Evidence-Based Approaches to Managing Nausea and Vomiting in Early Pregnancy

Farmakológiai terápiák

A NVP kezelésére több különböző gyógyszercsoportot alkalmaznak akár külön-külön, akár kombinációban. A különböző hatásmechanizmusokon alapuló gyógyszercsoportok (3. ábra) közé tartoznak a vitaminok, antihisztaminok, antikolinergikumok, dopaminantagonisták, fenotiazinok (amelyek antagonizálják a dopaminreceptort a központi idegrendszerben), butirofenonok, szerotoninantagonisták és kortikoszteroidok. A szokásos adagokat és ütemezéseket az 1. táblázat tartalmazza. Minden gyógyszert a biztonságosság és a hatásosság szempontjából egyaránt értékelni kell, mielőtt a klinikai gyakorlatban való alkalmazásra javasolják, és itt a klinikai gyakorlatban való használat szokásos sorrendjében kerülnek bemutatásra. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a terhesség alatti biztonságosságra vonatkozó bizonyítékok alapján kategorizálja a gyógyszereket; ezeket a minősítéseket a 2. táblázat foglalja össze. Mivel a B6-vitamint gyakran alkalmazzák önmagában vagy más farmakológiai terápiák mellett, először ezt tekintjük át.

B6-vitamin

A piridoxin (B6-vitamin), egy vízben oldódó vitamin és a folsav-anyagcsere útvonalában nélkülözhetetlen koenzim, 1942-ben hivatkoztak először az NVP kezelésére. Annak hatásmechanizmusa, hogy a piridoxin hogyan befolyásolja a hányingert, nem ismert. A piridoxin alkalmazásával nem hoztak összefüggésbe teratogén kockázatot, és az FDA A terhességi kategóriába sorolja. Két RCT azt találta, hogy a piridoxin rendszeres alkalmazása hatékonyan csökkenti a hányinger súlyosságát, de nincs hatással a hányási epizódok gyakoriságára. Vutyvanich és munkatársai összehasonlították a napi 25 mg piridoxin napi adagjának hatását a placebóval (N = 336), és azt találták, hogy 5 napos kezelés után az átlagos hányinger pontszámok alacsonyabbak voltak a beavatkozási csoportba tartozó nőknél (2,9 ± 2,2, illetve 2,0 ± 2,7; P =,008), de a hányási epizódok számában nem volt különbség. Sahakian és munkatársai 59 nőt randomizáltak napi 75 mg piridoxin dózisban placebóval szemben, és összehasonlították a hányinger súlyosságát egy vizuális analóg skálán a kezelés 72 órája után. A beavatkozási csoportban azok a nők, akik a kezelés előtt súlyos hányingerről számoltak be, kevésbé intenzív hányingerről számoltak be, mint a placebót szedők (a hányinger-pontszámok átlagos különbsége 4,3 ± 2,1 versus 1,8 ± 2,2; P ≤,01), de nem volt jelentős különbség a hányinger-pontszámokban azon nők esetében, akik a vizsgálat kezdetekor mérsékelt vagy enyhe hányingerről számoltak be. Ez a vizsgálat a hányás szignifikáns csökkenését is megállapította a piridoxint szedő nőknél a placebót szedőkhöz képest (a 72 órán belül még mindig hányó nők száma: 31-ből 8, szemben 28-ból 15-tel; P ≤,05). A piridoxin egyszeri kezelésként tehát hasznos a hányinger súlyosságának csökkentésére, és enyhe hatással lehet a hányásra. A piridoxin terápiás előnye valószínűleg dózisfüggő.

