FIGYELMEZTETÉSEK
Az ÓVALLÁSOK részeként szerepel.
ÓVALLÁSOK
Magzati toxicitás
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. A renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében csökkenti a magzati vesefunkciót és növeli a magzati és újszülöttkori megbetegedést és halált. Az ebből eredő oligohidramnion magzati tüdőhipopláziával és csontrendszeri deformitásokkal járhat. A lehetséges újszülöttkori káros hatások közé tartozik a koponyahipoplázia, anuria, hipotenzió, veseelégtelenség és halál. Terhesség észlelésekor a lehető leghamarabb hagyja abba az Edarbyclor alkalmazását .
Chlorthalidon
A thiazidok átlépik a placentáris gátat és megjelennek a köldökzsinórvérben. A mellékhatások közé tartozik a magzati vagy újszülöttkori sárgaság és a trombocitopénia.
Hypotensio volumen- vagy sóhiányos betegeknél
Az aktivált renin-angiotenzin rendszerrel rendelkező betegeknél, mint például a volumen- vagy sóhiányos betegeknél (pl. akiket nagy dózisú vízhajtókkal kezelnek), az Edarbyclor-kezelés megkezdése után tüneti hypotensio fordulhat elő. Az ilyen betegek valószínűleg nem alkalmasak arra, hogy egynél több gyógyszerrel kezdjék meg a terápiát; ezért az Edarbyclor beadása előtt korrigálja a térfogatot. Ha hipotenzió lép fel, a beteget hanyattfekvő helyzetbe kell helyezni, és szükség esetén normál sóoldat intravénás infúzióját kell adni. Az átmeneti hipotenzív reakció nem ellenjavallata a további kezelésnek, amely a vérnyomás stabilizálódása után általában gond nélkül folytatható.
Károsodott vesefunkció
Edarbyclor
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél figyelni kell a vesefunkció romlását. Fontolja meg az Edarbyclor visszatartását vagy abbahagyását, ha progresszív vesekárosodás válik nyilvánvalóvá.
Azilsartan Medoxomil
A renin-angiotenzin rendszer gátlásának következményeként az Edarbyclorral kezelt, erre érzékeny egyéneknél a vesefunkció változásai várhatóak. Olyan betegeknél, akiknek vesefunkciója a renin-angiotenzin rendszer aktivitásától függhet (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben, veseartéria-szűkületben vagy volumencsökkenésben szenvedő betegek), az angiotenzin konvertáló enzim gátlókkal és angiotenzin receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriával vagy progresszív azotémiával és ritkán akut veseelégtelenséggel és halállal járt. Hasonló eredményekre lehet számítani az Edarbyclorral kezelt betegeknél is .
Az ACE-gátlókkal egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban a szérum kreatinin vagy a vér karbamid nitrogénszintjének emelkedéséről számoltak be. Az azilsartan medoxomil hosszú távú alkalmazását egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél nem vizsgálták, de hasonló eredmények várhatók.
Klortalidon
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a klortalidon azotémiát válthat ki. Ha progresszív vesekárosodás válik nyilvánvalóvá, amit a vér karbamid nitrogénszintjének emelkedése jelez, fontolja meg a diuretikus kezelés visszatartását vagy abbahagyását.
Szérum elektrolit egyensúlyhiány
A tiazid diuretikumok hiponatrémiát és hipokalémiát okozhatnak. A renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek hiperkalémiát okozhatnak. A hipokalémia dózisfüggő mellékhatás, amely a klórtalidon hatására alakulhat ki. A digitalis együttes alkalmazása súlyosbíthatja a hipokalémia mellékhatásait. Rendszeresen ellenőrizze a szérum elektrolitokat.
Edarbyclor enyhíti a klórtalidonhoz társuló hipokalémiát. A kiinduláskor normális káliumszintű betegeknél az Edarbyclorral kezelt betegek 1,7%-a, az azilsartan medoxomillal kezelt betegek 0,9%-a és a klórtalidon kezelt betegek 13,4%-a alacsony káliumértékekre tért át (kevesebb, mint 3.4 mmol/l).
