A carotis baroreflex elektromos stimulációjának indoklása a magas vérnyomás terápiájában
A hatvanas években végzett klinikai vizsgálatok megkérdőjelezték azt az elképzelést, hogy a központi resetting fontos mechanizmus, amely csökkenti a szimpatikus aktivitás elnyomását az artériás nyomás krónikus emelkedése során. Ebben az évtizedben különböző orvosi eszközöket terveztek a carotis baroreflex aktiválására a baroreceptor-afferensek elektromos ingerlésével, azzal a szándékkal, hogy csökkentsék az artériás nyomást súlyos magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, akiknek a vérnyomása gyógyszeres kezeléssel nem volt megfelelően szabályozható (Schwartz és mtsi., 1967; Tuckman és mtsi., 1968; Lohmeier és mtsi., 2005a). Bár e korai vizsgálatok eredményei nem voltak olyan szigorúak, mint a jelenlegi klinikai vizsgálatok, azt sugallták, hogy a karotisz baroreflex hosszú távú elektromos stimulációja krónikusan enyhítheti a magas vérnyomás súlyosságát. E biztató eredmények ellenére azonban a hipertónia kezelésének ezt a megközelítését elvetették, mivel a technológia túlságosan kezdetleges volt ahhoz, hogy megbízható, tartós baroreflex-aktiválást és krónikus vérnyomáscsökkentő választ lehessen elérni, különösen a káros hatások – beleértve az idegen izom- és idegstimulációt, a fájdalmat és a diszfóniát – hiányában. Ráadásul ez egy olyan időpont volt, amikor számos új vérnyomáscsökkentő gyógyszer vált elérhetővé a klinikusok számára a magas vérnyomás kezelésére.
A több mint 50 évvel ezelőtti korai vizsgálatok óta számos különböző hatású gyógyszercsoportot fejlesztettek ki a magas vérnyomás kezelésére. Tekintettel a farmakológiai terápia bizonyított sikerére a vérnyomás csökkentésében és a hipertónia kapcsolódó káros kardiovaszkuláris hatásainak mérséklésében, ellentmondásosnak tűnik, hogy a hipertónia kezelésében a carotis baroreflex aktiválása iránti érdeklődés újraéledt. Ebben a tekintetben három tényező adta a lendületet a karotisz baroreflex aktiválását a magas vérnyomás terápiájában alkalmazó jelenlegi klinikai vizsgálatok folytatásához. Először is, a farmakológiai terápiák elérhetősége ellenére a megfelelő vérnyomáskontrollt elérő betegek aránya továbbra is elfogadhatatlanul alacsony (Chobanian és mtsi., 2003; Calhoun és mtsi., 2008). Míg a megfelelő vérnyomáskontroll elmaradása nagyrészt a megfelelő gyógyszeres terápia nem megfelelő alkalmazásával és a betegek be nem tartásával magyarázható, egyes betegeknél a vérnyomás az optimális gyógyszeres kezelés betartása ellenére is ellenőrizhetetlen. Ezeknél a betegeknél rezisztens magas vérnyomásról van szó (Chobanian és mtsi., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun és mtsi., 2008). Bár különböző definíciókat használtak, az American Heart Association nemrégiben kiadott közleménye a következőképpen határozta meg a rezisztens hipertóniát: “olyan vérnyomás, amely 3 különböző gyógyszerosztályba tartozó vérnyomáscsökkentő egyidejű alkalmazása ellenére a célérték felett marad”. “Ideális esetben a 3 szer közül az egyiknek diuretikumnak kell lennie, és valamennyi szert optimális dózisban kell felírni (Calhoun és mtsi., 2008)”. Bár a rezisztens hipertónia valódi gyakorisága ismeretlen, nem ritka. Egy nemrégiben egy spanyol ambuláns vérnyomás-ellenőrzési regiszterből származó, kezelt hipertóniás betegek nagy kohorszán (68 045 alany) végzett vizsgálatban a betegek ~ 8%-a minősült valódi rezisztens hipertóniásnak, miután a “fehérköpeny-effektusban” szenvedő alanyokat kiszűrték (De la Sierra és mtsi., 2011). Ehhez képest a jelenlegi legjobb becslés szerint az USA-ban a rezisztens hipertónia előfordulási gyakorisága 9% (Persell, 2011). Így ezeknél a betegeknél szükség van a vérnyomáscsökkentés új kezelési lehetőségére, például a baroreflex-aktiválásra.
