Képzés

A fájdalom kezelésére és kezelésére nem opioid fájdalomcsillapítók széles választéka áll rendelkezésre. Mindegyiknek egyedi profilja van, és különbözik a hatáskezdet, a hatáscsúcs, a hatás időtartama és a mellékhatások tekintetében. Multimodális megközelítés (kiegyensúlyozott fájdalomcsillapítás) ajánlott, amely magában foglalja a nem opioidokat, az adjuváns gyógyszereket és az opioidokat.

Nem opioid fájdalomcsillapítók

A fájdalomcsillapítók megfelelő alkalmazása – a megfelelő gyógyszer a megfelelő időközönként – a betegek többsége számára jó fájdalomcsillapítást biztosít. A klinikai körülményektől függően tucatnyi, sőt több tucatnyi gyógyszer alkalmazható. A “széleskörűen hatékony fájdalomcsillapításra” szoruló betegek esetében a nem opioid megközelítések általános biztonságot és hatékonyságot nyújthatnak az opioid analgetikumokhoz képest. Ahelyett, hogy azonnal az opioidokra térne át, a klinikusnak meg kell fontolnia, hogy a nem opioid megközelítések megfelelőek lehetnek-e (Thomas, 2013).

Nonszteroid gyulladáscsökkentők

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek; a világon a legszélesebb körben használt gyógyszerek közé tartoznak. Rövid és hosszú távú fájdalom csökkentésére, a merevség mérséklésére és a funkciók javítására használják akut és krónikus állapotokban, például ízületi gyulladásban, fejfájásban, dysmenorrheában és műtét utáni fájdalomban szenvedő betegeknél. Az aszpirint, az első NSAID-ot 1897-ben fejlesztették ki.

A NSAID-okat – a nem szelektív NSAID-okat, a ciklooxigenáz 2 gátlókat (coxibok) és a félig szelektív NSAID-okat – leggyakrabban fájdalom és gyulladás enyhítésére írják fel. Úgy hatnak, hogy gátolják a ciklooxigenáz (COX) enzimeket a prosztaglandinok előállításában, amelyek közül néhány fájdalmat és gyulladást okoz. Mivel bizonyos prosztaglandinok védik a gyomornyálkahártyát az ételek emésztését segítő gyomorsavtól, az NSAID-ok gyomor-bélrendszeri (GI) szövődményeket okozhatnak. A korábbi gyomor-bélrendszeri tünetek vagy vérzés, az egyéb kockázati tényezők, például az előrehaladó életkor, a nagyobb NSAID-dózisok, az NSAID-használat időtartama és a beteg gyengesége mind növelik a felső GI-károsodás és a következményes vérzés kockázatát (Simon, 2013).

A NSAID-ok hatásmechanizmusuk szerint osztályozhatók. A nem szelektív NSAID-ok, mint az ibuprofén és a naproxen, mind a COX-1, mind a COX-2 enzimet gátolják. A coxibok, mint a celecoxib (Celebrex) és a rofecoxib* a COX-2 enzimek szelektív gátlására szolgálnak.

*A rofecoxibot (Vioxx) kivonták a forgalomból.

A félszelektív NSAID-ok – az indometacin (Indocin), a meloxikám (Mobic) és a diklofenák (Voltaren) – nagyobb affinitással rendelkeznek a COX-2 iránt, de hajlamosak gátolni a COX-1 útvonalat is (Ghosh et al., 2015). A COX-szelektivitás az egyik meghatározó tényező, amelyet figyelembe kell venni, amikor NSAID-okat adunk a betegnek.

A The Coxib and Traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration több mint 700, egyes NSAID-ok fájdalomcsillapításra történő alkalmazásával kapcsolatos vizsgálat metaanalízisét végezte el. A kutatók azt vizsgálták, hogy egyes NSAID-ok nagy dózisú, hosszú távú alkalmazása milyen kockázatot jelent a súlyos érrendszeri események, a súlyos szívesemények és a felső tápcsatornai szövődmények szempontjából. Az NSAID-ok – amelyek közül sok már több évtizede van forgalomban – lehetséges szívkockázataival kapcsolatos aggodalmak azt követően merültek fel, hogy randomizált vizsgálatok kimutatták, hogy a coxibok növelik a szívinfarktus kockázatát (MRC, 2013).

A jelenleg használt diklofenák (Voltaren) az a szer, amelyet leginkább összefüggésbe hoznak a szív- és érrendszeri események fokozott kockázatával: a súlyos szív- és érrendszeri események 40-60%-kal magasabb relatív kockázatáról számoltak be az NSAID-ok nem használatához képest. Ez az arány megegyezik a forgalomból mára kivont rofecoxib (Vioxx) kockázatával, vagy esetleg magasabb is lehet annál (McGettigan & Henry, 2013).

Ezzel szemben a másik hagyományos NSAID, a naproxen viszonylag jóindulatúnak bizonyult, kardiovaszkuláris kockázata semlegesnek vagy a diklofenákénál jóval alacsonyabbnak bizonyult (McGettigan & Henry, 2013). A CNT Collaboration jelentése jelezte, hogy a naproxen biztonságosabb lehet a kardiovaszkuláris kockázatú betegek számára, de a súlyos GI-szövődmény kockázatát tekintve az egyik legrosszabb NSAID (Simon, 2015).

A hatásmechanizmusuktól függetlenül az NSAID-ok bármely osztályának hosszan tartó expozíciója potenciálisan káros kardiovaszkuláris hatásokkal járhat a már meglévő kardiovaszkuláris betegségekkel rendelkező vagy nem rendelkező betegeknél, a gyógyszerek időtartamától és adagolásától függően. Az olyan, már meglévő szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, mint a koszorúér-betegség, a magas vérnyomás és az anamnézisben szereplő stroke, a legnagyobb a kardiovaszkuláris események kockázata a NSAID-ok szedése után. A nemrégiben kardiovaszkuláris bypass műtéten átesett betegeknek a szívinfarktus magas kockázata miatt nem ajánlott a NSAID-ok szedése (Ghosh és mtsi., 2015).

A NSAID-irányelveket azért hozták létre, hogy növeljék az orvosok tudatosságát a NSAID-használattal járó szövődményekkel kapcsolatban; azonban egyes orvosok vagy nem ismerik fel, vagy nem tartják be ezeket az irányelveket (Taylor és mtsi., 2012). Az orvosok körében nemrégiben végzett felmérés hat fő akadályt azonosított, amelyek befolyásolták a megállapított NSAID-irányelvek alkalmazását:

1. az irányelvek ismeretének hiánya
2. az irányelvek korlátozottnak vélt érvényessége
3. az irányelvek korlátozott alkalmazhatósága bizonyos betegpopulációkra
4. Klinikai tehetetlenség
5. Anecdotikus tapasztalatok
6. Klinikai heurisztika (tapasztalaton alapuló problémamegoldás, inkább próbálgatással és hibával való tanulás, mint egy előre meghatározott formula követése) (Taylor et al., 2012)

Acetaminofen

Acetaminofen, a Tylenol hatóanyaga, paracetamol és N-acetil-p-aminophenol (APAP) néven is ismert, és 1953 óta forgalmazzák az Egyesült Államokban vény nélkül kapható láz- és fájdalomcsillapítóként. Széles körben elérhető különböző erősségű és összetételű készítményként gyermekek és felnőttek számára.

Az acetaminofen évtizedek óta klinikai használatban van, azonban hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Úgy gondolják, hogy mind centrálisan, mind perifériásan gátolja a ciklooxigenázokat. A kutatók felvetették, hogy a ciklooxigenáz agyi gátlása felelős a paracetamol lázcsillapító hatásáért, ami központi hatásmechanizmusra utal. Egyesek azt javasolták, hogy a paracetamolt atipikus NSAID-ként osztályozzák (Chavez és mtsai., 2015).

A kutatások ugyanakkor kimutatták, hogy a paracetamol egy prodrug*, és arra utalnak, hogy a paracetamol fájdalomcsillapító hatása a kannabinoid CB1 receptorok közvetett aktiválásából ered. A paracetamol a leszálló szerotonerg útvonalra is hatással van, és kölcsönhatásba léphet az opioiderg** rendszerekkel vagy a nitrogén-oxid útvonalakkal – és emberekben szelektív COX-2 gátlóként is működhet (Chavez és mtsai., 2015).

*Prodrug. A prodrug olyan gyógyszer vagy vegyület, amely a beadást követően farmakológiailag aktív gyógyszerré metabolizálódik (Wikipedia, 2016).

**Opioiderg. Az opioiderg szer olyan vegyi anyag, amely az opioid neuropeptidrendszerek (pl. endorfin, enkefalin, dynorfin, nociceptin) közvetlen modulálására szolgál a szervezetben vagy az agyban.

Az Egyesült Államokban az acetaminofen 325 mg-os és 500 mg-os készítményként, valamint 650 mg-os, ízületi gyulladás kezelésére szánt, elnyújtott hatóanyag-leadású készítményként kapható. Kapható cseppek, kapszulák és tabletták, valamint különböző gyermekeknek szánt oldódó, rágható és folyékony készítmények formájában. A véletlen túladagolás kockázatának csökkentése érdekében az FDA 2014-ben bejelentette, hogy a paracetamol és opioid kombinációját tartalmazó gyógyszerek már nem tartalmazhatnak tablettánként vagy kapszulánként 325 mg paracetamolnál többet.

A paracetamolt számos vényköteles opioid gyógyszerrel (Vicodin, Percocet) kombinálva alkalmazzák, hogy nagyobb fájdalomcsillapítást nyújtson, miközben minimalizálja az addiktív narkotikus komponens adagját. Az ajánlott adagokban általában biztonságosnak tekinthető, de ha ennél többet veszünk be – akár csak egy kicsivel is többet -, az súlyos, akár halálos májkárosodást is okozhat. Valójában a paracetamol-mérgezés a vezető oka a májelégtelenségnek az Egyesült Államokban (Hodgman & Garrard, 2012).

A paracetamol ugyan hatékony láz- és fájdalomcsillapítóként, de gyulladáscsökkentő tulajdonságai sokkal gyengébbek, mint az aszpiriné és más NSAID-oké. Ezért kevésbé hatékony a krónikus gyulladásos fájdalomállapotok, például a reumatoid artritisz esetében. A paracetamol azonban jó választás osteoarthritis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akiknél az aszpirin ellenjavallt. Az acetaminofen nem rendelkezik az aszpirin és más NSAID-ok antitrombotikus, vérhígító tulajdonságaival, ezért nem gátolja a véralvadást, ami fontos szempont a kisebb sebészeti vagy fogászati beavatkozásokat követő fájdalomcsillapításban.

Az acetaminofen mind GI, mind kardiovaszkuláris szempontból nem biztos, hogy olyan biztonságos, mint korábban hitték – különösen napi 3 g-nál nagyobb dózisban. Valóban, a paracetamol (bármilyen dózisú) alkalmazása a felső gasztrointesztinális szövődmények kis, de jelentős kockázatával jár. Ezenkívül, bár a Nurses’ Health Study-ban részt vevő nőknél, akik alkalmi paracetamol-használatról számoltak be, nem emelkedett jelentősen a kardiovaszkuláris események kockázata, azoknál, akik gyakori használatról (6-14 tabletta/hét) számoltak be, kis mértékben megnőtt a kockázat (Scarpignato és mtsi., 2015).

A rendszeres paracetamol-használatot a magas vérnyomás fokozott kockázatával is kapcsolatba hozták mind nők, mind férfiak esetében. Napi 3 g-os dózisban a paracetamol a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél az ambuláns vérnyomás jelentős emelkedését idézi elő (Scarpignato et al., 2015).

