Az alkotmány védelme
Webster mindazonáltal a vámkérdésben az alkotmány szigorú értelmezője maradt, és ellenezte az 1816-os és 1824-es védővámokat, amelyek károsak voltak a domináns New England-i kereskedelmi érdekekre. Úgy érvelt, hogy a gyárosok ilyen ösztönzése egyszerre alkotmányellenes és célszerűtlen, mivel a Kongresszus csak a bevételek növelése céljából kapott felhatalmazást a vámok kivetésére, a gyárak növekedése pedig egy tulajdon nélküli munkásosztályt hozna létre, amely veszélyeztetné a társadalmat. Az ókori és modern politikai teoretikusoktól inspirálva kijelentette, hogy “a hatalom természetesen és szükségszerűen követi a tulajdont”, és hozzátette, hogy a széles körű választójog biztonságos fenntartása érdekében a tulajdonnak továbbra is szétszórtnak kell maradnia. Ezeket a gondolatokat Webster számos alkalommal kifejtette, többek között 1820-ban, az első állandó észak-amerikai telepeseket szállító Mayflower Plymouthban való partraszállásának kétszázadik évfordulóján, ahol megtartotta az első alkalmi beszédét, amely Amerika páratlan szónokaként szerzett neki hírnevet.
1827-ben, immár massachusettsi szenátorként, Webster feleségével Washingtonba indult, de a feleség útközben meghalt. A meglehetősen félénk és egyszerű asszony általában otthon maradt, hogy gondoskodjon öt gyermekéről, akik közül csak hárman élték túl (és közülük csak egy élte túl magát Webstert). Két év múlva, 47 évesen feleségül vette a 31 éves Caroline Le Roy-t, egy New York-i kereskedő csinos és élénk lányát. Második felesége az elsőnél kevésbé volt hajlandó visszafogni férje hajlamát a fényűző életmódra és a gondatlan költekezésre.
A textilgyárak felemelkedésével Massachusetts nagy és erős gyári érdekeltségre tett szert, és Webster megszavazta az 1828-as vámtarifát. Akkor és ezután vezető protekcionistaként cáfolta korábbi érveit a vámtarifa ellen. Most a kereskedelem szabályozására vonatkozó kongresszusi hatáskörben találta meg a vám alkotmányos igazolását, és társadalmi indoklását abban az állításban, hogy a vám az általános jólét ösztönzésével elterjeszti a tulajdont. A dél-karolinaiak azonban a vámot okolták gazdasági nehézségeikért, és 1830-ban egy dél-karolinai szenátor, Robert Y. Hayne bemutatta a John C. Calhoun alelnök által felvetett elméletet, miszerint egy állam érvényteleníthet egy ilyen ellenszenves és alkotmányellenes törvényt, és végső megoldásként elszakadhat az Uniótól. A Hayne-nek adott második válaszában Webster ékesszólóan védte a szövetségi kormány hatáskörét az államok állítólagos jogaival szemben. Ezt a felhívással zárta: “A szabadság és az Unió, most és mindörökké, egy és elválaszthatatlan!” A beszéd a nacionalisták hősévé tette őt szerte Északon. Amikor 1832-33-ban, amikor Dél-Karolina a nullifikációs elmélet szerzője, John C. Calhoun, immár dél-karolinai szenátor vezetésével vállalkozott az elmélet gyakorlatba ültetésére, Webster, bár Andrew Jackson elnök ellenfele volt, támogatta őt a kísérlet ellenállásában.