KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A darifenacin egy kompetitív muszkarin receptor antagonista. A muszkarinreceptorok fontos szerepet játszanak több fontos kolinerg közvetítésű funkcióban, beleértve a húgyhólyag simaizomzatának összehúzódását és a nyálelválasztás serkentését.
A humán rekombináns muszkarinreceptor altípusokkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a darifenacin nagyobb affinitással rendelkezik az M3 receptorhoz, mint a többi ismert muszkarinreceptorhoz (9- és 12-szer nagyobb affinitás az M3-hoz az M1 és M5 receptorokhoz képest, illetve 59-szer nagyobb affinitás az M3-hoz az M2 és M4 receptorokhoz képest). Az M3 receptorok részt vesznek az emberi hólyag és a gyomor-bélrendszer simaizomzatának összehúzódásában, a nyáltermelésben és a szivárványhártya záróizomzatának működésében. Az olyan káros gyógyszerhatások, mint a szájszárazság, a székrekedés és a rendellenes látás az e szervek M3 receptoraira gyakorolt hatásokon keresztül közvetíthetők.
Farmakodinamika
Az akaratlagos detrusorkontrakcióban lévő betegeken végzett három cisztometriai vizsgálatban a megnövekedett hólyagkapacitást az Enablex-kezelés után az instabil kontrakciók megnövekedett térfogatküszöbével és az instabil detrusorkontrakciók csökkenő gyakoriságával bizonyították. Ezek az eredmények összhangban vannak a húgyhólyagra gyakorolt antimuszkarinikus hatással.
Elektrofiziológia
A 15 mg és 75 mg Enablex hatnapos kezelésének hatását a QT/QTc intervallumra egy többszörös dózisú, kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollált (moxifloxacin 400 mg) párhuzamos karú vizsgálatban vizsgálták 179 egészséges felnőtt (44% férfi, 56% nő) 18 és 65 év közötti személyen.A vizsgálati személyek 18%-a rossz metabolizáló (PM) és 82%-a kiterjedt metabolizáló (EM) volt. A QT-intervallumot 24 órán keresztül mértük mind a preadagolás, mind az állandósult állapot során. A 75 mg-os Enablex adagot azért választották, mert ez hasonló expozíciót eredményez, mint amit a CYP2D6 gyenge metabolizálóinál megfigyeltek, akiknek a legnagyobb ajánlott darifenacin adagot (15 mg) adták egy erős CYP3A4-gátló jelenlétében. A vizsgált dózisok mellett az Enablex nem eredményezett QT/QTc intervallum-meghosszabbodást az állandósult állapot során, míg a moxifloxacin kezelés a kiindulási QTcF-hez képest átlagosan mintegy 7,0 msec-os növekedést eredményezett a placebóhoz képest. Ebben a vizsgálatban a darifenacin 15 mg-os és 75 mg-os adagjai 3,1, illetve 1,3 bpm átlagos szívfrekvencia-változást mutattak a placebóval összehasonlítva. A klinikai hatékonysági és biztonságossági vizsgálatokban azonban az Enablex-kezelést követően a medián pulzusszám változása nem különbözött a placebótól.
Farmakokinetika
A felszívódás
Az Enablex egészséges önkénteseknek történő orális beadása után a darifenacin csúcs plazmakoncentrációja körülbelül hét órával a többszöri adagolás után érhető el, és az állandósult plazmakoncentráció az adagolás hatodik napjára érhető el. Az Enablex 7,5 mg és 15 mg retard tabletta átlagos (SD) állandósult állapotú időbeli lefolyását az 1. ábra mutatja.
1. ábra : Az Enablex 7 és 15 mg retard tabletta átlagos (SD) állandósult állapotú darifenacin plazmakoncentráció-időprofilja.5 mg és 15 mg egészséges önkéntesekbenA CYP2D6 EM-eket és PM-eket egyaránt tartalmazó*
*Az 5 mg-os és 15 mg-os difenaxinén-profilok 95 EM és 6 PM esetében7.5 mg; 104 EM és 10 PM a 15 mg esetében.
Az Enablex 7,5 mg és 15 mg retard tabletta 7,5 mg és 15 mg-os retard tablettáinak átlagos (standard eltérés, SD) állandósult állapotú farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása a CYP2D6 EM-ekben és PM-ekben a 3. táblázatban található.
