kiürülését. A másik kísérleti vizsgálathoz hasonlóan ezzel az adagolási stratégiával kapcsolatban sem jelentettek mellékhatásokat.
Mindkét humán kísérleti vizsgálatban mérték az interferon-béta szuppressziót, és a <25 pg/ml-es szintet a HR-HPV-fertőzés sikeres tisztulásának markerének találták, ami más krónikus vírusfertőzések tisztulása során is megfigyelhető. Mint ilyen, az interferon-béta elnyomására és az interferon-gamma felszabályozására való képesség az AHCC immunmodulációjának meghatározott mechanizmusa, amely a krónikus HR-HPV-fertőzések tisztulásához vezet. A humán kísérleti vizsgálatokban az AHCC 3 grammos adagolási séma valamivel gyorsabban és következetesebben ért el választ, mint az alacsonyabb AHCC adag, jó tolerálhatóság mellett. A megerősítő 2. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatok folyamatban vannak az AHCC hatékonyságának további meghatározására a HR-HPV tisztulásában nagyobb betegpopulációban.
Ez a “bench-to-bedside” megközelítés lehetővé tette Smith és a vizsgálati csoport számára, hogy a laboratóriumban olyan hatékonyságot állapítsanak meg, amelyet közvetlenül át lehetett ültetni a klinikai környezetben történő betegellátásba. Jelenleg nem állnak rendelkezésre gyógyszerek a krónikus HR-HPV-fertőzések felszámolására, és ezek a betegek olyan nőket képviselnek, akiknél magas a méhnyakrák kialakulásának kockázata. Ebben a vizsgálatban Smith és munkatársai képesek voltak kimutatni az AHCC in vitro hatékonyságát a HR-HPV DNS tisztításában, ami aztán a kísérleti vizsgálatokban a betegek mintegy 40%-60%-ánál a HR-HPV-fertőzés tisztulásában mutatkozott meg. Ez az AHCC-kiegészítés jól tolerálható volt, mellékhatásokról nem számoltak be. Az AHCC általi immunmoduláció mechanizmusát az interferon-béta-szint csökkentésén keresztül határozták meg, amit más krónikus vírusfertőzéseknél is megfigyeltek. E vizsgálat eredményei a klinikusok számára tervrajzot adnak a további bench-to-bedside kutatások stratégiájának kialakításához, és segítettek azonosítani egy lehetséges terápiás stratégiát a méhnyakrák megelőzésének ezen a kielégítetlen területen.