A PDT-hez számos fényérzékenyítő létezik. Ezek porfirinekre, klorinokra és színezékekre oszlanak. Ilyen például az aminolevulinsav (ALA), a szilícium-ftalocianin Pc 4, az m-tetrahidroxifenil-klorin (mTHPC) és a mono-L-aszpartil-klorin e6 (NPe6).
A klinikai használatra kereskedelmi forgalomban lévő fényérzékenyítők közé tartozik az Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview és Laserphyrin, mások pedig fejlesztés alatt állnak, e.pl. Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex és Azadipirrometének.
A fotoszenzibilizátorok közötti fő különbség a sejt azon részeiben van, amelyeket célba vesznek. A sugárterápiától eltérően, ahol a károsodás a sejt DNS-ét célozza meg, a legtöbb fotoszenzibilizátor más sejtstruktúrákat céloz meg. Az mTHPC például a magburkon lokalizálódik. Ezzel szemben az ALA a mitokondriumokban, a metilénkék pedig a lizoszómákban lokalizálódik.
Ciklikus tetrapirrolikus kromofórSzerkesztés
A ciklikus tetrapirrolikus molekulák fluorofórok és fényérzékenyítők. A ciklikus tetrapirroliszármazékok eredendően hasonlítanak az élő anyagokban természetesen előforduló porfirinekhez.
PorfirinekSzerkesztés
A porfirinek a természetben előforduló, intenzív színű vegyületek egy csoportja, amelyek neve a görög porphura, azaz bíbor szóból ered. Ezek a molekulák biológiailag fontos szerepet töltenek be, többek között az oxigénszállításban és a fotoszintézisben, és a fluoreszcens képalkotástól az orvostudományig számos területen alkalmazhatók. A porfirinek tetrapirrolikus molekulák, amelyek vázának szíve egy heterociklusos makrociklus, az úgynevezett porfin. Az alapvető porfinváz négy pirrolos alegységből áll, amelyek négy metin (CH) hídon (5, 10, 15 és 20) keresztül, úgynevezett mezoszénatomokon/helyeken keresztül kapcsolódnak egymással ellentétes oldalon (α-pozíciók, számuk: 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 és 19). Az így kapott konjugált planáris makrociklus a mezo- és/vagy β-pozíciókban (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 és 18) szubsztituálható: ha a mezo- és β-szénhidrogéneket nem hidrogénatomokkal vagy -csoportokkal helyettesítik, a kapott vegyületeket porfirineknek nevezik.
A szabad bázisú porfirin belső két protonja erős bázisokkal, például alkooxidokkal eltávolítható, dianionos molekulát képezve; fordítva, a belső két pirrolenin-nitrogén protonálható savakkal, például trifluorecetsavval, dikációs köztiterméket adva. A tetradentát anionos faj könnyen képezhet komplexeket a legtöbb fémmel.
Abszorpciós spektroszkópiaSzerkesztés
A porfirin erősen konjugált váza jellegzetes ultraibolya látható (UV-VIS) spektrumot eredményez. A spektrum jellemzően egy 400 nm körüli intenzív, keskeny abszorpciós sávból (ε > 200000 l⋅mol-1 cm-1) áll, amelyet Soret-sávnak vagy B-sávnak neveznek, és amelyet négy hosszabb hullámhosszú (450-700 nm), gyengébb abszorpció (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (szabadbázisú porfirinek)) követ, amelyeket Q-sávoknak neveznek.
A Soret-sáv az alapállapotból a második gerjesztett szingulett állapotba (S0 → S2) történő erős elektronátmenetből ered; míg a Q-sáv az első gerjesztett szingulett állapotba (S0 → S1) történő gyenge átmenet eredménye. Az energia belső átalakuláson (IC) keresztül történő disszipációja olyan gyors, hogy a fluoreszcencia csak az első gerjesztett szingulett állapotnak az alacsonyabb energiájú alapállapotba (S1 → S0) történő depopulációjától figyelhető meg.