A piridoxin hatékony dózisa az NVP kezelésére az eddig végzett vizsgálatokban alkalmazott dózisok alapján napi 30-75 mg, ami magasabb, mint a terhes vagy szoptató nők számára ajánlott napi adag (1,9, illetve 2,0 mg). Bár a piridoxin biztonságosságát önmagában nem vizsgálták nagyszabású, irányított vizsgálatok, a vitamin a Bendectin nevű gyógyszer egyik összetevője volt, és ennek a gyógyszernek a kiterjedt értékelései nem mutattak teratogenezisre utaló jeleket. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy a napi 40 mg-ig terjedő piridoxin adagok biztonságosak. A piridoxin 75 mg-ig terjedő adagjaival végzett újabb vizsgálatok nem mutattak ki teratogenezisre utaló jeleket, de a minták mérete túl kicsi volt ahhoz, hogy véglegesen meg lehessen állapítani a teratogenezis lehetőségét. Kimutatták, hogy a piridoxin felnőtteknél neurológiai problémákat okozhat, ha túl nagy dózisban szedik. A terhességben az optimális dózis meghatározása még várat magára.

Antihisztaminok

Az antihisztaminok mind a vestibularis rendszerben (H1 receptorok), mind a kemoreceptorok triggerzónájában (H2 receptorok) blokkolják a hisztamin receptorokat. Ezek a szerek a legszélesebb körben alkalmazott első vonalbeli gyógyszeres terápia az NVP-ben szenvedő nők esetében. A difenhidramin (Benadryl) és a doxilamin (Unisom tabletta) vény nélkül kapható. Több mint 20 kontrollált vizsgálatot végeztek különböző antihisztaminokkal, és érdekes módon a terhesség első trimeszterében antihisztaminoknak kitett nőknél valamivel kisebb a nagyobb és kisebb rendellenességek kockázata, mint azoknál a nőknél, akik a terhesség alatt nem kaptak antihisztaminokat (OR, 0,76; 95% CI, 0,60-0,94).

A különböző antihisztaminok hatékonyságát vizsgáló 7 RCT összegyűjtött adatai szerint a különböző antihisztaminok jelentősen csökkentik a hányást (relatív kockázat = 0,34; 95% CI, 0,27-0,43), de a vizsgálatokban több különböző antihisztamint használtak különböző adagokkal, így a vizsgálatok alapján nem egyértelmű, hogy melyik a leghatékonyabb kezelés. Összefoglalva, bár az antihisztaminok biztonságosak és hatékonyak, hasznosságukat korlátozza a kedvezőtlen mellékhatásprofil. Mivel az antihisztaminok gyakran álmosságot okoznak, sok nő nem képes vagy nem hajlandó egész nap szedni ezeket a gyógyszereket. Eddig nem áll rendelkezésre olyan vizsgálat, amely a nem szedáló antihisztaminok biztonságosságát vagy hatékonyságát értékelte volna (pl, loratadin , cetirizin vagy fexofenadin ) az NVP kezelésében.

Antikolinergikumok

Bár a szkopolamint széles körben használják a nem terhes személyek utazási betegségének kezelésére, és nemrégiben megállapították, hogy előnyös a császármetszés utáni hányinger csökkentésében, nem vizsgálták hatékonyságát vagy biztonságosságát az NVP kezelésében. A gyógyszerek teratogén hatásait vizsgáló epidemiológiai tanulmány azonban 309 nőnél észlelte a szkopolamin expozíciót az első trimeszterben, teratogén hatások bizonyítása nélkül. Az NVP kezelésére alkalmazott egyetlen antikolinerg gyógyszer a diciklomin (Bentyl) volt, amelyet a következőkben a Bendectin történetében tárgyalunk.

Bendectin

A diciklomin, doxilamin-szukcinát és piridoxin-hidroklorid kombinációját, a Bendectint az FDA engedélyezte az NVP kezelésére, és 1956-ban került az amerikai piacra. 1976-ban a diciklomint eltávolították, mivel a vizsgálatok szerint nem volt önálló hatása/hatékonysága, és a Bendectint úgy alakították át, hogy 10 mg doxilamint és 10 mg piridoxint tartalmazzon egy olyan készítményben, amelyet naponta háromszor-négyszer kell bevenni. A Bendectint a terhes nők 25-30%-a használta az Egyesült Államokban az 1970-es évekig. Az 1980-as évek elején perek indultak, amelyekben azt állították, hogy a Bendectin teratogén hatásokat okozott, amit széles körű médiafigyelem követett. A gyógyszert a gyártó 1983 júniusában önként kivonta az amerikai piacról. Az amerikai piacról való eltávolítás ellenére a Bendectinnel azonos készítményt más márkanév alatt forgalmazzák, és Európában és Kanadában továbbra is használják.