Másrészt, a rezisztens magas vérnyomás kezelésére szolgáló baroreflex-aktiváló terápia (BAT) hatékonyságát és biztonságosságát értékelő jelenlegi klinikai vizsgálatok nem lennének lehetségesek a baroreflex-aktiválás modern készüléktechnológiájának kifejlesztése nélkül. Amint azt korábban részletesebben áttekintettük (Lohmeier és mtsai., 2005a), ez a modern technológia leküzdötte a korai klinikai vizsgálatokban a karotisz baroreflex elektromos stimulációjával tapasztalt technikai korlátokat. A baroreflex Rheos rendszerrel (CVRx, Inc.) történő aktiválásának jelenlegi megközelítésével a stimuláló elektródákat az egyes carotis sinusok körüli perivascularis térbe ültetik be, nem pedig a carotis sinus ideg köré, mint néhány korai vizsgálatban. Ez lényegében kiküszöböli a carotis sinus nervus károsodásának lehetőségét és a carotis test kemoreceptor afferensek aktiválódásának valószínűségét, amelyek a baroreceptor rostokkal együtt a carotis sinus nervusban vannak jelen. A szimpatikus aktivitás és a légzésszám növelése révén a kemoreceptor-afferensek aktiválása várhatóan korlátozza a baroreflex-aktiválás terápiás hatékonyságát, és megzavarja a baroreflex-válaszok értelmezését. Ezenkívül a korai vizsgálatokban jelentett, az idegen ideg- és izomstimulációval kapcsolatos problémákat megoldották az elektródakialakítás technológiai fejlődésével, amely lehetővé teszi a karotisz baroreceptorok lokalizált stimulációját. A korai vizsgálatok másik korlátja az volt, hogy a baroreflex-aktiváció szintjét és jellemzőit nem lehetett következetesen egyénre szabottan szabályozni, mivel az elektródák elektromos áramellátása vagy belsőleg volt rögzítve, vagy a külső szabályozás megbízhatatlan volt. A jelenlegi Rheos rendszerben a belsőleg beültethető, miniatűr impulzusgenerátor teljesen külsőleg programozható rádiófrekvenciás vezérléssel. Ez lehetővé teszi a szabályozott áramellátást a nap folyamán, beleértve a baroreflex aktiválásának személyre szabott nappali-éjszakai mintázatát. A Rheos rendszer további kívánatos tulajdonsága, hogy a vérnyomásválaszok dózisfüggőek és könnyen szabályozhatók. Végül, az implantátum jellegénél fogva a vérnyomáscsökkentő terápia ezen eszközalapú megközelítése garantálja a betegek megfelelőségét.
Harmadszor, a krónikusan műszerrel ellátott állatokon végzett legújabb hosszú távú kísérleti vizsgálatok erős fiziológiai indoklást adtak a jelenlegi klinikai vizsgálatok folytatásához a baroreflex-aktiválás hatékonyságának értékelésére a magas vérnyomás terápiájában (Lohmeier és mtsi., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). A 20. század végéig az elsősorban akut vizsgálatokon alapuló dogma az volt, hogy a baroreflexnek nincs jelentősége az artériás nyomás hosszú távú szabályozásában, mivel teljesen visszaáll az uralkodó artériás nyomásszintre (Cowley, 1992). A századforduló táján azonban számos olyan kísérleti megfigyelést végeztek krónikusan műszerezett állatokon, amelyek megkérdőjelezték ezt a paradigmát. A legjelentősebb, hogy ezek a vizsgálatok a magas vérnyomás kísérleti modelljeiben a vese szimpatikus idegaktivitásának (RSNA) baroreflex által közvetített tartós szuppresszióját és ezzel együtt a vese kiválasztó funkciójának növekedését mutatták ki (Carroll és mtsai., 1984; Lohmeier és mtsai., 2000, 2005c; Barrett és mtsai., 2005; Malpas, 2010). Amint azt alább tárgyaljuk, a vese kiválasztó funkciójának ilyen tartós neurális közvetítésű növekedése összhangban van azzal a hipotézissel, hogy a baroreflex természetes aktivációja hosszú távú kompenzációs mechanizmus, amely mérsékli a magas vérnyomás súlyosságát. Végül, és ami a BAT kérdése szempontjából nagyobb jelentőséggel bír, a Rheos rendszerrel végzett számos preklinikai vizsgálat a baroreflex hosszan tartó aktiválása során az artériás nyomás lenyűgöző hosszú távú csökkenését mutatta ki (Lohmeier és mtsai., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok eredményeit, valamint a klinikai vizsgálatokat megelőző és azok során kibővített kísérleti vizsgálatokat az alábbiakban tárgyaljuk. A kísérleti vizsgálatok különösen fontosak, mert megértést nyújtanak azokról az alapvető mechanizmusokról, amelyek nemcsak a baroreflex aktiválásának krónikus vérnyomáscsökkentő hatását, hanem általában a központi szimpatikus kiáramlás elnyomására adott kardiovaszkuláris válaszokat közvetítik. Továbbá, azáltal, hogy megvilágítják azokat a feltételeket, amelyek mellett a BAT-ra adott optimális vérnyomásválaszok elérhetők, ezek a vizsgálatok értékesek azon rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegek azonosítása szempontjából, akiknek a legnagyobb valószínűséggel előnyük származik a BAT-ból.