Ideális fényérzékenyítőkSzerkesztés
A fényérzékenyítő legfontosabb jellemzője, hogy képes a beteg szövetekben előnyösen felhalmozódni és a kívánt biológiai hatást citotoxikus fajok létrehozásával kiváltani. Speciális kritériumok:
- Erős abszorpció magas extinkciós együtthatóval az elektromágneses spektrum vörös/közeli infravörös tartományában (600-850 nm) – mélyebb szöveti penetrációt tesz lehetővé. (A szövetek hosszabb hullámhosszakon (~700-850 nm) sokkal átlátszóbbak. A hosszabb hullámhosszok lehetővé teszik, hogy a fény mélyebbre hatoljon és nagyobb struktúrákat kezeljen).
- A megfelelő fotofizikai jellemzők: nagy kvantumhozamú triplettképződés (ΦT ≥ 0,5); nagy szinglet oxigén kvantumhozam (ΦΔ ≥ 0,5); viszonylag hosszú triplett állapot élettartama (τT, μs tartomány); és magas triplett állapot energia (≥ 94 kJ mol-1). A ΦT= 0,83 és ΦΔ = 0,65 (hematoporfirin); ΦT = 0,83 és ΦΔ = 0,72 (etiopurpurin); és ΦT = 0,96 és ΦΔ = 0,82 (ón etiopurpurin) értékeket értek el
- Alacsony sötét toxicitás és elhanyagolható citotoxicitás fény hiányában. (A fotoszenzibilizátor nem lehet káros a célszövetre a kezelőnyaláb alkalmazásáig.)
- Preferenciális felhalmozódás a beteg/célszövetben az egészséges szövetekkel szemben
- Gyors kiürülés a szervezetből az eljárás után
- Nagyfokú kémiai stabilitás: Egységes, jól jellemzett vegyületek, ismert és állandó összetétellel
- Rövid és nagy hozamú szintetikus útvonal (könnyen átültethető több grammos léptékbe/reakciókba)
- Egyszerű és stabil formuláció
- Lehetőség biológiai közegben való oldódásra, ami lehetővé teszi az intravénás beadást. Ellenkező esetben egy hidrofil adagolórendszernek lehetővé kell tennie a fotoszenzibilizátor hatékony és eredményes szállítását a célhelyre a véráram útján.
- alacsony fotobleaching a fotoszenzibilizátor degradációjának megakadályozása érdekében, hogy az továbbra is képes legyen szingulett oxigént termelni
- természetes fluoreszcencia (Számos optikai dozimetriai technika, például a fluoreszcencia spektroszkópia, a fluoreszcenciától függ.)
Első generációSzerkesztés
A HpD és a Photofrin első generációs fényérzékenyítőkhöz kapcsolódó hátrányok (bőrérzékenység és gyenge abszorpció 630 nm-en) lehetővé tettek némi terápiás felhasználást, de jelentősen korlátozták az alkalmazást a betegségek szélesebb területén. A második generációs fotoszenzibilizátorok kulcsfontosságúak voltak a fotodinamikus terápia fejlődésében.
Második generációsEdit
5-AminolaevulinsavEdit
Az 5-Aminolaevulinsav (ALA) egy olyan prodrog, amelyet számos felszíni rákos megbetegedés és daganat kezelésére és képalkotására használnak. Az ALA a természetben előforduló porfirin, a hem bioszintézisének kulcsfontosságú prekurzora.
A hem a szervezet minden energiatermelő sejtjében szintetizálódik, és a hemoglobin, a mioglobin és más hemfehérjék kulcsfontosságú szerkezeti összetevője. A hem közvetlen előanyaga a protoporfirin IX (PPIX), amely hatékony fényérzékenyítő. Maga a hem nem fényérzékenyítő, mivel a makrociklus közepén egy paramágneses ion koordinációja miatt a gerjesztett állapot élettartama jelentősen csökken.
A hem molekula glicinből és szukcinil koenzim A-ból (szukcinil CoA) szintetizálódik. A bioszintézis útvonal sebességkorlátozó lépését egy szoros (negatív) visszacsatolási mechanizmus szabályozza, amelyben a hem koncentrációja szabályozza az ALA termelését. Ez a szabályozott visszacsatolás azonban megkerülhető, ha a sejtekhez mesterségesen többlet exogén ALA-t adunk. A sejtek erre úgy reagálnak, hogy gyorsabban termelnek PPIX-et (fényérzékenyítő), mint amilyen gyorsan a ferrochelatáz enzim heemmé tudja alakítani.
