1 Bevezetés
A parenterális beadási módokhoz képest az enterális beadás, beleértve az orális, szublingvális és rektális beadást, javítja a betegek compliance-jét, mivel nem invazív, fájdalommentes, általában biztonságos és gazdaságos (nincs szükség speciális személyes képzésre, és nincs szükség korábbi gyógyszersterilizálásra). Az önadagolás is előnyös, ha ezt az útvonalat követjük, mivel a beteg közvetlenül részt vesz a kezelésben, és a hatékonyság érzékelése növekszik . Ezek az okok azt jelentik, hogy az enteralis az előírt gyógyszerek leggyakoribb beadási módja. Például az Egyesült Államokban a 200 leggyakrabban felírt gyógyszer 83%-át szájon át adják be . A leggyakrabban felírt terápiás gyógyszerek a fájdalomcsillapítók, a lipidcsökkentők, az antibiotikumok és az antidepresszánsok, a leggyakrabban vény nélkül kapható gyógyszerek a fájdalomcsillapítók, a köhögés és megfázás elleni gyógyszerek és a bőrkezelések . A megemelkedett gyártási költségek miatt a gyógyszeriparban a legjobb eladásokat a terápiás monoklonális antitesteket gyártó cégek bonyolítják le .
Ez a beadási mód azonban nem ajánlott a savas lebomlásra érzékeny, csökkent vízoldékonyságú vagy a bélnyálkahártyán keresztül korlátozottan permeábilis hatóanyagok (pl. peptidek, terápiás fehérjék stb.) esetében. A gyógyszerek biofarmáciai osztályozási rendszere (BCS) eleve a különböző hatóanyagokat szájon át történő beadás esetén oldhatóságuk és permeabilitásuk alapján sorolja be, és ez a rendszer a gyógyszer biohasznosulásának előrejelzőjeként használható (1. ábra). Az új gyógyszerjelöltek körülbelül 70%-a a II. osztályba sorolható (a BCS szerint), és a forgalomban lévő, azonnali hatóanyag-leadású, szájon át szedhető gyógyszerek körülbelül 40%-a a gyakorlatilag oldhatatlan kategóriába tartozik .
1. ábra. A gyógyszerek osztályozása a biofarmáciai osztályozási rendszer (BCS) szerint.
A szabad inzulin orális biohasznosulása a szisztémás keringésbe például kevesebb, mint 1% a savas lebomlása, a proteolitikus enzimek jelenléte és a bélhámon keresztüli csökkent permeabilitása miatt . Ez a négy rétegből – mucosa, submucosa, muscularis externa és serosa (vagy adventitia) – álló fizikai-kémiai gát megakadályozza a patogén antigének és mikroorganizmusok szisztémás keringését . A szájon át beadott gyógyszerek másik hátránya, hogy a gyomorürülési idő a betegek között az életkortól, az étkezéstől, a nemtől és a meglévő patológiák jelenlététől függően változik, ami a gyógyszer felszívódásának különböző sebességét okozza az alanytól függően.
Ezenkívül az első passzív metabolizmus befolyásolja a célszervet elérő hatékony gyógyszerdózist a gyomor emésztése miatt és a gyomor-bél lumenben történő enzimatikus támadás miatt (pl, pepszin és lipáz a gyomorban, valamint proteázok és lipázok a bélben) és a bélfalban a lebontó bakteriális és máj enzimekkel együtt. Enteralis alkalmazás esetén a szublingvális és rektális beadási módokat használják e kémiai és enzimatikus lebontás csökkentésére, javítva a biológiai hozzáférhetőséget.
