Gentamicin: adagolási rend és monitorozás

A gentamicin egy aminoglikozid antibiotikum, amelyet általában fertőzések kezelésére és sebészeti profilaxisra használnak. Szájon át történő beadásakor nem szívódik fel a bélből, ezért túlnyomórészt intramuszkuláris vagy intravénás injekcióval adják be. A gentamicin súlyos dózisfüggő mellékhatásokat okozhat, beleértve a nefrotoxicitást és a visszafordíthatatlan halláskárosodást, ezért fontos biztosítani, hogy a betegek a megfelelő dózist kapják és rendszeresen megfigyelés alatt legyenek.

Indikációk

Aminoglikozidok baktericid hatással rendelkeznek néhány Gram-pozitív és a legtöbb aerob és fakultatív anaerob Gram-negatív baktériumra. Hatásukat a fehérjeszintézis gátlásával fejtik ki. A baktériumsejtbe jutva a riboszóma 30S alegységéhez kötődnek, ami az mRNS félreolvasását okozza, ami a normális bakteriális fehérjeszintézis megszakítását eredményezi
. Mivel az aminoglikozidok felvétele a baktériumokba oxigénfüggő, ezért anaerobokkal szemben nem aktívak.

A gentamicint általában húgyúti fertőzések, szepszis, intraabdominális fertőzések, endokarditis, kismedencei gyulladásos betegségek és komplikált bőr-, csont- és lágyrészfertőzések kezelésére használják. Gyakran alkalmazzák súlyosabb Gram-negatív fertőzések esetén, vagy egy széles spektrumú béta-laktám antibiotikummal kombinálva, hogy a Gram-pozitív baktériumok ellen védelmet nyújtson.

A Gram-negatív baktériumokat nehéz lehet kezelni sejtfaluk összetett jellege miatt. A sejtfal ellen aktív béta-laktám antibiotikumok (pl. piperacillin/tazobaktám) egyidejűleg szedhetők, hogy megkönnyítsék az aminoglikozidok sejtbe való behatolását, növelve a hatékonyságot és a rugalmasságot,

.

Az amino
glikozidok a terhesség második vagy harmadik trimeszterében történő alkalmazás esetén hallási vagy vestibularis idegkárosodást okozhatnak a csecsemőknél, ezért lehetőség szerint kerülni kell. Ha kezelésre van szükség, a gentamicin az előnyben részesített aminoglikozid, mert bár áthalad a placentán, nem hozták összefüggésbe fejlődési toxicitással
. Szoptató betegeknél is alkalmazható
.

A gentamicin ellenjavallt myasthenia gravisban szenvedő betegeknél, ahol a neuromuszkuláris átvitel károsodhat. Kerülendő továbbá olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek nefrotoxicitást (pl. ciklosporin, amfotericin B) és ototoxicitást (pl. furoszemid) okozhatnak.

Dózis

A gentamicint általában két-három percen át tartó lassú bólusinjekcióval vagy 30 percen át tartó intravénás infúzióval adják.

Többféle adagolási séma ar
e elérhető, amelyek mindegyike a beteg testsúlyának korrigált változatát használja az adagok kiszámításakor. Az ideális testsúlyt (IBW) kell használni minden nem elhízott betegnél, kivéve, ha a tényleges testsúly alacsonyabb; ezeknél a betegeknél a tényleges testsúlyt kell használni.

Az aminoglikozidok nem oszlanak el a zsírszövetben, mivel erősen hidrofilek. Ezért elhízott betegeknél az adagolás kiszámításához nem az IBW-t, hanem a korrigált testsúlyt (CBW) kell használni (lásd “Gentamicin testsúly számítások”).

A gentamicin és más aminoglikozidok a vesén keresztül ürülnek, ezért fontos, hogy a kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót felmérjék. A toxicitás kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy pontos vesefunkciós értéket használjanak. Túlsúlyos betegek esetében a vesefunkció kiszámításakor az IBW-t kell használni.

A gentamicin baktériumölő hatása koncentrációfüggő, és a kezeléssel az átlagos gátló koncentráció
n (MIC) nyolc-tízszeresének megfelelő csúcskoncentrációt kell megcélozni.
Aminoglikozidok jelentős posztantibiotikus hatással is rendelkeznek, és már rövid expozíció után gátolják a baktériumok növekedését. Ez
az alacsony gyógyszerkoncentrációjú időszakokat jelenti a gyógyszer-toxicitás minimalizálása érdekében a hatékonyság csökkentése nélkül.