A Levulan néven forgalmazott ALA ígéretesnek bizonyult a fotodinamikus terápiában (tumorok) intravénás és orális adagolással, valamint helyileg alkalmazva rosszindulatú és nem rosszindulatú bőrgyógyászati állapotok kezelésében, beleértve a pikkelysömör, a Bowen-kór és a hirsutizmus (II/III. fázisú klinikai vizsgálatok).
Az ALA más intravénásan beadott szenzitizátorokhoz képest gyorsabban halmozódik fel. A PPIX beadása utáni tipikus tumoros felhalmozódási csúcsszinteket általában néhány órán belül eléri; más (intravénás) fotoszenzibilizátorok esetében a csúcsszintek elérése akár 96 órát is igénybe vehet. Az ALA emellett gyorsabban ürül ki a szervezetből (∼24 óra), mint más fényérzékenyítők, ami minimalizálja a fényérzékenységi mellékhatásokat.
Vizsgálták a jobb biológiai hozzáférhetőségű, észterezett ALA-származékokat. A metil ALA észter (Metvix) már elérhető a bazálsejtes karcinóma és más bőrelváltozások kezelésére. A benzil- (Benvix) és hexil-észter (Hexvix) származékokat a gyomor-bélrendszeri rákok és a hólyagrák diagnosztizálására használják.
VerteporfinSzerkesztés
A Visudyne (Verteporfin, injekcióhoz) néven forgalmazott benzoporfirin származék monosavgyűrű A-t (BPD-MA) az egészségügyi hatóságok több országban, köztük az amerikai FDA is engedélyezte a nedves AMD kezelésére 1999-től. III. fázisú klinikai vizsgálatokon is átesett (USA) a nem melanómás bőrrák kezelésére.
A BPD-MA kromofórjának vörösre eltolt és felerősített hosszú hullámhosszú abszorpciós maximuma körülbelül 690 nm-nél van. Ezen a hullámhosszon a fény szöveti penetrációja 50%-kal nagyobb, mint a Photofrin esetében (λmax. = 630 nm).
A verteporfin további előnyökkel rendelkezik az első generációs szenzitizátor Photofrinhez képest. Gyorsan felszívódik a tumorban (optimális tumor-normálszövet arány 30-150 perc az intravénás injekció beadása után) és gyorsan kiürül a szervezetből, minimalizálva a betegek fényérzékenységét (1-2 nap).
PurlytinSzerkesztés
A klorin fényérzékenyítő tin etiopurpurin Purlytin néven kerül forgalomba. A Purlytin II. fázisú klinikai vizsgálatokon esett át bőrmetasztatikus emlőrák és Kaposi-szarkóma kezelésére AIDS-es (szerzett immunhiányos szindrómában szenvedő) betegeknél. A Purlytint sikeresen alkalmazták a nem rosszindulatú psoriasis és a restenosis kezelésére.
A klorinokat az exociklikus kettős kötés redukciója különbözteti meg az anyaporfirinektől, ami csökkenti a konjugált makrociklus szimmetriáját. Ez fokozott abszorpciót eredményez az elektromágneses spektrum látható tartományának hosszú hullámhosszú részében (650-680 nm). A purlitin egy purpurin; a klorofill egyik bomlásterméke.
A purlitin központi üregében egy ónatom kelátosodott, ami körülbelül 20-30 nm-es vöröseltolódást okoz (a fotofrinhez és a nem-metalizált etiopurpurinhoz képest, λmax.SnEt2 = 650 nm). A purlitin a beszámolók szerint lokalizálódik a bőrben és 7-14 nappal a beadás után fotoreakciót vált ki.
FoscanEdit
Tetra(m-hidroxifenil)klórin (mTHPC) klinikai vizsgálatokban van a fej- és nyakrák kezelésére Foscan kereskedelmi néven. Klinikai vizsgálatokban vizsgálták továbbá gyomor- és hasnyálmirigyrák, hiperplázia, rákműtét utáni mezei sterilizálás és antibiotikum-rezisztens baktériumok elleni védekezés céljából.
A Foscan szingulett oxigén kvantumhozama más klór-fotoszenzibilizátorokhoz hasonló, de alacsonyabb gyógyszer- és fénydózisokkal rendelkezik (körülbelül 100-szor fotoaktívabb, mint a Photofrin).