Mivel a paracetamollal összefüggő májkárosodás kockázatai olyan súlyosak, és mivel a lakosság gyakran nincs tisztában ezekkel a kockázatokkal, az Acetaminophen Best Practices Task Group ajánlásokat tett közzé, amelyek célja, hogy a fogyasztók számára megkönnyítsék annak megállapítását, hogy egy vényköteles fájdalomcsillapító tartalmaz-e paracetamolt, a címkén szereplő hatóanyagok összehasonlítását és a két paracetamolt tartalmazó gyógyszer szedésének elkerülésére irányuló intézkedéseket. A munkacsoport azt is javasolta, hogy a vényköteles dobozok címkézését hangolják össze a vény nélkül kapható gyógyszerek esetében már meglévő címkézéssel, így biztosítva az összes paracetamoltartalmú gyógyszer egységes címkézését (FDA, 2013a).

Use of NSAIDs and Acetaminophen in Older Adults

A nem szteroid gyulladáscsökkentők hosszú évek óta a krónikus fájdalomcsillapítás egyik fő támasza, de idősebb felnőtteknél óvatosan kell alkalmazni őket (Age and Ageing, 2013). Az új gyógyszerek piacra kerülése és az új kutatási adatok folyamatos áramlása a közelmúltban megkérdőjelezte az NSAID-ok alkalmazását és felírási irányelveit idősebb felnőtteknél, különösen a “komplex” idős betegeknél (Taylor és mtsi., 2012).

A NSAID-okkal kapcsolatos mellékhatások, beleértve a GI, kardiovaszkuláris, vese- és hematológiai mellékhatásokat, már régóta ismertek (Age and Ageing, 2013). Az NSAID-ok idősebb felnőtteknek történő felírása megköveteli a betegek egyéni kockázati tényezőinek, az NSAID előnyeinek és kockázatainak ismeretét, valamint a betegek felvilágosítását. A hatékonyság és a mellékhatások nyomon követése elengedhetetlen. Egy nemrégiben készült jelentés kimutatta, hogy a betegek több mint 50%-át az orvos vagy a gyógyszerész nem tájékoztatta megfelelően a felírt vagy vény nélkül kapható NSAID-okkal kapcsolatos mellékhatásokról (Taylor és mtsi., 2012).

Az orvosi kannabisz

A hatvanas évek elején azonosították a kannabiszban a kannabidiolt (CBD) és a pszichoaktív kannabinoid delta-9-tetrahidrokannabinolt (THC) (Lanz és mtsi., 2016). A kannabinoid 1 (CB1) receptorokat az emberi agyban először 1988-ban azonosították. Izraeli kutatók 1992-ben felfedeztek egy endogén kannabinoid neurotranszmittert, amit anandamidnak neveztek el. 1993-ban egy másik tudóscsoport kannabinoid receptorokat talált az immunrendszerben (CB2). A mai napig öt endokannabinoidot fedeztek fel. 2009-ig több mint 525 alkotóelemet azonosítottak, köztük mintegy száz különböző kannabinoidot.

ATHC, más kannabinoidok és nem kannabinoidok, például terpenoidok* valószínűleg hozzájárulnak a kannabisz általános farmakológiai hatásaihoz és modulálják azokat. Számos közelmúltbeli tanulmány bizonyította a THC és a CBD gyulladáscsökkentő és neuroprotektív tulajdonságait. A CBD köztudottan csökkenti a THC pszichoaktív hatásait; ráadásul a THC és a CBD szinergikusan hat (Lanz és mtsai., 2016).

*Terpenoid: a terpén olyan szénhidrogén, amely számos növény, különösen a tűlevelűek és a citrusfélék illóolajában található. A terpének a kannabisznövényekben is megtalálhatók; a terpenoidok a kannabisz szárításakor és pácolásakor keletkeznek. A terpének nem kannabinoidok, és felelősek a kannabisz jellegzetes illatáért.