Ez egy sajnálatos történet, mert a Bendectin biztonságosnak és hatásosnak bizonyult. Összefoglaló elemzések szerint a magzati rendellenességekre vonatkozó összevont RR 0,98 (95% CI, 0,93-1,02), és a Bendectin hatékonysága az NVP kezelésében (2 RCT-t összegezve) 0,53 (95% CI, 0,41-0,68) RR. Kutcher és munkatársai összehasonlították a Bendectin eladási gyakoriságát a születési rendellenességek és a HG kórházi kezelési arányával egy 20 éves időszakban (1974-1994), és azt találták, hogy amikor a Bendectint kivonták a forgalomból, a születési rendellenességek aránya nem változott, de a HG kórházi kezelési aránya drasztikusan megnőtt (4. ábra). 1999-ben az FDA tanácsadói nyilatkozatot adott ki, amelyben kijelentette, hogy a Bendectint nem azért vonták ki a forgalomból, mert nem volt biztonságos vagy hatástalan, és felkérte a vállalatokat, hogy nyújtsák be újra a hasonló készítményekre vonatkozó kérelmeket. A mai napig azonban egyetlen gyógyszergyártó cég sem nyújtott be új gyógyszer iránti kérelmet.

A Bendectinben lévő összetevők vény nélkül kaphatók az Egyesült Államokban. A nők doxilamint (Unisom SleepTabs) 25 mg-os tablettában és B6-vitamint 25 vagy 50 mg-os tablettában kaphatnak (megjegyzendő, hogy az Unisom SleepGels difenhidramint tartalmaz, nem doxilamint). Különböző adagolási sémák lehetségesek, amelyek közül egyiket sem vizsgálták mélyrehatóan. Az eredeti Bendectin készítmény 10 mg piridoxin és 10 mg doxilamin volt egyetlen tablettában kombinálva, amelyet naponta legfeljebb 4 alkalommal lehetett bevenni. Ezt az adagolást úgy lehet megközelíteni, hogy napközben kétszer egy fél doxilamin tablettát, éjszaka pedig 1 doxilamin tablettát használunk, naponta 3-szor egy 25 mg-os piridoxin (B6-vitamin) tablettával. Mivel a piridoxin hatékonyságára vonatkozó vizsgálatokban napi 3-szor 25 mg-ot használtak, ami összesen napi 75 mg-ot jelent, egy 25 mg-os tabletta vagy egy 50 mg-os tabletta kettétörve is használható. A Bendectin kanadai formulájával végzett egyik vizsgálat megállapította, hogy az optimálisnál kisebb adagokat szedő nőknél nagyobb a hányinger. Ebben a vizsgálatban a napi 40 mg piridoxin 40 mg doxilaminnal együtt volt az optimális adagolási séma az enyhe vagy közepesen súlyos NVP kezelésére.

Dopamin-antagonisták

A fenotiazinok, a benzamidok és a butyrofenonok a dopaminreceptorokat antagonizáló gyógyszerek három osztálya. Az NVP-ben használt elsődleges gyógyszerek a prometazin (Phenergan), a proklorpemazin (Compazine), a metoklopramid (Reglan) és a droperidol (Inapsine).

Prometazin és proklorpemazin A fenotiazin prometazin és proklorpemazin antagonizálja a dopamin (D2) receptort a CNS kemoreceptorok kiváltó zónájában, és szerény hatással van a H1 receptorokra is. Nincs bizonyíték a teratogén hatások megnövekedett kockázatára másodlagosan e gyógyszerek alkalmazása miatt, és az FDA C terhességi kategóriájába tartoznak.

A fenotiazinok hatékonyabbak az antihisztaminoknál a hányás megelőzésében vagy enyhítésében. Három RCT-ben értékelték a fenotiazinok hatékonyságát súlyos NVP esetén (N ≈ 400). Különböző gyógyszereket alkalmaztak, de amikor az eredményeket összevonták, a fenotiazinokat szedő nőknél az NVP RR értéke 0,31 (95% CI, 0,24-0,42) volt a placebót szedő nőkhöz képest. A fenotiazinok elsődleges mellékhatása a szedáció, ami anekdotikusan a leggyakoribb oka lehet annak, hogy a nők nem használják ezeket a gyógyszereket, amikor felírták őket.

Metoklopramid A metoklopramid (Reglan), egy benzamid, központi és perifériás hatásmechanizmussal is rendelkezik. Ez a gyógyszer centrálisan antagonizálja mind a dopamin (D1), mind a szerotonin receptorokat (5-HT3), és növeli a gyomorürítést. A metoklopramidról nem találtak összefüggést a veleszületett rendellenességekkel, és az FDA B terhességi kategóriába tartozik. terhes nőknél nem végeztek randomizált vizsgálatokat az orális metoklopramid hatékonyságáról. A hatékonyságra vonatkozó tanulmányok hiánya ellenére ezt a gyógyszert széles körben alkalmazzák az NVP kezelésének második lépéseként, amikor a fenotiazinok vagy antihisztaminok hatástalanok. A metoklopramid nem okoz szedációt, és ma már sok klinikus írja fel a metoklopramidot szájon át ambuláns kezelésre a fenotiazinok előzetes kipróbálása nélkül. Ezenkívül a metoklopramidot gyakran alkalmazzák első vonalbeli kezelésként intravénásan vagy szubkután beadással, amikor a nőket fekvőbeteg-ellátásba veszik fel HG kezelésére, és bizonyítottan csökkenti a kórházi látogatások és az intravénás hidratálás szükségességét.

Proklórperazin, prometazin és metoklopramid: Melyik hat a legjobban? Bsat és munkatársai prospektív módon randomizálták a súlyos NVP-ben szenvedő nőket (N = 156) három csoport egyikébe: 1) 25 mg proklórperazin (Compazine) rektális kúp 12 óránként, szükség szerint szedve; 2) 25 mg promethazin (Phenergan) 6 óránként, szükség szerint szájon át szedve; vagy 3) egy 50 mg piridoxin (B6-vitamin) intramuszkuláris injekció 10 mg metoklopramiddal (Reglan) 6 óránként, szükség szerint szájon át szedve. A 3 napos kezelés után a 3. csoportba (piridoxin/metoklopramid) tartozó nőknél kevesebb hányási esemény fordult elő, mint a másik két csoportba tartozó nőknél. A 3. csoport és az 1. csoport összehasonlításában a hányás RR értéke 0,59 (95% CI, 0,39-0,88) volt. A 3. csoport és a 2. csoport összehasonlításában a hányás RR értéke 0,62 (95% CI, 0,42-0,91) volt. A szubjektív pontszámok arra vonatkozóan, hogy mennyivel jobban érezték magukat a 3 napos kezelés után, szintén az 1. csoportban voltak magasabbak. Bár ez a vizsgálat nem dokumentálta vagy értékelte kifejezetten a mellékhatásokat, az 1. csoportban egy nő dystonikus reakció miatt visszalépett a vizsgálatból; a két fenotiazin kezelési séma egyikében sem számoltak be a nők mellékhatásokról.

Droperidol: A terhesség alatti súlyos hányinger és hányás farmakológiai kezelése A droperidol (inapszin) a legújabb dopaminantagonista, amely csatlakozott a súlyos NVP és/vagy HG kezelésére alkalmazott farmakológiai sémákhoz. A droperidol a butirofenonok családjába tartozik. Erősebb, mint a fenotiazinok, és az aneszteziológusok általában intraoperatívan használják a posztoperatív hányinger szabályozására. Nincs összefüggés a droperidol és a veleszületett fejlődési rendellenességek között, de fennáll annak a kis kockázata, hogy az anyánál meghosszabbodott QT-szindróma alakul ki, ami potenciálisan halálos ritmuszavarhoz vezethet. Az Amerikai Szülész-nőgyógyászok Kollégiuma (ACOG) azt javasolja, hogy ezt a gyógyszert óvatosan alkalmazzák.