A Foscan a kezdeti megvilágítást követően akár 20 napig is fényérzékennyé teheti a betegeket.
LutexEdit
A Lutex és Lutrin kereskedelmi néven forgalmazott lutécium-texafirin egy nagyméretű porfirinszerű molekula. A texaphyrinek expandált porfirinek, amelyek penta-aza maggal rendelkeznek. Erős abszorpciót biztosít a 730-770 nm-es tartományban. A szövetek átlátszósága ebben a tartományban optimális. Ennek eredményeképpen a Lutex-alapú PDT (potenciálisan) hatékonyabban végezhető nagyobb mélységben és nagyobb daganatokon.
A Lutex II. fázisú klinikai vizsgálatokba kezdett emlőrák és rosszindulatú melanomák ellen.
A Lutex-származék, az Antrin, I. fázisú klinikai vizsgálatokon esett át a szív angioplasztika utáni érrestenózis megelőzésére az artériás plakkokban felhalmozódó habsejtek fotoinaktiválásával. Egy másik Lutex-származék, az Optrin I. fázisú vizsgálatokban van AMD kezelésére.
A texaphyrinek sugárszenzitizátorként (Xcytrin) és kemoszenzitizátorként is potenciálisak. Az Xcytrin, egy gadolínium-texafirin (motexafin gadolínium), agyi áttétek ellen III. fázisú klinikai vizsgálatokban és primer agydaganatok esetében I. fázisú klinikai vizsgálatokban került értékelésre.
ATMPnEdit
A 9-acetoxi-2,7,12,17-tetrakis-(β-metoxietil)-porfizén hatóanyagot bőrgyógyászati alkalmazásra értékelték a psoriasis vulgaris és a felületes nem melanoma bőrrák ellen.
Cink-ftalocianinSzerkesztés
A cink-ftalocianin liposzómás formulája (CGP55847) klinikai vizsgálatokon esett át (I/II. fázis, Svájc) a felső aerodigesztív traktus laphámsejtes karcinómái ellen. A ftalocianinok (PC-k) a tetra-aza porfirinekkel rokonok. A porfirinekhez hasonlóan a mezopozíciókban lévő négy hidat képező szénatom helyett a PC-kben négy nitrogénatom köti össze a pirrolos alegységeket. A PC-knek van egy kiterjesztett konjugált útvonala is: a négy pirrolos alegység mindegyikének β-pozíciójához egy-egy benzolgyűrű fuzionál. Ezek a gyűrűk erősítik a kromofór abszorpcióját hosszabb hullámhosszon (a porfirinekhez képest). A PC-k abszorpciós sávja közel két nagyságrenddel erősebb, mint a hematoporfirin legmagasabb Q-sávja. Ezek a kedvező tulajdonságok, valamint a perifériás szerkezetük szelektív funkcionalizálásának képessége a PC-ket kedvező fényérzékenyítő jelöltekké teszik.
A szulfonált alumínium PC-származék (Photosense) klinikai vizsgálatokba (Oroszország) került bőr, emlő és tüdő rosszindulatú daganatok, valamint gyomor-bélrendszeri rák ellen. A szulfonálás jelentősen növeli a PC oldhatóságát poláris oldószerekben, beleértve a vizet is, megkerülve ezzel az alternatív hordozóeszközök szükségességét.
A PC4 egy szilíciumkomplex, amelyet vérkomponensek sterilizálására vizsgálnak emberi vastagbél-, emlő- és petefészekrák, valamint glióma ellen.
A metallo-PC-k közül soknak az a hiányossága, hogy hajlamosak aggregálódni vizes pufferben (pH 7,4), ami fotokémiai aktivitásuk csökkenéséhez vagy teljes elvesztéséhez vezet. Ez a viselkedés detergensek jelenlétében minimalizálható.
Metallált kationos porfirázinokat (PZ), köztük PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ és GaPZ+, vizsgáltak in vitro V-79 (kínai hörcsög tüdő fibroblaszt) sejteken. Ezek a fényérzékenyítők jelentős sötét toxicitást mutatnak.
NaftalocianinekSzerkesztés
A naftalocianinek (NC-k) egy kiterjesztett PC-származék. Minden egyes izoindol alegységhez egy további benzolgyűrű kapcsolódik a PC-szerkezet perifériáján. Ennek következtében az NC-k még hosszabb hullámhosszon (kb. 740-780 nm) is erősen abszorbeálnak, mint a PC-k (670-780 nm). Ez az abszorpció a közeli infravörös tartományban teszi az NC-ket jelöltekké az erősen pigmentált daganatok, köztük a melanomák kezelésére, amelyek a látható fény esetében jelentős abszorpciós problémákat jelentenek.
Az NC-fotoszenzitizátorokkal kapcsolatos problémák közé tartozik azonban a kisebb stabilitás, mivel fény és oxigén jelenlétében bomlanak. A fém-NC-k, amelyekből hiányoznak az axiális ligandumok, oldatban hajlamosak H-aggregátumokat képezni. Ezek az aggregátumok fotoaktívak, így veszélyeztetik az NC-k fotodinamikus hatékonyságát.
A PEG-PCL (poli(etilénglikol)-blokk-poli(ε-kaprolakton) kopolimerhez kötött szilícium-naftalocianin szelektíven felhalmozódik a rákos sejtekben, és körülbelül egy nap után eléri a maximális koncentrációt. A vegyület valós idejű közeli infravörös (NIR) fluoreszcencia képalkotást biztosít 2,8 × 105 M-1 cm-1 extinkciós együtthatóval és kombinatorikus fototerápiát kettős fototermikus és fotodinamikus terápiás mechanizmusokkal, amelyek alkalmasak lehetnek az adriamicin-rezisztens tumorok kezelésére. A részecskék hidrodinamikai mérete 37,66 ± 0,26 nm (polidiszperzitási index = 0,06) és felületi töltése -2,76 ± 1,83 mV volt.
Funkcionális csoportokSzerkesztés
A porfirin típusú kromofórák perifériás funkcionalitásának megváltoztatása befolyásolhatja a fotodinamikai aktivitást.
A diaminoplatina-porfirinek magas daganatellenes aktivitást mutatnak, ami a platina-komplex citotoxicitásának és a porfirin-fajok fotodinamikai aktivitásának együttes hatását bizonyítja.
Pozitív töltésű PC-származékokat vizsgáltak. A kationos fajok feltehetően szelektíven lokalizálódnak a mitokondriumokban.
Vizsgálták a cink- és rézkationos származékokat. A pozitív töltésű cinkkomplexes PC in vitro kevésbé fotodinamikusan aktív, mint semleges társa a V-79 sejtekkel szemben.
Nitrofenil-, aminofenil-, hidroxifenil- és/vagy piridiniumil-funkciós csoportokat tartalmazó vízoldható kationos porfirinek in vitro különböző citotoxicitást mutatnak a rákos sejtekkel szemben, a fémion (Mn, Fe, Zn, Ni) természetétől, valamint a funkciós csoportok számától és típusától függően. A mangán piridiniumil származék mutatta a legnagyobb fotodinamikus aktivitást, míg a nikkel analóg fotoaktív.
A másik metallo-porfirin komplex, a vas kelát fotoaktívabb (HIV és simian immunhiány vírussal szemben MT-4 sejtekben), mint a mangán komplexek; a cink származék fotoaktív.
A hidrofil szulfonált porfirin és PC (AlPorphyrin és AlPC) vegyületeket vizsgálták fotodinamikai aktivitás szempontjából. A diszulfonált analógok (szomszédos szubsztituált szulfonált csoportokkal) nagyobb fotodinamikai aktivitást mutattak, mint di-(szimmetrikus), mono-, tri- és tetra-szulfonált társaik; a tumoraktivitás a szulfonálás fokának növekedésével nőtt.
Harmadik generációSzerkesztés
Sok fotoszenzibilizátor rosszul oldódik vizes közegben, különösen fiziológiás pH-n, ami korlátozza alkalmazásukat.
Az alternatív adagolási stratégiák az olaj-víz (o/w) emulziók alkalmazásától az olyan hordozóeszközökig, mint a liposzómák és nanorészecskék. Bár ezek a rendszerek növelhetik a terápiás hatást, a hordozórendszer véletlenül csökkentheti a “megfigyelt” szingulett oxigén kvantumhozamot (ΦΔ): a fényérzékenyítő által generált szingulett oxigénnek ki kell diffundálnia a hordozórendszerből; és mivel a szingulett oxigénnek vélhetően szűk a hatósugara, előfordulhat, hogy nem éri el a célsejteket. A hordozó korlátozhatja a fényelnyelést, csökkentve a szingulett oxigén hozamát.