Hyperurikémia
Klortalidon
A klórtalidont vagy más tiaziddiuretikumokat kapó egyes betegeknél előfordulhat, illetve előidézheti a nyílt köszvény kialakulását.
Betegtájékoztatás
Lásd az FDA által jóváhagyott betegtájékoztatót (BETEGI INFORMÁCIÓK).
Tájékoztassa a betegeket, hogy ha kihagynak egy adagot, akkor azt ugyanazon a napon később vegyék be, de a következő napon ne duplázzák meg az adagot.
Terhesség
Tájékoztassa a szülőképes női betegeket a terhesség alatti Edarbyclor expozíció következményeiről. Beszélje meg a kezelési lehetőségeket a teherbeesést tervező nőkkel. Mondja el a betegeknek, hogy a terhességet a lehető leghamarabb jelentsék orvosuknak.
Tünetmentes hipotenzió
Tanácsos a betegeknek, hogy jelentsék a szédülést. Tanácsolja a betegeknek, hogy ha ájulás lép fel, valaki hívja fel az orvost vagy forduljon orvoshoz, és hagyja abba az Edarbyclor alkalmazását.
Tájékoztassa a betegeket, hogy a túlzott izzadásból, hányásból vagy hasmenésből eredő dehidratáció túlzott vérnyomáseséshez vezethet. Tájékoztassa a betegeket, hogy konzultáljanak egészségügyi szolgáltatójukkal, ha ezek a tünetek jelentkeznek.
Nonklinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
Az azilsartan medoxomil és klórtalidon kombinációjával vagy önmagában a klórtalidonnal nem végeztek karcinogenitási, mutagenitási vagy termékenységi vizsgálatokat. Az azilsartan medoxomil, az azilsartan és az M-II esetében azonban végeztek ilyen vizsgálatokat.
Azilsartan medoxomil
Karcinogenezis
Az azilsartan medoxomil nem volt karcinogén, amikor 26 hetes transzgenikus (Tg.rasH2) egér és 2 éves patkány vizsgálatokban értékelték. A legnagyobb vizsgált dózisok (450 mg azilszartán medoxomil/kg/nap egérben és 600 mg azilszartán medoxomil/kg/nap patkányban) olyan azilszartán expozíciót eredményeztek, amely 12-szerese (egerek) és 27-szerese (patkányok) az átlagos emberi azilszartán-expozíciónak, ha a maximális ajánlott emberi dózist (MRHD, 80 mg azilszartán medoxomil/nap) vesszük figyelembe. Az M-II nem volt rákkeltő, amikor 26 hetes Tg.rasH2 egér és 2 éves patkány vizsgálatokban értékelték. A legnagyobb vizsgált dózisok (kb. 8000 mg M-II/kg/nap (hímek) és 11 000 mg M-II/kg/nap (nőstények) egérben és 1000 mg M-II/kg/nap (hímek) és legfeljebb 3000 mg M-II/kg/nap (nőstények) patkányban) olyan expozíciót eredményeztek, amely átlagosan körülbelül 30-szorosa (egerek) és 7-szerese (patkányok) az emberek átlagos M-II-expozíciójának az MRHD mellett.
Mutagenezis
A klórtalidon nem mutatott mutagén hatású potenciált nem citotoxikus koncentrációkban, és úgy tekinthető, hogy nem jelent mutagén kockázatot az emberre nézve.
Az azilsartan medoxomil, az azilsartan és az M-II pozitív volt a strukturális aberrációk tekintetében a kínai hörcsög tüdő citogén tesztben. Ebben a próbában strukturális kromoszóma-rendellenességeket figyeltek meg a prodrug, az azilsartan medoxomil esetében, metabolikus aktiválás nélkül. Az aktív rész, az azilsartan, szintén pozitív volt ebben a vizsgálatban mind metabolikus aktiválással, mind anélkül. A fő humán metabolit, az M-II szintén pozitív volt ebben a vizsgálatban a 24 órás vizsgálat során metabolikus aktiválás nélkül.