A mai napig csak egy randomizált vizsgálatot végeztek, amely a droperidol hatékonyságát értékelte. Nageotte és munkatársai összehasonlították azoknak a HG miatt kórházba került nőknek az eredményeit, akik folyamatos droperidol-infúziót kaptak, amelyhez difenhidramint (Benadryl) adtak az extrapiramidális tünetek megelőzésére (lásd a dopamin-agonistákra adott dystonikus reakciókról szóló következő szakaszt), és azoknak a nőknek az eredményeit, akik ugyanabban a környezetben HG miatt kórházba kerültek, de nem kapták ezt a kezelési sémát. A droperidol és difenhidramin keverékét kapó nőknél csökkent a kórházban töltött napok száma (3,1 ± 1,9 versus 3,8 ± 2,4 nap; P =,028) és kevesebb újbóli felvétel (15,0% versus 31,5%; P =,015). Bár ez a kezelés egyértelműen hatékony volt, a droperidollal és difenhidraminnal kezelt nők 15%-ánál a difenhidramin alkalmazása ellenére átmeneti extrapiramidális vagy pszichotróp tünetek jelentkeztek, míg a placebocsoportban a nők egyikénél sem jelentkeztek ilyen mellékhatások.

Dopaminantagonisták dystonikus reakciói A dystonikus vagy extrapiramidális reakciók a dopamin (D1) receptorokat antagonizáló összes gyógyszer mellékhatása. Amikor a központi idegrendszer dopamin (D1) receptorai antagonizálódnak, a bazális ganglionokban és az extrapiramidális rendszerben az önkéntelen mozgást, egyensúlyt, testtartást és koordinációt szabályozó normális impulzusok megszakadhatnak. Az eredmény egy olyan mellékhatás, amely a Parkinson-kórt utánozza, és a betegnél dystonikus, akathisia, akinesia és/vagy tardív diszkinézia jelentkezik. Mivel a metoklopramid (Reglan) áthalad a vér-agy gáton, a dystonikus reakciók nagyobb valószínűséggel jelentkeznek metoklopramiddal, mint más dopamin-antagonistákkal. A dystonikus reakciók általában 1-3 nappal a terápia megkezdése után vagy az adag emelése után jelentkeznek. Szerencsére a dystonikus reakciók kezelése egyszerű és hatékony. Intravénásan beadott 50 mg difenhidramin (Benadryl) adagja helyreállítja az acetilkolin és a dopamin közötti egyensúlyt, és az extrapiramidális tünetek általában a difenhidramin beadását követő 15-30 percen belül megszűnnek.

Serotonin-antagonisták

A szerotoninreceptor antagonista hatású ordanszetron (Zofran) nagyon hatékony hányáscsillapító a kemoterápia okozta hányinger és hányás ellen, de terhes nőknél nem vizsgálták széles körben, bár egyre gyakrabban alkalmazzák off-label a súlyos NVP-ben és/vagy HG-ben szenvedő nőknél. Az ondansetron terhesség első trimeszterében történő alkalmazása után nincs összefüggés a rendellenességekkel, és az FDA B terhességi kategóriába tartozik.

Sullivan és munkatársai kettős vak randomizált vizsgálatot végeztek (N = 30), amelyben összehasonlították a 8 óránként intravénásan adagolt 10 mg ondansetront a 8 óránként intravénásan adagolt 50 mg promethazinnal (Phenergan) olyan nőknél, akik HG miatt kerültek kórházba. A gyógyszereket addig folytatták, amíg a résztvevők nem voltak képesek hányás nélkül bőséges étrendet enni. Nem volt különbség a kórházi tartózkodás hosszában, a hányinger csökkenésében vagy az összes gyógyszeradagban. A prometazin csoportban nyolc nő számolt be szedációról, míg az ondansetron csoportban egyik nő sem számolt be kellemetlen szedációról. Ennek az RCT-nek a negatív eredménye ellenére az esetleírások figyelemre méltó sikerről számoltak be a HG-ben szenvedő nők ondansetronnal történő kezelésében, akiknél más terápiák kudarcot vallottak, és az ondansetront egyre gyakrabban alkalmazzák mentő antiemetikumként, amikor a nőknél az antihisztaminokkal vagy dopaminantagonistákkal történő kezelés ellenére továbbra is fennáll az NVP.

