Két független bíráló 2018. július 20-án független keresést végzett a PubMedben a “cgrp” AND “cardiovascular system” OR “cardiovascular” AND “system” keresőszavak használatával. Ez a keresés 1585 absztraktot generált, amelyeket egymástól függetlenül átnéztek, és a cikkeket a jelen témához való relevancia alapján választották ki. A vizsgálatot végző személyek közötti eltéréseket újra ellenőrizték, és szükség esetén egy harmadik személlyel is megvitatták, amíg konszenzusra nem jutottak. Minden szerző szükség esetén további cikkekkel egészítette ki a saját szekcióját. A végleges hivatkozási lista az eredetiség és a jelen áttekintés témájához való kapcsolódás alapján készült.
Calcitonin génnel kapcsolatos peptid és CGRP-receptorok
A 37 aminosavmaradékból álló CGRP peptid az emberben két izoformában, α és βCGRP, más néven CGRP I és II formában létezik. A CACL1 gén (kalcitonin gén) alternatív splicingje termeli, leginkább a központi és perifériás idegrendszerben, az αCGRP-t . A CACLII gén átírása a βCGRP-t eredményezi, amely a bélrendszerben található meg a legnagyobb mennyiségben . Az αCGRP és a βCGRP > 90%-os homológiát mutat az emberben (csak három aminosavban különbözik) . Ezért logikus, hogy biológiai aktivitásuk hasonló. A CGRP a perifériás idegrendszerben a vékony, nem myelinizált C rostokban és a központi idegrendszer számos helyén expresszálódik .A CGRP szintézisét és felszabadulását a tranziens receptor potenciál vanilloid alcsalád 1. tagjának (TRPV1) aktiválása válthatja ki. A TRPV1 egyik ligandumát, a kapszaicint használták először a CGRP érzékelő neuronokból történő felszabadulásának kimutatására . A CGRP szintézisét és felszabadulását azonban számos tényező közvetíti, amelyeket még mindig vizsgálnak.
A CGRP több receptor aktiválásával hat . A funkcionális CGRP receptor három komponensből áll: kalcitoninszerű receptor (CLR), receptor komponens fehérje (RCP), amely meghatározza a G-fehérjét, amelyhez a receptor kötődik, és receptor aktivitást módosító fehérje 1 (RAMP1) . Az RCP összekapcsolja a receptort egy intracelluláris C-protein által közvetített jelátviteli útvonallal, amely növeli a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintjét . A kalcitonin/CGRP peptid- és receptorcsalád frissített osztályozását és nómenklatúráját lásd az 1. táblázatban. A CGRP-receptorok az emberi koponya- és koszorúerek simaizomsejtjein is jelen vannak . Továbbra sem világos, hogy van-e különbség a CGRP-receptorok expressziójában a koponya- és a koszorúerek között, de funkcionális vizsgálatok azt sugallják, hogy a koponyaartériákban a CGRP-receptorok expressziója magasabb. A CGRP receptorkomponenseit azonosították a trigeminális ganglionban, az agykéregben, a hippokampuszban, a talamuszban, a hipotalamuszban, az agytörzsben, a gerincvelőben és a kisagyban is . Mint ilyen, a CGRP valószínűleg neurális és vaszkuláris hatásokkal egyaránt rendelkezik.
Endotheldiszfunkció és CGRP migrénesekben
A CGRP-nek a perifériás érbetétek vazodilatációjában játszott szerepének magyarázatára különböző vaszkuláris mechanizmusokat írtak le. A legtöbb szövet simaizomsejtjeiben megfigyelték egy NO- és endotél-független útvonal jelenlétét, amely érrelaxációhoz vezet . A CGRP azonban az endotélen található receptoron keresztül is képes az NO termelését serkenteni. Ez az endotél-függő relaxációs útvonal a cAMP felhalmozódását és az NO termelését eredményezi az endoteliális protein-kináz A/endoteliális NO-szintáz (PKA/eNOS) jelátvitelen keresztül. Végül az NO a szomszédos simaizomsejtekbe diffundál és aktiválja a guanilát-ciklázt. Ez végül cGMP termeléséhez és az erek relaxációjához vezet . Az endotél szerepe a migrén patofiziológiájában még mindig vitatott. Egyes tanulmányok szerint a migrénes betegek artériás és endothelfunkciója károsodott a nem migrénes betegekhez képest . Ezzel szemben egy nemrégiben készült tanulmány szerint az endotél hozzájárulása a CGRP által kiváltott vazodilatációhoz nem feltétlenül jelentős . Valójában a bőr mikrovaszkuláris érzékenysége az endoteliális és nem endoteliális donorokkal szemben, beleértve a CGRP-t is, nem mutatott különbséget a migrénes betegek egy csoportja között a kontrollokhoz képest . Feltételezték, hogy az endothelszintű változások hozzájárulhatnak számos kardiovaszkuláris betegség, például az ischaemiás és vérzéses stroke, az angina pectoris és a myocardialis infarktus fokozott kockázatához (kb. 50%), amelyet több olyan vizsgálatban is megfigyeltek, amelyek a migréneseket (aurával) a nem migrénesekkel hasonlították össze .