Az azilsartan medoxomil, az azilsartan és az M-II nem mutatott genotoxikus potenciált a Salmonella typhimuriummal és Escherichia colival végzett Ames-féle reverz mutációs tesztben, az in vitro kínai hörcsög petefészek sejtek előremutációs tesztje, az in vitro egér limfóma (tk) génmutációs teszt, az ex vivo nem tervezett DNS-szintézis teszt és az in vivo egér és/vagy patkány csontvelő mikronukleusz teszt.
A termékenység károsodása
A klórtalidon 100 mg/kg dózisban nem volt hatással a termékenységre patkányokban. Az azilsartan medoxomilnak nem volt hatása a hím vagy nőstény patkányok termékenységére 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/nap szájon át adott adagokig . A patkányok termékenységére szintén nem volt hatással 3000 mg M-II/kg/nap dózisig.
Egyedi populációkban történő alkalmazás
Várandósság
Kockázati összefoglaló
Edarbyclor magzatkárosodást okozhat, ha terhes nőnek adják. A renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében csökkenti a magzati vesefunkciót és növeli a magzati és újszülöttkori megbetegedést és halált (lásd Klinikai megfontolások). A legtöbb epidemiológiai vizsgálat, amely a magzati rendellenességeket vizsgálta az első trimeszterben alkalmazott vérnyomáscsökkentő szernek való kitettség után, nem különböztette meg a renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszereket más vérnyomáscsökkentőktől.
A terhesség észlelésekor az Edarbyclor alkalmazását a lehető leghamarabb abba kell hagyni.
A súlyos születési rendellenességek és vetélés becsült háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Minden terhességnek megvan a születési rendellenesség, elvesztés vagy egyéb kedvezőtlen kimenetel háttérkockázata. Az USA általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.
Klinikai megfontolások
A betegséggel összefüggő anyai és/vagy embrió/magzati kockázat
A terhesség alatti magas vérnyomás növeli az anyai kockázatot a preeklampszia, a terhességi cukorbetegség, a koraszülés és a szülési szövődmények (pl., császármetszés szükségessége és szülés utáni vérzés). A magas vérnyomás növeli a magzati kockázatot a méhen belüli növekedéskorlátozás és a méhen belüli halálozás szempontjából. A magas vérnyomásban szenvedő terhes nőket gondosan ellenőrizni és ennek megfelelően kezelni kell.
Magzati/neonatális mellékhatások
A renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszereket a második és harmadik trimeszterben alkalmazó terhes nőknél az oligohidramnion a következőket eredményezheti: csökkent magzati vesefunkció, ami anuriához és veseelégtelenséghez vezet, magzati tüdőhipoplázia, csontvázdeformációk, beleértve a koponyahipopláziát, hipotenzió és halál.
Végezzen sorozatos ultrahangvizsgálatokat az intra-amnionotikus környezet értékelésére. A terhességi héttől függően magzati vizsgálat is indokolt lehet. A betegeknek és az orvosoknak azonban tisztában kell lenniük azzal, hogy az oligohidramnion csak akkor jelenhet meg, amikor a magzat már visszafordíthatatlan sérülést szenvedett. Az Edarbyclorral való méhen belüli expozícióval kapcsolatban előfordult csecsemőket szorosan meg kell figyelni a hipotenzió, oliguria és hiperkalémia szempontjából. Az Edarbyclornak való méhen belüli expozícióval előfordult újszülötteknél, ha oliguria vagy hipotenzió lép fel, támogassa a vérnyomást és a vese perfúziót. A hipotenzió visszafordítására és/vagy a rendellenes vesefunkció pótlására csereátömlesztésre vagy dialízisre lehet szükség.
Chlortalidon
A tiazidok áthaladnak a placentán, és a tiazidok terhesség alatti alkalmazása magzati vagy újszülöttkori sárgaság, trombocitopénia és a felnőtteknél előforduló esetleges egyéb mellékhatások kockázatával jár.