Kortikoszteroidok

A kortikoszteroidokat elsősorban akkor kezdeményezik, amikor a nő HG-vel kórházba kerül. Számos tanulmány értékelte a kortikoszteroidok biztonságosságát és hatékonyságát a HG kezelésében. A kortikoszteroidok a szájpadhasadékok kockázatának kis mértékű növekedésével járnak (RR, 3,4; 95% CI, 1,97-5,69), és jelenleg az ACOG azt ajánlja, hogy 10 hetes terhesség előtt ne alkalmazzák őket.

A kortikoszteroidok hatékonyságával kapcsolatban végzett vizsgálatok ellentmondásosak voltak. Yost és munkatársai nem találtak különbséget a rehospitalizációs arányban a metilprednizolont kapó és a kortikoszteroidokkal nem kezelt nők között. Ezek a szerzők 110, HG miatt kórházba került nőt randomizáltak 125 mg intravénásan adott metilprednizolon kezelésre, amelyet szájon át alkalmazott prednizon-kapszula követett (40 mg 1 napig, 20 mg 3 napig, 10 mg 3 napig és 5 mg 7 napig), szemben az ugyanezzel a sémával adott placebóval. Minden nőt promethazinnal és metoklopramiddal kezeltek a kórházi kezelés első 24 órájában. Ezzel szemben Safari és munkatársai nem találtak különbséget a rehospitalizációs arányban a metilprednizolonnal és a promethazinnal (Phenergan) kezelt nők között. Safari és munkatársai randomizálták a HG miatt kórházba került nőket (N = 40), akiket 3 napon keresztül naponta 3-szor szájon át szájon át adott metilprednizolon vagy promethazin kapott. A 3 napos terápia után a 16 mg metilprednizolont kapó nőket (n = 20) 2 héten keresztül csökkentették a szteroidról. A prometazint kapók (n = 20) továbbra is a napi 3-szor 25 mg prometazint kapták. A metilprednizolont szedő nők közül egyikük sem szorult újra kórházi kezelésre, míg a promethazint használó nők közül öten kerültek újra kórházba az első kórházi kezelést követő 2 héten belül. A prednizonnal vagy metilprednizolonnal végzett egyéb vizsgálatokban különböző kezeléseket és különböző dózisokat alkalmaztak. A mai napig úgy tűnik, hogy ezek a szerek rövid távon befolyásolhatják a tünetek gyors megszűnését, de a hosszú távú alkalmazás hatékonysága nem egyértelmű.

Intravénás folyadékok

A vénás folyadékok alkalmazása különös figyelmet érdemel. Az intravénás folyadékpótlás alapvető kezelés a dehidratált nők számára, és anekdotikusan a nők az intravénás folyadékpótlás után több napig tartó jelentős javulásról számolnak be. Azok a nők, akik inkább el akarnak kerülni minden gyógyszert, dönthetnek úgy is, hogy csak az időszakos intravénás folyadékpótlásra hagyatkoznak. A dextróz tartalmú folyadékokat kerülni kell, mert a tiaminhiányos, nagy szénhidrátterhelést kapó nőknél Wernicke-encephalopathia léphet fel. A normál sóoldat a legjobb választás intravénás infúzióra, mert ez oldja a hyponatraemiát. Szükség szerint kálium-klorid adható hozzá, valamint tiamin (B1-vitamin) vagy multivitamin-oldat. A tiamin különösen fontos, mert a terhesség alatt megnő a tiaminszükséglet, hosszan tartó hányás esetén hiány léphet fel, és a tiaminhiány a Wernicke-encephalopathia kiváltó oka. Az eddigi egyetlen tanulmány, amely az infúziós folyadékok hatékonyságát értékelte, a Goodwin és munkatársai által nemrégiben végzett felmérés. 83,8% (1193-ból 603) az infúziós folyadékot használók 83,8%-a (1193-ból 603) arról számolt be, hogy az infúziós folyadékok talán hatékonyak vagy hatékonyak voltak.