Egy másik alternatíva, amely nem jeleníti meg a szóródási problémát, a részegységek használata. A stratégiák közé tartozik a fotoszenzibilizátorok közvetlen csatolása biológiailag aktív molekulákhoz, például antitestekhez.
FémképződésSzerkesztés
Változatos fémek képeznek komplexeket fotoszenzibilizátor makrociklusokkal. Több második generációs fotoszenzibilizátor egy kelátolt központi fémiont tartalmaz. A fő jelöltek az átmeneti fémek, bár szintetizáltak 13. (Al, AlPcS4) és 14. (Si, SiNC és Sn, SnEt2) csoportba tartozó fémekkel koordinált fotoszenzibilizátorokat is.
A fémion nem kölcsönöz határozott fotoaktivitást a komplexnek. A Hp réz (II), kobalt (II), vas (II) és cink (II) komplexei mind fotoaktívak, ellentétben a fémmentes porfirinekkel. A texaphyrin és a PC fotoszenzibilizátorok azonban nem tartalmaznak fémeket; csak a fémkomplexek mutattak hatékony fotoszenzibilizációt.
A központi fémion, amelyet számos fotoszenzibilizátor köt, erősen befolyásolja a fotoszenzibilizátor fotofizikai tulajdonságait. Úgy tűnik, hogy a paramágneses fémek PC-kromofórhoz történő kelátozása lerövidíti a triplett-életidőt (egészen a nanoszekundumos tartományig), ami a triplett-kvantumhozam és a fotógerjesztett triplett állapot triplett-életidejének változásait eredményezi.
Egyes nehézfémekről ismert, hogy fokozzák a rendszerközi átjárást (ISC). Általában a diamágneses fémek elősegítik az ISC-t és hosszú triplet élettartammal rendelkeznek. Ezzel szemben a paramágneses fajok deaktiválják a gerjesztett állapotokat, csökkentve a gerjesztett állapot élettartamát és megakadályozva a fotokémiai reakciókat. Ez alól az általánosítás alól azonban kivételt képez a réz-oktaetilbenzoklorin.
Sok fémezett paramágneses texaphyrin faj a nanoszekundumos tartományba eső triplett-állapot élettartamot mutat. Ezeket az eredményeket tükrözik a metallált PC-k. A diamágneses ionokkal, például Zn2+, Al3+ és Ga3+ ionokkal metallált PC-k általában kívánatos kvantumhozamokkal és élettartamokkal rendelkező fényérzékenyítőket eredményeznek (ΦT 0,56, 0,50 és 0,34, illetve τT 187, 126 és 35 μs). A ZnPcS4 fotoszenzitizátor szingulett oxigén kvantumhozama 0,70; közel kétszerese a legtöbb más mPC-nek (ΦΔ legalább 0,40).
A kiterjesztett metallo-porfirinekSzerkesztés
A kiterjesztett porfirineknek nagyobb központi kötőüregük van, ami növeli a potenciális fémek tartományát.
A diamágneses metallo-porfirinek fotofizikai tulajdonságokat mutattak; magas triplett kvantumhozamot és hatékony szingulett oxigén generálást. Különösen a cink- és kadmiumszármazékok mutatnak egységhez közeli triplet kvantumhozamot. Ezzel szemben a paramágneses metallo-texafirinek, a Mn-Tex, Sm-Tex és Eu-Tex, kimutathatatlan triplett kvantumhozamokkal rendelkeznek. Ez a viselkedés párhuzamos a megfelelő metallo-porfirineknél megfigyelt viselkedéssel.
A kadmium-texafirin származék in vitro fotodinamikus aktivitást mutatott emberi leukémiasejtekkel és Gram pozitív (Staphylococcus) és Gram negatív (Escherichia coli) baktériumokkal szemben. Bár a nyomonkövetési vizsgálatok korlátozottak voltak ezzel a fényérzékenyítővel a komplexált kadmiumion toxicitása miatt.
A cink-metallált szeko-porfirázin magas kvantum szingulett oxigénhozammal rendelkezik (ΦΔ 0,74). Ez a kiterjesztett porfirinszerű fényérzékenyítő mutatta a legjobb szingulett oxigén fényérzékenyítő képességet a bejelentett szeko-porfirazinok közül. Platina- és palládiumszármazékokat szintetizáltak 0,59 és 0,54 szingulett oxigén kvantumhozammal.
Metalloklorinok/bakterioklorinokSzerkesztés
Az ón (IV) purpurinok az analóg cink (II) purpurinokkal összehasonlítva aktívabbak az emberi rákos megbetegedésekkel szemben.
A szulfonált benzoklorin-származékok csökkent fototerápiás választ mutattak in vitro egér leukémia L1210 sejtekkel és patkányok transzplantált urothelsejtes karcinómájával szemben, míg az ón (IV) metallált benzoklorinok fokozott fotodinamikus hatást mutattak ugyanebben a tumormodellben.
A réz-oktaetil-benzoklorin nagyobb fotoaktivitást mutatott a leukémiás sejtekkel szemben in vitro és egy patkány hólyagtumor modellben. Ez a kationos imíniumcsoport és a biomolekulák közötti kölcsönhatásokból eredhet. Az ilyen kölcsönhatások lehetővé tehetik az elektronátviteli reakciókat a rövid élettartamú gerjesztett szingulett állapoton keresztül, és gyökök és gyökionok kialakulásához vezethetnek. A rézmentes származék tumorválaszt mutatott a gyógyszer beadása és a fotodinamikus aktivitás közötti rövid időközökkel. Fokozott in vivo aktivitást figyeltek meg a cink benzoklorin analóggal.
Metallo-ftalocianinokSzerkesztés
A PC-k tulajdonságait erősen befolyásolja a központi fémion. Az átmeneti fémionok koordinációja rövid triplett élettartamú (nanoszekundumos tartományban) metallo-komplexeket eredményez, ami eltérő triplett kvantumhozamot és élettartamot eredményez (a nem-metalizált analógokhoz képest). A diamágneses fémek, mint a cink, az alumínium és a gallium, magas triplett kvantumhozamokkal (ΦT ≥ 0,4) és rövid élettartammal (ZnPCS4 τT = 490 Fs és AlPcS4 τT = 400 Fs), valamint magas szingulett oxigén kvantumhozamokkal (ΦΔ ≥ 0,7) rendelkező metallo-ftalocianinokat (MPC) hoznak létre. Ennek eredményeként a ZnPc-t és az AlPc-t bizonyos daganatok ellen aktív második generációs fényérzékenyítőként értékelték.
Metallo-naftocianin-szulfobenzo-porfirázinok (M-NSBP)Edit
Az alumíniumot (Al3+) sikeresen koordinálták M-NSBP-hez. Az így kapott komplex fotodinamikus aktivitást mutatott EMT-6 tumort hordozó Balb/c egerekkel szemben (a diszulfonált analóg nagyobb fotoaktivitást mutatott, mint a mono-származék).
Metallo-naftalocianinokSzerkesztés
A különböző amidoszubsztituensekkel rendelkező cink-NC-vel végzett munkák kimutatták, hogy a legjobb fototerápiás választ (Lewis-tüdőrák egerekben) a tetrabenzamido analóg mutatta. Szilícium (IV) NC-k komplexei két axiális ligandummal a ligandumokat megelőlegezve minimalizálják az aggregációt. Disubsztituált analógok mint potenciális fotodinamikus szerek (két metoxietilénglikol ligandummal szubsztituált sziloxán NC) hatékony fényérzékenyítő Lewis-tüdőrák ellen egerekben. A SiNC2 hatékony Balb/c egerek MS-2 fibroszarkóma sejtjei ellen. A sziloxán NC-k hatékony fényérzékenyítők lehetnek Balb/c egerek EMT-6 daganatai ellen. A metallo-NC-származékok (AlNc) szingulett oxigén generáló képessége gyengébb, mint az analóg (szulfonált) metallo-PC-ké (AlPC); állítólag 1,6-3 nagyságrenddel kisebb.