ACB1 receptorok elsősorban az agy, a gerincvelő és a perifériás idegrendszer neuronjain találhatók, de más szervekben és szövetekben is jelen vannak. Az agytörzsben csak kevés CB1-receptor található, ami magyarázatot adhat arra, hogy a kannabisz túladagolása nem a légzés depressziója miatt következik be. A CB2 receptorok elsősorban az immunsejtekben, köztük a leukocitákban, a lépben és a mandulákban találhatók.

A kannabisz fájdalomcsökkentő hatékonysága feltehetően a CB2 kannabinoid receptor szerepével függ össze, amely elnyomja a mikroglia sejtek aktivációját és csökkenti a neurogyulladást. Emellett a kannabinoid receptorok más effektorokhoz is kapcsolódhatnak, amelyek kritikusak a fájdalomjelek továbbításában (Gadotti és mtsai., 2013).

A CB1 receptorok és kisebb mértékben a CB2 receptorok részleges agonistája*, a THC számos országban elérhető, és szájon át adják fájdalom, hányinger, görcsösség és étvágytalanság kezelésére. Hatékonynak bizonyult rákos betegeknél, szklerózis multiplexben, amyotrófiás laterálszklerózisban, krónikus fájdalomban és más betegségekben szenvedő betegeknél (Lanz és mtsai., 2016).

*Parciális agonista: az agonista bizonyos receptorokat aktivál az agyban. A részleges agonista az agyban lévő receptorokhoz kötődik és aktiválja azokat, de nem olyan erősen, mint egy teljes agonista. A részleges agonista egy teljes agonistával is versenyezhet egy receptorhelyért, csökkentve a teljes agonista hatékonyságát.

A San Diegó-i Kaliforniai Egyetemen végzett tanulmányok kimutatták a kannabisz értékét egyes fájdalommal kapcsolatos állapotokban. Az egyik tanulmány a kannabisz hatását vizsgálta a HIV-vel összefüggő perifériás neuropátiára, és megállapította, hogy a fájdalomcsillapítás nagyobb volt a kannabisz hatására, mint a placebóval. Emellett a kannabiszt fájdalomcsillapításra használó csoportban javult a hangulat és a napi működés. Egy másik tanulmányban a kutatók a füstölt kannabisz hatását vizsgálták 30, szklerózis multiplex okozta spaszticitásban szenvedő résztvevőnél. Az eredmények azt mutatták, hogy a füstölt kannabisz jobb volt a placebónál a tünetek és a fájdalom csökkentésében a kezelésre rezisztens spaszticitásban szenvedő résztvevőknél (Corey-Bloom és mtsi., 2012).

Adjuváns gyógyszerek

Az adjuváns fájdalomcsillapítók (vagy koanalgetikumok) olyan gyógyszerek, amelyeknek a fájdalomtól eltérő elsődleges indikációja van, de fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek. Bár nem elsődlegesen fájdalomcsillapítóként azonosítják őket, a klinikai gyakorlatban megállapították, hogy opioidokkal együtt alkalmazva vagy önálló fájdalomcsillapító hatással vagy additív fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek (Khan és mtsi., 2011).

Ez a csoport olyan gyógyszereket foglal magában, mint az antidepresszánsok, antikonvulzánsok, kortikoszteroidok, neuroleptikumok és más, szűkebb értelemben vett adjuváns funkciójú gyógyszerek. Az adjuváns gyógyszerek a fájdalomcsillapítók hatásának fokozására, az egyidejű tünetek kezelésére és egyéb fájdalomtípusok fájdalomcsillapítására használhatók. Az adjuváns analgetikumok különösen akkor hasznosak, ha az opioidokra való csökkent válaszkészségre vonatkozó bizonyítékok vannak jelen (Prommer, 2015).

A fájdalomcsillapítók hatásának fokozására gyakran használt adjuvánsok közé tartoznak:

• Antidepresszánsok
• Antikonvulzánsok
• Lokális érzéstelenítők
• Kortikoszteroidok
• Biszfoszfonátok

VisszaKövetkező