3. táblázat: Átlagos (SD) Steady-State farmakokinetikai paraméterek az Enablex 7.5 mg-os és 15 mg-os Extended-Release tablettákból származó összesített adatok alapján a CYP2D6 előre jelzett fenotípusa szerint
| AUC24 (ng-h/ml) | Cmax (ng/ml) | Cavg (ng/ml) | Cavg (ng/ml) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 | |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | ||
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d | |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | ||
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = A plazmakoncentráció és az idő görbe alatti terület 24 óra alatt; Cmax = Maximális megfigyelt plazmakoncentráció; Cavg = Átlagos plazmakoncentráció állandósult állapotban; Tmax = A Cmax megjelenésének ideje; t½ = Terminális eliminációs felezési idő.Az EM és PM tekintetében . |
|||||||||||
Az Enablex átlagos orális biohasznosulása EM-ekben stacionárius állapotban 15%-ra és 19%-ra becsülhető a 7,5 mg és a 15 mg tabletta esetében.
A táplálék hatása
Az Enablex egyszeri adagjának táplálékkal történő beadása után a darifenacin AUC értéke nem változott, míg a Cmax értéke22%-kal nőtt, a Tmax pedig 3,3 órával rövidült. Az Enablex többszörös adagjának farmakokinetikájára nincs hatása az ételnek.
eloszlás
A darifenacin körülbelül 98%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (elsősorban az alfa-1-sav-glikoproteinhez). Az állandósult állapotú megoszlási térfogat (Vss) becslések szerint 163 L.
Metabolizmus
A darifenacin orális adagolást követően széles körben metabolizálódik a májban.
A metabolizmust a CYP2D6és CYP3A4 citokróm P450 enzimek közvetítik. A három fő metabolikus útvonal a következő:
- monohidroxiláció a dihidrobenzofurán gyűrűben;
- dihidrobenzofurán gyűrűnyitás;
- N-dealkilezés a pirrolidin nitrogénben.
A hidroxilációs és az N-dealkilezési útvonal kezdeti termékei a fő keringő metabolitok, de nem valószínű, hogy jelentősen hozzájárulnak a darifenacin általános klinikai hatásához.
A metabolizmus változékonysága
Az egyének egy alcsoportja (kb. 7% kaukázusiak és2% afroamerikaiak) a CYP2D6 metabolizált gyógyszerek rossz metabolizálója (PM).a normális CYP2D6 aktivitással rendelkező egyéneket extenzív metabolizálónak (EM) nevezik. A darifenacin metabolizmusa a PM-ekben elsősorban a CYP3A4 közvetítésével történik. A darifenacin Cmax és AUCaránya (PM versus EM) a darifenacin 15 mg napi egyszeri adagolása után állandósult állapotban 1,9, illetve 1,7 volt.
kiválasztás
A 14C-darifenacin oldat szájon át történő beadását követően egészséges önkénteseknek a radioaktivitás körülbelül 60%-a a vizelettel és 40%-a a széklettel került vissza. A kiürült dózisnak csak kis százaléka volt változatlan darifenacin (3%). A darifenacin becsült clearancea 40 L/h az EM-eknél és 32 L/h a PM-eknél. A darifenacin eliminációs felezési ideje krónikus adagolást követően körülbelül 13-19 óra.
gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások
Más gyógyszerek hatása a darifenacinra
A darifenacin metabolizmusát elsősorban a CYP2D6 és CYP3A4 citokróm P450 enzimek közvetítik. Ezért a CYP3A4 induktorai vagy ezen enzimek bármelyikének gátlói megváltoztathatják a darifenacin farmakokinetikáját.
CYP3A4 gátlók: Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban,amikor az Enablex napi egyszeri 7,5 mg-os adagját stabil állapotig adták, és együtt adták az erős CYP3A4-gátló ketokonazol 400 mg-mal, a meandarifenacin Cmax értéke 11,2 ng/ml-re emelkedett az EM betegeknél (n = 10) és 55,4 ng/ml-re egy PM alanynál (n = 1). Az átlagos AUC 143 és 939 ng-h/ml-re nőtt az EM-eknél, illetve egy PM alany esetében. Amikor az Enablex napi 15 mg-os adagját ketokonazollal együtt adták, az átlagos darifenacin Cmax 67,6 ng/ml-re és 58,9 ng/ml-re emelkedett az EM betegek (n = 3) és egy PM alany (n = 1) esetében. Az átlagos AUC 1110 és 931 ng-h/ml-re emelkedett az EM-ek, illetve egy PM alany esetében.
A darifenacin átlagos Cmax-értéke és AUC-értéke a napi 30 mg-os adagolást követően állandósult állapotban 128%-kal, illetve 95%-kal magasabb volt egy mérsékelt CYP3A4-gátló, az eritromicin jelenlétében. A mérsékelt CYP3A4-gátlónak számító klukonazol és a darifenacin 30 mg napi egyszeri, stacionárius állapotban történő együttes alkalmazása 88%-kal, illetve 84%-kal növelte a darifenacin Cmax és AUC értékét.
A darifenacin átlagos Cmax-értéke és AUC-értéke az állandósult állapotú napi 30 mg adagot követően 42%-kal, illetve 34%-kal volt magasabb cimetidin, egy vegyes CYP P450 enzimgátló jelenlétében.