A gyógyszerhatóanyag megőrzése lehetséges proteáz inhibitorok hozzáadásával az enzimatikus lebontás csökkentése érdekében vagy gasztroprotektív bevonatok alkalmazásával, míg a bélhámon keresztüli permeáció elősegíthető permeációfokozók alkalmazásával . Enterikus bevonatokat vagy e vegyületeken alapuló vegyes mátrixokat használtak a hatóanyag kapszulák, tabletták, részecskék, granulátumok és pelletek formájában történő megőrzésére a gyomorban történő lebomlástól. Ez a kutatási terület az elmúlt 20 évben óriási figyelmet kapott, gyorsan és exponenciálisan fejlődött (2. ábra).
2. ábra. A Web of Science-ból (©2019 Clarivate) 2019. március 28-án lekért rekordok száma vagy száma (rekordszám = 3815) az idő múlásával, kulcsszóként használva: “oral drug delivery” vagy “enteric delivery” vagy “enteric drug” vagy “enteric coating” vagy gastroprotection.
A természetes polimereket, mint például a sellak, alginát, zselatin, kitozán, guar gumi, xantán gumi, keményítő vagy zein, használták arra, hogy megóvják a hatóanyagokat a gyomor lebontásától, vagy hogy megóvják a gyomrot bizonyos gyógyszerek hatásától (pl, a gyomorvérzést okozó aszpirin ismételt beadása) megkerülésével. A gyomorvédelem elérésére használt szintetikus polimerek közül a metil-akrilát-metakrilsav kopolimerek, a hidroxipropil-metil-cellulóz (HPMC) származékok és a polivinilszármazékok a leggyakoribbak. E természetes vagy szintetikus polimerek (vagy keverékek) többsége ionizálható karboxilcsoportokat tartalmaz, amelyek gyomorkörülmények között oldhatatlanná teszik őket, és a bélkörnyezetben ionizálódnak, lúgokkal vagy aminokkal történő sóképzéssel feloldódnak, és felszabadítják a rakományt . Más kvaterner ammóniumcsoportokkal módosított polimerek ellenállnak a gyomor-bomlásnak, és a bélnyálkahártyához kötődnek, és lassan permeabilizálódni és erodálódni kezdenek, biztosítva a tartalmazott rakomány időben szabályozott, pH-független, célzott felszabadulását . Ezért a hatóanyag vagy a gyomornyálkahártya védelme és a hatóanyagnak a bél egy meghatározott helyére történő tartós felszabadulása érdekében bélbevonatok vagy tartós felszabadulású bevonatok állnak rendelkezésre. Ezért az alkalmazott bélbevonat jellegétől függően időbeli vagy térbeli hatóanyag-felszabadulás érhető el.
Amint azt már említettük, ezek a bélbevonatok elfojtják egyes gyógyszerek gyomorfalra gyakorolt helyi irritáló hatását és az ebből következő mellékhatásokat (azaz emésztési zavarok, rosszullét, epigasztrikus teltségérzet és diszkomfortérzet, étvágytalanság és hányinger). Az aszpirin bélsárvédő bevonata például az 50-es évek óta kapható a kereskedelemben. A peptikus fekélybetegség, a gastrooesophagealis refluxbetegség és a kapcsolódó kórképek kezelésében protonpumpa-gátlóként használt azolok (pl. omeprazol) gasztroprotektívek, hogy elkerüljék a savas aktivációt a szájban és a nyelőcsőben, és csak a gyomorban érjenek el ellenőrzött aktivációt . Számos nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszert (NSAID), például a diklofenák-nátriumot széles körben alkalmazzák a reumás és gyulladásos betegségek kezelésében, de ez a molekula gyorsan lebomlik savas úton indolinon-származékká, ezért gyomorvédelme ajánlott. Ezenkívül a gyomor- és nyombélfekélyek az NSAID-ok gyakori mellékhatásai, és gyomorvédelmük bélsárvédő bevonattal vagy pH-független, tartós felszabadulású rendszerek alkalmazásával ajánlott .
A budesonid egy másik példa a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél gyakran alkalmazott kortikoszteroidra. A gyógyszert általában gasztrorezisztens polimerekkel vonják be annak érdekében, hogy a vékonybélben és a proximális vastagbélben célzott adagolást érjenek el.