A fertőzések többségének kezelésében a hagyományos többszörös napi adagolással szemben a kiterjesztett intervallumú kezelési sémák (pl. napi egyszeri adagolás) is alkalmazhatók, csökkentve a toxicitás lehetőségét. Ez nagymértékben felváltotta a napi többszöri adagolást, és magában foglalja az 5mg/kg-os adagolást, a Hartford nomogramot és az egyénre szabott megközelítéseket.
A meghosszabbított intervallumú kezelési séma nem alkalmas terhes vagy endokarditiszben szenvedő betegeknél, mivel nincs elegendő bizonyíték ennek az adagolási sémának az alkalmazására ezeknél a betegeknél. Ugyancsak kerülendő a kiterjesztett intervallumú adagolási séma olyan betegeknél, akiknek a teljes testfelületének több mint 20%-a égési sérült, vagy akiknél a kreatinin clearance kisebb, mint 20 ml/perc.

A többi aminoglikozid (pl. amikacin, streptomicin és tobramicin) hasonló módszerekkel adagolható, de más dózis-súly arányt alkalmaznak.

1. táblázat: Potenciálisan megnövelt dózist igénylő betegcsoportok
Betegcsoport	A megnövelt dózisok indoklása
Cisztás fibrózis	Növekedett extracelluláris folyadék, ami megnövekedett elosztási térfogatot eredményez, megnövekedett kiválasztási sebesség (akár 50%)
nagyméretű égési sérülések	megnövekedett kiválasztási sebesség
intenzív ápolás	Megnövekedett elosztási térfogat és hipermetabolikus állapot
Aszciták	Megnövekedett extracelluláris folyadék, ami az eloszlási térfogat növekedéséhez vezet
Obese	Növekedett extracelluláris folyadék, ami az eloszlási térfogat növekedéséhez vezet. Ezeket a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni, mivel könnyen előfordulhat alul- és túladagolás

A napi többszörös adagolási séma
a gentamicin napi 3-5 mg/kg-os teljes d
adagját jelenti, három adagra osztva. Ezeket az adagokat intramuszkuláris vagy lassú intravénás injekcióval kell beadni legalább három percen keresztül; infúziót nem szabad alkalmazni, mivel ez a csúcsszintet pontatlanabbá teheti. A leggyakrabban alkalmazott adag naponta háromszor 80 mg. Az adagolás előtti (trough) gentamicinszinteket a kezelés 24 órája után kell ellenőrizni (célérték <2mg/L), és a csúcsértékeket egy órával az adagolás után kell mérni (célérték 5-10mg/L). Egyes fertőzések, mint például a
Pseudomonas spp. nagyobb adagot igényelhetnek a magasabb csúcsszintek eléréséhez.

5mg/kg-os adagolás
a p
betegnek 5mg/kg intravénás gentamicin kezdeti adagját kell adni, kivéve, ha a kreatinin clearance <20ml/perc, amikor csökkentett adagot (pl. 2-3mg/kg) kell alkalmazni. A kiindulási kreatinin clearance-t minden betegnél ellenőrizni kell (lásd “Monitoring követelmények”). A gentamicin alacsonyabb dózisainak alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél a toxicitás csökkentése érdekében nincs hatással a kezelés hatékonyságára
.

Az adagolás gyakorisága és a következő adag időzítése a beteg vesefunkciójától függ. Ha a beteg kreatinin-clearance >60 ml/perc, az adagokat 24 óránként kell adni. Ez a 40-59ml/min kreatinin-clearance esetén 36 óránként, 20-39ml/min clearance esetén pedig 48 óránként meghosszabbodik. A <20ml/min kreatinin-clearance-szintű betegeknél 48 óránként kell gentamicinszintet mérni, és a következő adagot akkor kapják meg, amikor a szint <1 mg/l-re csökken.

Az adagolás előtti (trough) gentamicinszintet négy órával a következő adag esedékessége előtt kell mérni. A toxicitás minimalizálása érdekében a következő adag beadása előtt <1mg/L-es dózis előtti szintekre van szükség. Ha az átfolyószint 1 mg/l felett van, az adagot el kell hagyni, amíg a szint 1 mg/l alá nem csökken. A csúcsszintek mérése általában nem szükséges az 5
mg/kg-os adagolás során.

Hartford
nomogrammos sémák egy amerikai vizsgálat eredményein alapulnak, ahol a betegek 7mg/kg gentamicint kaptak, és a következő adagot a becsült kreatinin clearance alapján kapták. A jelentések szerint mindössze 27 betegnél (1,2%) alakult ki nefrotoxicitás és három betegnél ototoxicitás
. Nem alkalmazható <20 ml/perc kreatinin-clearance-értékkel rendelkező betegeknél.

A gentamicin első adagját 7 mg/kg-os adagban kell beadni, és a gentamicinszintet 6-14 órával az első adag után kell mérni. Ezt a szintet össze kell hasonlítani a Hartford nomogrammal (lásd “Hartford gentamicin nomogram”) a megfelelő adagolási intervallum meghatározásához. Ha például kilenc óra elteltével a beteg szérum gentamicinszintje 4 mg/l, akkor 24 óránként kell adagot kapnia; ha a szérumkoncentráció 8 mg/l, akkor 36 óránként kell adagolni.

Ha a gentamicin koncentrációja a 48 órás vonal fölé esik, a Hartford nomogram nem biztos, hogy megfelelő adagolási séma, és egyéni farmakokinetikai adagolást kell alkalmazni. Ha a gentamicint ettől függetlenül folytatni kell, a következő adagot nem szabad beadni, amíg a gentamicin vérszintje <
2mg/L.

Ha a vesefunkció állandó marad, a gentamicinszintet hetente kétszer kell ellenőrizni, és az adagokat ennek megfelelően módosítani.

Szinergiás kezelések (pl., béta-laktám antibiotikumokkal endokarditisz esetén), 1mg/kg intravénás gentamicin nyolcóránként történő beadásával jár. Az adagolás előtti (trough) gentamicinszintet 24 óra elteltével, majd hetente kétszer ellenőrizni kell (cél <1mg/L). A beadás után egy órával mért csúcs gentamicinszint is mérhető (cél 3-5mg/L).

A beteg farmakokinetikáján alapuló, egyénre szabott adagolás is alkalmazható. Ez azt jelenti, hogy a kezelés a beteghez igazodik, biztosítva a pontos adagolást, a jobb hatékonyságot és a toxicitás lehetőségének csökkentését. Hasznos a veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében is. Ez a megközelítés azonban összetett, és a 24 órás szolgálat részeként a klinikai gyógyszerészek csoportjának széles körű közreműködését igényli, továbbá az adatok helyes értelmezésének biztosítása érdekében pontosan fel kell jegyezni az adagok beadásának időpontját és a rendszeres szintmérést.

2. táblázat: Monitorozási követelmények
Szükséges monitorozás	Indoklás	A monitorozás gyakorisága
Gyógyszerszintek	Hatékonyság és a mellékhatások kockázatának minimalizálása.	Kezdetben naponta, de áttérhet a heti kétszeri adagolásra, ha a beteg stabilan áll a kezelésre.
Vesefunkció	Az aminoglikozidok engedélyezése a vesefunkciótól függ.	Ha a kiindulási vesefunkció normális, a beteget hetente kétszer ellenőrizni kell. Ha a kiindulási vesefunkció zavart, vagy a vesefunkció romlik, a kezelés ideje alatt a beteget naponta ellenőrizni kell.
Súly	A súly ingadozása befolyásolhatja az adagot.	Bázis-, majd heti súlymérés.
Hallásfunkció	Ototoxicitás és vestibulotoxicitás fordulhat elő, amelyek irreverzibilis mellékhatások.	Bázis- és heti vizsgálat.

Mellékhatások és megfigyelés

Minden beteg s
vesefunkciós vizsgálatot kell végezni a gentamicin kezdete előtt, és a vesefunkciót rendszeresen értékelni kell (lásd “Megfigyelési követelmények”). A koraszülött csecsemők és újszülöttek vesefejletlenségük miatt kiterjedt megfigyelést igényelnek, ha gentamicint írnak fel nekik. Ha a kezelés során a vesefunkció csökken, az aminoglikozid adagját ennek megfelelően kell módosítani.

A folyadékháztartást szorosan figyelemmel kell kísérni, és a kezelés megkezdése előtt a dehidrációt korrigálni kell. A vérszérumszintet gyakran kell mérni, különösen vesekárosodásban szenvedő és idős betegeknél. Ezeket nem szabad a gyógyszer beadására használt vonalból venni.

A gentamicin fő mellékhatásai dózisfüggőek. Káros mellékhatások az ototoxicitás, amely irreverzibilis, és a nefroptoxicitás. A betegeket tanácsokkal kell ellátni, hogy haladéktalanul jelentsék a mellékhatásokat, mint például a szédülés, hányinger és halláscsökkenés.

A mellékhatások és a toxicitás szorosan összefügg a kezelés hosszú időtartamával. Amennyiben lehetséges, az aminoglikozidokkal történő kezelésnek korlátozottnak kell lennie, és nem szabad meghaladnia a hét napot. A Public Health England “start smart then focus” irányelvei azt javasolják, hogy a kezelés megkezdése után 48-72 órával vizsgálják felül az antibiotikumokat, majd ha a kezelést folytatni kell, dokumentálni kell egy újabb felülvizsgálatot vagy a kezelés leállításának időpontját
. A brit
ish National Formulary azt ajánlja, hogy a kezelés időtartama ne haladja meg a hét napot.