CYP2D6 gátlók: A darifenacin expozíció a napi egyszeri 30 mg-os adagolást követően állandósult állapotban 33%-kal magasabb volt az erősCYP2D6 gátló paroxetin 20 mg jelenlétében.
A darifenacin hatása más gyógyszerekre
In vitro vizsgálatok: Az in vitro humán mikroszkópos vizsgálatok alapján az Enablex várhatóan nem gátolja a CYP1A2 vagy a CYP2C9 működését klinikailag releváns koncentrációban.
In Vivo vizsgálatok: Az Enablex klinikai dózisainak a CYP2D6 vagy CYP3A4 szubsztrátok gátlójaként való potenciális hatását specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban vizsgálták.
CYP2D6 szubsztrátok: A CYP2D6 szubsztrátnak számító imipramin átlagos Cmax-értéke és AUC-értéke 57%-kal, illetve 70%-kal emelkedett a napi egyszeri 30 mg darifenacin stabil állapotú jelenlétében. Az imipramin aktív metabolitjának, a desipraminnak az átlagos Cmax ésAUC értéke 260%-kal nőtt.
CYP3A4-szubsztrátok: Darifenacin (napi 30 mg)7,5 mg midazolam egyszeri orális adagjával együtt adva a midazolam expozíció 17%-os növekedését eredményezte.
Kombinációs orális fogamzásgátlók: A darifenacin (naponta háromszor 10 mg) nem volt hatással a levonorgesztrelt (0,15 mg) és etinilösztradiolt (0,03 mg) tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló farmakokinetikájára.
Warfarin: A darifenacinnak nem volt jelentős hatása a protrombin időre, amikor egyszeri 30 mg warfarin adagot adtak együtt a darifenacinnal (napi 30 mg) egyenletes állapotban .
Digoxin: A darifenacin (napi 30 mg) és a digoxin (0,25 mg) együttes adása állandósult állapotban a digoxin expozíció 16%-os növekedését eredményezte .
Farmakokinetika speciális populációkban
Kor: A betegadatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a darifenacin clearance-je a korral csökken (évtizedenként 6% a 44 éves átlagéletkorhoz képest). Az Enablex napi egyszeri 15 mg-os adagolását követően az állandósult állapotú darifenacin expozíció 45 és 65 év közötti önkénteseknél körülbelül 12-19%-kal magasabb volt a 18 és 44 év közötti fiatalabb önkénteseknél .
GYermekek: Az Enablex farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekpopulációban .
Nemek: A PK-paramétereket 22 férfi és 25 női egészséges önkéntes esetében számították ki. A darifenacin Cmax és AUC állandósult állapotban megközelítőleg 57-79%-kal, illetve 61-73%-kal magasabb volt nőknél, mint férfiaknál .
Veseelégtelenség: A különböző fokú veseelégtelenséggel (kreatinin clearance 10 és 136 ml/perc között) rendelkező alanyokon végzett vizsgálat, akiknek az Enablex 15 mg-ot naponta egyszer adták állandósult állapotig, nem mutatott egyértelmű összefüggést a vesefunkció és a darifenacin clearance között .
Májelégtelenség: Az Enablex farmakokinetikáját enyhe (Child-Pugh A) vagy mérsékelt (Child-Pugh B) májműködési károsodásban szenvedő alanyoknál vizsgálták, akiknek az Enablex 15 mg-ot naponta egyszer, állandósult állapotig adták.Az enyhe májkárosodás nem volt hatással a darifenacin farmakokinetikájára.Azonban a darifenacin fehérjekötődését befolyásolta a mérsékelt májkárosodás. A plazmafehérje-kötődéssel való korrekciót követően a nem kötött darifenacin-expozíciót 4,7-szer magasabbra becsülték a mérsékelten májkárosodott alanyoknál, mint a normál májfunkciójú alanyoknál. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő alanyokat nem vizsgáltak.
Klinikai vizsgálatok
Az Enablex retard tablettát három randomizált, fix dózisú, placebokontrollos, multicentrikus, kettős vak, 12 hetes vizsgálatban (1., 2. és 3. vizsgálat) és egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, dózistitrációs vizsgálatban (4. vizsgálat) vizsgálták túlműködő hólyagban szenvedő betegek kezelésére, akiknek tünetei sürgősség, vizelési inkontinencia és fokozott vizelési gyakoriság voltak. A vizsgálatra való alkalmassághoz mind a négy vizsgálatban a legalább hat hónapja túlműködő hólyag tüneteivel rendelkező betegeknek legalább napi nyolc vizeletürítést és legalább egy vizelési inger epizódot, valamint hetente legalább öt vizelési inkontinencia epizódot kellett felmutatniuk. A betegek többsége fehér (94%) és nő (84%) volt, átlagéletkoruk 58 év, 19 és 93 év közötti tartományban. A betegek 33 százaléka 65 éves vagy annál idősebb volt. Ezek a jellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A vizsgálati populációban voltak naiv betegek, akik korábban nem részesültek gyógyszeres kezelésben túlműködő hólyag miatt (60%), és olyanok is, akik részesültek (40%).