A CGRP fiziológiai és patológiai hatása a kardiovaszkuláris rendszerre
A CGRP felszabadulása a simaizomsejtek relaxációját indukálja a cAMP növekedése miatt, és a protein kináz A aktiválásához vezet, amely foszforilálja és megnyitja a káliumcsatornákat . Az erekben a CGRP rendkívül erős értágítóként hat több ismert értágítóval, például hisztaminnal, prosztaglandin E2-vel és substance P-vel összehasonlítva . Ennek ellenére úgy tűnik, hogy a CGRP-nek nincs központi szerepe a szisztémás vérnyomás fiziológiás szabályozásában. A CGRP blokkolása például egészséges önkéntesekben nem befolyásolja a szisztémás vérnyomást . A szívben a CGRP az érzékelő idegrostokban és a perifériás artériák körül lokalizálódik . A CGRP-nek vannak specifikus kötőhelyei, amelyek az adenilát-cikláz aktivitás stimulálásához kapcsolódnak, koncentráltabban a pitvarban . Patkányoknál és embereknél egyaránt kimutatták, hogy értágító hatása mellett az intravénás CGRP-adagolás pozitív inotróp és kronotróp hatást fejt ki a szívre . Fiziológiás körülmények között a CGRP lokálisabb szinten hathat, szabályozva az érrendszeri reakciókészséget és védve a szerveket a sérülésekkel szemben. Így a CGRP-nek kardiovaszkuláris védő szerepe lehet. Patofiziológiai helyzetekben, mint például a magas vérnyomás, ellentmondásos megfigyelések születtek. A CGRP csökkent, megnövekedett és változatlan plazmaszintjét egyaránt megfigyelték esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél . Bár úgy tűnik, hogy a CGRP nem vesz részt a vérnyomás fiziológiás szabályozásában, védő szerepe van a magas vérnyomás kialakulásával szemben. Hatását elsősorban közvetlenül az érfal simaizomsejtjeire fejti ki, leginkább a mikrovaszkulaturában, amely a perifériás érellenállás és így a vérnyomás nagy részéért felelős .
Másrészt a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek intravénásan adott CGRP javította a szívizom kontraktilitását az artériás nyomás vagy a szívfrekvencia következetes változása nélkül . A CGRP jótékony hatást gyakorol a fiziológiás szívhipertrófiára, segítve a szívet abban, hogy megkülönböztesse a fiziológiás, edzés okozta és a patológiás stresszt .
A CGRP emellett fontos szerepet játszhat az iszkémiás prekondicionálás közvetítésében, abban a jelenségben, amikor egy szövet ellenállóvá válik az elhúzódó iszkémia káros hatásaival szemben. A kapszaicin, amely a CGRP felszabadulását idézi elő az érzőidegekből, a jelentések szerint védelmet nyújt az iszkémiás-reperfúzió okozta szívizomkárosodással szemben izolált, perfundált patkányszívben . Sőt, a CGRP-vel történő 5 perces előkezelés jelentős védőhatást fejt ki az iszkémiás szívizomzatra, amit az iszkémiát követő szívizomfunkció javulása, a kamrai ritmuszavarok csökkent előfordulása és a kreatin-foszfát-kináz csökkent felszabadulása mutat . Egyes tanulmányok azt is felvetették, hogy a CGRP iszkémiával szembeni védő szerepe az indukált vazodilatációnak köszönhető . Agyi iszkémia esetén csökkentheti az infarktus zóna kiterjedését , míg subarachnoidalis vérzés esetén bizonyíték van arra, hogy a CGRP védelmet nyújt az agyi vasospasmus ellen . A CGRP protektív lehet krónikus cerebrovaszkuláris betegség (mint a kétoldali carotisszűkület által kiváltott) és az azt követő neuronális károsodás és kognitív károsodás esetén is .
A nemi különbségek és a CGRP patofiziológiája
A nőknél magasabb a CGRP plazmaszintje, mint a férfiaknál . A CGRP kardiovaszkuláris előnyeit, például az artériákra gyakorolt értágító és vérnyomáscsökkentő hatását és a szívizomra gyakorolt pozitív inotróp hatását erősen befolyásolják a női nemi hormonszintek ingadozásai . Továbbá a trigeminovaszkuláris és a kardiovaszkuláris rendszerben nemi hormon receptorok találhatók, ezért valószínű, hogy a női nemi hormonok és a CGRP között kölcsönhatás van, de a pontos mechanizmus még nem teljesen ismert . Állatmodellekben a nőstényeknél a hímekhez képest magasabb volt a CGRP szintje a medullában és alacsonyabb a CLR, RAMP1 és RCP kódoló mRNS expressziója a szövetekben, ami arra utal, hogy a CGRP receptor szintézisét, expresszióját vagy felszabadulását a trigeminovaszkuláris rendszerben a női nemi hormonok ingadozása szabályozhatja. Számos állat- és humán vizsgálat kimutatta, hogy a petefészekhormonok (elsősorban az ösztrogén) ciklikus ingadozása modulálja a CGRP-t mind a perifériás, mind a központi idegrendszerben . Ezért ésszerű azt gondolni, hogy különösen a nőstények érzékenyek a CGRP-blokád terápiás hatásaira, de a mellékhatásokra is. A klinikai gyakorlatban hasznos lenne tudni, hogy a női migréneseknek van-e további magasabb kardiovaszkuláris kockázata, ha a migrén kezelésére CGRP monoklonális antitesteket írnak fel nekik. A jövőbeni vizsgálatoknak fel kell mérniük a CGRP-re és receptorára ható gyógyszerek előnyei és ártalmai közötti lehetséges nemi különbségeket.
A CGRP blokkolása
A CGRP-rendszer blokkolását különböző molekulákkal érték el: Nem-peptid CGRP-antagonisták, más néven “gepantok” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), CGRP elleni monoklonális antitestek (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) és CGRP-receptor elleni monoklonális antitestek (erenumab).
A gepantok klinikai vizsgálatokban bizonyították hatékonyságukat a migrén enyhítésében, és nem okoznak közvetlen érszűkületet. Az olcegepantot azonban intravénásan kellett beadni az alacsony orális biohasznosulása miatt . A CGRP blokkolásának hatékonyságán felbuzdulva a migrén kezelésére olyan monoklonális antitesteket fejlesztettek ki, amelyek képesek blokkolni a CGRP-t vagy annak receptorát. A CGRP-antitestek hatása lassabban kezdődik, mint a CGRP-receptor-antagonistáké, ami összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy lassabban hatolnak be az érrendszeri simaizomszövet intersticiális terébe. A gátlás egy héttel az adagolás után nyilvánvaló . Ezenkívül a CGRP-antitestek akár 1,5 hónapig is elszívhatják a CGRP-t.
A CGRP blokkolásának rövid távú hatásai
A rövid távú CGRP-blokád kardiovaszkuláris biztonságosságát széles körben vizsgálták mind a CGRP-antagonisták, mind a monoklonális antitestek esetében. Állatmodellekben számos, nem-peptidikus CGRP-R antagonistákkal (olcegepant) végzett vizsgálat bizonyította, hogy a CGRP rövid távú blokkolása nem befolyásolja a hemodinamikai paramétereket, például a szívfrekvenciát, a vérnyomást, a szívtérfogatot, a koszorúér-áramlást vagy az iszkémia súlyosságát különböző állatfajokban . A CGRP-antagonizmus egészséges önkéntesekben biztonságos; egy vizsgálat kimutatta, hogy a telcagepant terápiás dózis feletti adagolása egészséges férfiaknál nem váltott ki vazokonstrikciót sem a perifériás, sem a centrális érrendszeri ágyakban . Továbbá ez a gyógyszer nem befolyásolta a stabil anginás betegek futószalag-gyakorlási idejét .
A migrén akut kezelésére szájon át adott telcagepant egyszeri adagjának klinikai vizsgálatai a migrénes betegeknél a kardiovaszkuláris mellékhatások teljes hiányát mutatták . Csak kisebb mellékhatásokat regisztráltak (szájszárazság, szomnolencia, szédülés, hányinger, fáradtság) .
Mivel a monoklonális antitestek felezési ideje hosszabb (21-50 nap), mint a nem-peptidikus CGRP-antagonistáké, a CGRP blokkolása hosszabb ideig tart. Patkányokban a CGRP blokkoló antitestek gátolják a neurogén vazodilatációt, ami megerősíti e molekulák szerepét a migrén kezelésében, de a szívfrekvenciára és az artériás vérnyomásra nem észleltek hatást . Hasonló eredményeket kaptak a fremanezumab alkalmazásával majmoknál, ahol az egyszeri vagy többszöri (heti egyszeri injekció 14 héten keresztül) injekció hatását vizsgálták a kardiovaszkuláris paraméterekre. Az EKG-paraméterek, a szívfrekvencia és a szisztolés vérnyomás jelentős módosulását nem figyelték meg mindkét helyzetben . Egy másik vizsgálatban 40 év feletti egészséges nőket (átlagéletkoruk 56 év) 24 héten át figyeltek meg a fremanezumab egyszeri adagjának különböző dózisokban történő beadását követően. Sem az EKG-paraméterekben, sem a szívfrekvenciában vagy a vérnyomásban nem regisztráltak változást .
A klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági és tolerálhatósági adatok biztatóak a CGRP-ellenes monoklonális antitestekkel kapcsolatban mind az epizodikus, mind a krónikus migrén kezelésére. A négy kifejlesztett monoklonális antitestre eddig elvégzett II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok mindegyike nem mutatott a kardiovaszkuláris rendszert érintő biztonsági problémát . Meg kell jegyezni, hogy a klinikai vizsgálatokba bevont betegek fiatalok voltak (18-65 év közöttiek, átlagosan 40 évesek), általában jelentős kardiovaszkuláris betegség nélkül. Ezért külön kell foglalkozni e gyógyszercsoport biztonsági profiljával a nagy kockázatú betegek esetében. Randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek az erenumab kardiovaszkuláris hatásának tanulmányozására stabil anginás betegeknél. A vizsgálók különösen a gyógyszer egy adagjának (140 mg iv. infúzió) hatását értékelték a futópados teszt során végzett terhelésre fordított időre. Nem volt csökkenés a futószaladtesztben, így arra a következtetésre jutottak, hogy a CGRP-receptor gátlása nem rontja a szívizom iszkémiáját . A vizsgálat egyik fő kritikája a kiválasztott populációra vonatkozik, amely nem migrénes betegekből állt; az adatok azt mutatják, hogy a migrénes betegeknél fennáll a kardiovaszkuláris események kockázata . Így az anti-CGRP monoklonális antitestek biztonságossága migrénes betegeknél eltérhet az általános populációétól. Ezenkívül ebben a vizsgálatban a legtöbb beteg (80%) férfi volt, miközben a migrén gyakrabban fordul elő nőknél. Amint azt korábban tárgyaltuk, a nemi hormonok befolyásolják a CGRP-nek az érrendszeri tónusra gyakorolt hatását, és a női migréneseket fokozottan fenyegeti a szívinfarktus kockázata , ami valószínűleg a CGRP-blokáddal szembeni specifikus érzékenységnek teszi ki őket .
A CGRP blokkolásának hosszú távú hatásai
Az előzetes vizsgálatok többnyire legfeljebb 6 hónapra korlátozódnak. Figyelembe véve a CGRP kardiovaszkuláris fiziológiában és patofiziológiában betöltött szerepét, ez az időtartam nem lehet elegendő a blokkolás hosszú távú hatásainak kizárására. Mindössze egyetlen publikált cikk szól 6 hónapnál hosszabb, CGRP-ellenes gyógyszerekkel végzett vizsgálatról . Az erenumab vizsgálat (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) egyéves nyílt kiterjesztését követő időközi elemzése 383, átlagosan 575 napig exponált alany körében egy halálesetről számolt be egy 52 éves férfi esetében, aki már meglévő kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel (magas vérnyomás, hiperkoleszterinémia, elhízás, családi anamnézis) és súlyos koszorúér-atheroszklerózis post mortem bizonyítékával rendelkezett, valamint szimpatomimetikumokat szedett. A futószalagon végzett teszt során fellépő átmeneti, terhelés által kiváltott myocardialis ischaemia esetét az eseményt megelőző 4 órával megelőző szumatriptánbevitel zavarta meg. Figyelembe véve a zavaró tényezők jelenlétét, ezek a nemkívánatos események nem feltétlenül állnak összefüggésben a kezeléssel. A vizsgálat egyik korlátja azonban a placebocsoport hiánya, ami megnehezíti a spontán fellépő nemkívánatos események és az erenumab okozta nemkívánatos események megkülönböztetését.
A közzétett rövid és hosszú távú vizsgálatokban a kutatók nem figyeltek meg a CGRP-ellenes gyógyszerek hipertóniás hatását, és a szívelégtelenség kialakulását vagy súlyosbodását illetően sem figyeltek meg negatív hatást, bár ez utóbbi kérdéssel nem foglalkoztak külön, nem volt specifikus monitorozás, és nem világos, hogy kezeltek-e szívelégtelenségben szenvedő beteget. Ráadásul az időkeret lehet, hogy nem elégséges a szervi remodelling klinikai hatásának megfigyeléséhez.
A CGRP-ellenes gyógyszerek cerebrovaszkuláris kockázatát illetően az összes eddig elvégzett vizsgálatból nem merült fel biztonsági kérdés.
Az összes eddig elvégzett vizsgálatból nem merült fel biztonsági kérdés. Az összes eddig elvégzett vizsgálatból nem merült fel biztonsági kérdés.