A porfirin rendszerekben a cinkion (Zn2+) a jelek szerint akadályozza a vegyület fotodinamikai aktivitását. Ezzel szemben a magasabb/tágabb π-rendszerekben a cinkkel kelátolt színezékek jó vagy jó eredményekkel rendelkező komplexeket képeznek.
A lantanid (III) fémionokra, Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm és Yb lantanid (III) fémionokra összpontosító metallált texaphyrinek átfogó vizsgálata megállapította, hogy a diamágneses Lu (III) texaphyrinnel való komplexképzésénél hatékony fényérzékenyítő (Lutex) keletkezett. A paramágneses Gd (III) iont használva a Lu fém helyett, azonban nem mutatott fotodinamikus aktivitást. A vizsgálat összefüggést talált a diamágneses texafirinkomplexek, Y(III), In (III) és Lu (III), valamint a kation atomszámával a gerjesztett szinglet és triplett állapotok élettartama és az ISC sebessége között.
A paramágneses metallo-texafirinek gyors ISC-t mutattak. A triplett élettartamokat erősen befolyásolta a fémion kiválasztása. A diamágneses ionok (Y, In és Lu) 187, 126 és 35 μs közötti triplett-életidőt mutattak. A paramágneses fajok (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 és Yb-Tex 0,46) kaptunk.
Három mért paramágneses komplex mérése jelentősen alacsonyabb volt, mint a diamágneses metallo-texafiriné.
A szingulett oxigén kvantumhozamok általában szorosan követték a triplett kvantumhozamokat.
A különböző vizsgált diamágneses és paramágneses texafirinek fotofizikai viselkedése független a komplex mágnesességétől. A diamágneses komplexeket viszonylag magas fluoreszcencia-kvantumhozamok, gerjesztett szinglet és triplett életidők és szinglet oxigén kvantumhozamok jellemezték; éles ellentétben a paramágneses fajokkal.
A +2 töltésű diamágneses fajokra úgy tűnt, hogy közvetlen kapcsolat van a fluoreszcencia-kvantumhozamok, a gerjesztett állapot élettartama, az ISC sebessége és a fémion atomszáma között. A legnagyobb diamágneses ISC-ráta a Lu-Tex esetében volt megfigyelhető; ezt az eredményt a nehézatom-hatásnak tulajdonítják. A nehézatom-hatás az Y-Tex, In-Tex és Lu-Tex triplett kvantumhozamokra és élettartamokra is érvényes. A triplett kvantumhozamok és az élettartamok egyaránt csökkentek az atomszám növekedésével. A szingulett oxigén kvantumhozam korrelált ezzel a megfigyeléssel.
A paramágneses fajok által mutatott fotofizikai tulajdonságok összetettebbek voltak. A megfigyelt adatok/viselkedés nem korrelált a fémionon található párosítatlan elektronok számával. Például:
- az ISC sebességek és a fluoreszcencia élettartamok fokozatosan csökkentek az atomszám növekedésével.
- A Gd-Tex és Tb-Tex kromofórok (a több párosítatlan elektron ellenére) lassabb ISC sebességet és hosszabb élettartamot mutattak, mint a Ho-Tex vagy Dy-Tex.
A szelektív célsejtpusztítás elérése érdekében, a normál szövetek védelme mellett, vagy a fotoszenzibilizálót lehet helyileg alkalmazni a célterületre, vagy a célpontokat lehet helyileg megvilágítani. A bőrbetegségek, beleértve az aknét, a pikkelysömört és a bőrrákot is, helyileg kezelhetők és helyileg megvilágíthatók. Belső szövetek és rákos megbetegedések esetén az intravénásan beadott fényérzékenyítők endoszkópok és száloptikai katéterek segítségével megvilágíthatók.
A fényérzékenyítők vírusos és mikrobiális fajokat, köztük a HIV-et és az MRSA-t is célba vehetik. A PDT alkalmazásával a vér- és csontvelőmintákban jelen lévő kórokozók fertőtleníthetők, mielőtt a mintákat tovább használják transzfúzióra vagy transzplantációra. A PDT a bőr és a szájüregek sokféle kórokozóját is képes felszámolni. Tekintettel arra, hogy a gyógyszerrezisztens kórokozók mára súlyossá váltak, egyre több kutatás foglalkozik a PDT-vel, mint új antimikrobiális terápiával.