A 4. táblázat a három fix dózisú, placebokontrollált vizsgálatban gyűjtött 7 vagy 14 napos ürítési naplókból származó hatékonysági adatokat mutatja be, amelyekben 1059 beteget kezeltek placebóval, 7,5 mg vagy 15 mg napi egyszeri Enablex-szel 12 héten keresztül. Mindhárom vizsgálatban szignifikáns csökkenést figyeltek meg az elsődleges végpontban, a kiindulási értékhez képest az átlagos heti vizelési inkontinencia epizódok változásában. Az adatokat két másodlagos végpontra, a kiindulási értékhez képest a napi átlagos vizeletürítések számának (vizelési gyakoriság) és a vizeletürítésenkénti átlagos ürített mennyiségnek a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változására vonatkozóan is bemutatjuk.
4. táblázat: Az Enablex (7.5 mg, 15 mg)és a placebo között a 12. héten a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás (1., 2. és 3. vizsgálat)
| 1. vizsgálat | 2. vizsgálat | 3. vizsgálat | |||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | ||
| Nem. Betegek száma | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 | |
| Urge inkontinencia epizódok hetente | |||||||||
| Median Baseline | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 | |
| Általános változás a kiindulási értékhez képest | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | |
| Median Difference to Placebo | -1.5* | -2.1* | – | -2.8* | -4.3* | – | -2.4* | – | |
| Micturitions per Day | |||||||||
| Median Baseline | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 | |
| Median változás a kiindulási értékhez képest | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.9 | -1.1 | -1.9 | -1.2 | |
| Medián különbség a placebóhoz képest | -0.8* | -0.9* | – | -0.5 | -0.7* | – | -0.5 | – | |
| ürítésenként ürített vizelet mennyisége. (ml) | |||||||||
| Median Baseline | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | |
| Átlagos változás a kiindulási értékhez képest | 14.9 | 30.9 | 7.6 | 16.8 | 23.6 | 7.1 | 26.7 | 4.6 | |
| Median Difference to Placebo | 9.1* | 20.7* | – | 9.2 | 16.6* | – | 20.1* | – | |
| * Jelenti a statisztikailag szignifikáns különbséget a placebóval szemben (p kisebb, mint 0.05, Wilcoxon rank-sum teszt) | |||||||||
Az 5. táblázat a dózistitrációs vizsgálat hatékonysági adatait mutatja 395 betegnél, akik kezdetben napi 7,5 mg Enablexet vagy placebót kaptak, azzal a lehetőséggel, hogy két hét elteltével napi 15 mg Enablexre vagy placebóra emeljék.
5. táblázat: Az Enablex (7,5 mg/15 mg) és a placebo közötti különbség a 12. heti változásban a kiindulási értékhez képest (4. vizsgálat)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | ||
| Nem. T reated betegek száma | 268 | 127 | |
| Urge inkontinencia epizódok hetente | |||
| Median Baseline | 16.0 | 14.0 | |
| Medián változás a kiindulási értékhez képest | -8.2 | -6.0 | |
| Median különbség a placebóhoz képest | -1.4* | – | |
| Micturitions per day | |||
| Median Baseline | 9.9 | 10,4 | |
| Medián változás a kiindulási értékhez képest | -1,9 | -1,0 | |
| Medián különbség a placebóhoz képest | * ,8 0. – | – | |
| ürítésenként ürített vizelet mennyisége (ml) | |||
| Átlagos kiindulási érték | 173,7 | 177.2 | |
| Median változás a kiindulási értékhez képest | 18.8 | 6.6 | |
| Median különbség a placebóhoz képest | 13.3 * | – | |
| *Statisztikailag szignifikáns különbség a placebóval szemben (p kisebb, mint 0.05, Wilcoxon rank-sum teszt) | |||
Amint a 2. a, 2b és 2c ábrán látható, az Enablex 7,5 mg és 15 mg napi egyszeri adagolású Enablex-szel kezelt betegeknél a heti inkontinencia epizódok számának csökkenése volt megfigyelhető az első két héten belül a placebóhoz képest. Továbbá ezek a hatások a 12 hetes kezelési időszak alatt tartósan fennmaradtak.
2a, 2b, 2c ábrák. Medián változás a kiindulási értékhez képest a 2., 6. és 12. héten a heti vizelési inkontinencia epizódok számában (1., 2. és 3. vizsgálat)
.