Egyes gyógyszerek a hatás helyétől függően gasztroprotektívek lehetnek. Például a szulfaszalazint első vonalbeli kezelésként alkalmazzák reumatoid artritiszben, és a gyors szisztémás felszívódás érdekében nem használnak bevonatot. A gyulladásos bélbetegség (IBD), a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-betegség kezelésénél azonban a bélrendszeri célzott hatás elérése érdekében gasztroprotektív bevonatot tartalmaz a készítmény .
A tápanyagok és élő baktériumok (pl. aminosavak , probiotikus baktériumok , vitaminok stb.) és étrend-kiegészítők szintén gasztroprotektívek. Például a gasztroprotektált étrend-kiegészítők, mint például a kálium-klorid, kereskedelmi forgalomban kaphatók a hipokalémia kezelésére . A fogyasztók által leggyakrabban vásárolt (az USA-ban étrend-kiegészítőként és élelmiszer-adalékanyagként szabályozott) táplálékkiegészítők a vitaminok és étrend-kiegészítők, a testsúlycsökkentő termékek és a sporttáplálékkiegészítők. A legelterjedtebb probiotikumok a Gram-pozitív tejsavtermelő baktériumtörzsek a Bifidobacteria és Lactobacillus nemzetségekből. Bár ezek a baktériumok ellenállnak a savas környezetnek, tejsavtermelő baktériumtörzsek lévén a sejtek életképessége csökken a gyomornedvvel való érintkezés után. Például a Lactobacillus fermentum CECT 5716 esetében a CFU-szám 4 log10-es csökkenéséről számoltak be, miután 2 órán keresztül 1 pH-jú szimulált gyomornedvvel (SGF) érintkeztek. A Lactobacillus casei NCIMB 30185 esetében szintén 5 log csökkenést jelentettek a sejtek életképességében, miután 2 órán át SGF-ben (pH 1,8) áztatták őket. Számos más étrend-kiegészítőt és élelmiszer-adalékanyagot gasztroprotektálnak biológiai aktivitásuk fokozása érdekében. Például a természetes antioxidánsok, például a katechinek esetében SGF alatt elsőrendű lebomlási kinetikát figyeltek meg, és metil-akrilát-metakrilsav kopolimerekkel való védelmük után javuló kémiai és metabolikus aktivitásról számoltak be . A természetben előforduló nutraceutikumokat, például a rezveratrolt mezopórusos szilícium-dioxid (pl. MCM-48) nanorészecskékbe kapszulázták, és in vitro citotoxicitásukat értékelték, kimutatva a nanokapszulázott polifenol jobb citotoxikus hatását és gyulladáscsökkentő aktivitását a szabad vegyület alkalmazásához képest . Egyes táplálékkiegészítőket koadjutánsként használnak a kemoterápiás szerek onkolitikus hatásának javítására a vastagbélrákos sejtvonalakkal szemben. Ebben a tekintetben Kamel és munkatársai fahéjaldehidet és rozmarinsavat használtak természetes eredetű nutrautikumokként, amelyeket 5-fluoracillal töltött és kitozánnal funkcionalizált felületű szilárd lipid nanorészecskékben fogalmaztak meg a vastagbélben való célzott hatás elérése érdekében. Ez a kombináció szinergista hatást fejtett ki humán vastagbélrák-sejtvonalakkal (HCT-116) szemben, és a mitokondriális membránpotenciál nagymértékű elnyomását eredményezte a szabad formában lévő vagy a szilárd lipid nanorészecskékbe kapszulázott nutraceuticalsokkal.
A különböző formulázási eljárások a gyógyszerhatóanyag stabilizálására és szolubilizálására irányulnak a gyomor-bél traktusban, de a célzott felszabadulás egy adott helyen még mindig kihívást jelent. A nanotechnológia célja, hogy ezt a kielégítetlen igényt kielégítse.