Adatok
Adatok állatokról
Edarbyclor
Az azilsartan medoxomil és a klórtalidon monoterápia biztonsági profilját egyenként állapították meg. Az Edarbyclor toxikológiai profiljának jellemzésére 13 hetes ismételt adagolású toxicitási vizsgálatot végeztek patkányokon. E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az azilsartan medoxomil, az M-II és a klórtalidon együttes adagolása a klórtalidon fokozott expozícióját eredményezte. A farmakológiailag közvetített toxicitást, beleértve a testtömeg-gyarapodás elnyomását és a hím patkányok csökkent táplálékfogyasztását, valamint a vér karbamid-nitrogénszint emelkedését mindkét nemnél, fokozta az azilsartan medoxomil, az M-II és a klórtalidon együttes alkalmazása. Ezen eredmények kivételével ebben a vizsgálatban toxikológiai szempontból nem volt szinergista hatás.
Embrio-magzati fejlődési vizsgálatban patkányokon nem volt teratogenitás vagy a magzati mortalitás növekedése az azilsartan medoxomilt, M-II-t és klórtalidont egyidejűleg anyai toxikus dózisban kapó anyák alomzatában.
Azilsartan medoxomil
Reproduktív toxikológia
Patkányokon végzett peri- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban a kölykök életképességére gyakorolt káros hatásokat, késleltetett metszőfog-kitörést és a vesemedence tágulását, valamint hidronefrózist tapasztaltak, amikor az azilsartan medoxomilt az MRHD 1,2-szeresének mg/m² alapú adagjában adták vemhes és szoptató patkányoknak. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az azilsartan medoxomil nem volt teratogén, amikor 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/napig terjedő orális dózisban adták vemhes patkányoknak (az MRHD 122-szerese mg/m² alapon) vagy 50 mg azilsartan medoxomil/kg/napig vemhes nyulaknak (az MRHD 12-szerese mg/m² alapon). Az M-II szintén nem volt teratogén patkányokban vagy nyulakban 3000 mg M-II/kg/nap dózisig. Az azilsartan átjutott a placentán és megtalálható volt vemhes patkányok magzataiban, valamint kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
Klortalidon
Reproduktív toxikológia: Reprodukciós vizsgálatokat végeztek patkányon és nyúlon az emberi dózis 420-szorosáig terjedő dózisban, és nem találtak bizonyítékot a magzat károsodására. A tiazidok átjutnak a placentáris gáton és megjelennek a köldökzsinórvérben.
Laktáció
Kockázati összefoglaló
Az azilsartánnak az emberi tejben való jelenlétéről, a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásáról vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról korlátozott információ áll rendelkezésre. Az azilsartán jelen van a patkánytejben. A tiazidszerű vízhajtók, mint a klórtalidon, kiválasztódnak az emberi tejbe. A szoptató csecsemőre gyakorolt lehetséges káros hatások miatt tanácsolja a szoptató nőnek, hogy a szoptatás nem ajánlott az Edarbyclor-kezelés alatt.
GYermekgyógyászati alkalmazás
Az Edarbyclor biztonságosságát és hatékonyságát 18 év alatti gyermekbetegeknél nem állapították meg.
Geriátriai alkalmazás
Edarbyclor
Időskorú betegeknél nincs szükség az Edarbyclor adagjának módosítására. Az Edarbyclorral végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő összes beteg 24%-a volt idős (65 éves vagy idősebb); 5,7%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az idős betegek és a fiatalabb betegek között nem észleltek általános különbséget a biztonságosság vagy a hatékonyság tekintetében, de nem zárható ki egyes idős egyének nagyobb érzékenysége.
Veseelégtelenség
Edarbyclor
Az Edarbyclor biztonságosságát és hatékonyságát súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) szenvedő betegeknél nem állapították meg. Enyhe (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) vagy mérsékelt (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²) veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Klortalidon
A klortalidon azotémiát válthat ki.
Májelégtelenség
Azilsartan Medoxomil
Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő alanyok esetében nincs szükség az adag módosítására. Az azilsartan medoxomilt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken .
Klórtalidon
A folyadék- és elektrolitegyensúly kisebb változásai májkómát idézhetnek elő csökkent májfunkciójú vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél.