A Methicillin-rezisztens Staphyloccocus aureus (MRSA) mint kórokozó elterjedtsége a kórházakban és más közösségi környezetben hangsúlyozza a fertőzés felszámolásának fontosságát.1 Mivel az MRSA nem érzékeny az általánosan használt antibiotikumokra, alternatív antimikrobiális szereket keresnek a felszámolásához. Az érdeklődés egyik területe a teafaolaj alkalmazása, amelyről vizsgálatok kimutatták, hogy hatékonyan kezeli a gyógyszerrezisztens baktériumok, köztük az MRSA fertőzéseit.2
Bevezetés
A Staphyloccocus aureus, közismertebb nevén staphylococcus baktérium vagy MRSA, az 1. ábrán látható Gram-pozitív, kókusz alakú anaerob baktérium.1 Az MRSA a staphylococcus baktériumok egyik típusa, amely rezisztens a béta-laktám antibiotikumokkal, például a penicillinnel, amoxicillinnel, oxacillinnel és meticillinnel szemben. Az MRSA az MRSA-fertőzés kezelésében jelenleg használt standard antibiotikummal, a mupirocinnal szemben is rezisztenssé válik.3. Az MRSA gyakran telepszik meg az egészséges egyének bőrén vagy orrlyukain, és ezeken a helyeken viszonylag ártalmatlan.1 Ha az S. aureus a szervezetbe kerül (pl. sebek, vágások), fertőzést okozhat. Ilyen esetekben az MRSA-fertőzés az enyhétől (pl. pattanások) az életveszélyesig (pl. véráram, ízületek vagy csontok fertőzése) terjedhet.1 Az MRSA érintkezés útján terjed, és leggyakrabban nyilvános helyeken, nevezetesen kórházakban fertőződik.
A teafaolaj (TTO) az ausztrál őshonos Melaleuca alternifolia növényből vízgőz-desztillációval nyert illóolaj. A teafaolajat évszázadok óta használják helyi fertőtlenítőszerként. A TTO-nak helyileg alkalmazva antibakteriális, gombaellenes, vírusellenes és gyulladáscsökkentő tulajdonságokat tulajdonítanak.4 A TTO-t szépségápolási és egészségügyi termékekben, többek között samponokban, szappanokban és orrspray-kben adalékanyagként lehet megtalálni. Bár a történelmi anekdoták alátámasztják a TTO gyógyhatását, kevés klinikai vizsgálatot végeztek az ilyen állítások alátámasztására. A klinikai vizsgálatok, bár kevés, azt jelzik, hogy a teafaolaj képes kezelni az MRSA által okozott bőrfertőzést.4 A teafaolaj antimikrobiális tulajdonságait a terpéneknek, különösen a terpinen-4-olnak nevezett vegyi anyagok osztályába való tartozásnak tulajdonítják.4 A teafaolaj baktériumölő hatása miatt ez a növényi kivonat az MRSA kezelési terv plauzibilis kiegészítése vagy kiegészítése lehet.
Teafaolaj összetétele és kémiai összetétele
A kereskedelmi forgalomban kapható TTO közel 100 kémiai vegyület gázkromatográfia-tömegspektrometriával meghatározott összetétele.5 A TTO elsősorban a monoterpéneknek nevezett vegyi anyagok egy osztályából áll. A monoterpének általában illékony, aromás szénhidrogének, amelyek lipofilek, ami azt jelenti, hogy képesek oldódni zsírokban vagy lipidekben.4
A 2. ábrán látható terpinen-4-ol az a specifikus monoterpén vegyület, amelyről úgy vélik, hogy elsősorban a TTO antimikrobiális hatásáért felelős. Ennek a szénhidrogénvegyületnek a negyedik szénatomjához egy alkoholcsoport kapcsolódik. Mint minden monoterpén, a terpinen-4-ol többnyire szénhidrogén szerkezetének köszönhetően a molekula lipofil tulajdonságokkal rendelkezik.4 A kutatók azt állítják, hogy a monoterpének lipofil jellege hozzájárul antimikrobiális aktivitásukhoz, bár az antimikrobiális mechanizmus pontos részletei jelenleg nem ismertek.4 A TTO-ban található egyéb monoterpén vegyületek közé tartozik az 1,8-cineol, a terpinolén és az α-terpineol, amelyek gyógyászati tulajdonságait szintén vizsgálják.4
A TTO-készítmény a kereskedelemben különböző kemotípusokban kapható. A leggyakoribb kemotípus a terpinen-4-ol kemotípus, ahol a terpinen-4-ol a kereskedelmi forgalomban kapható TTO 30-40%-át teszi ki.4 A terpinen-4-ol viszonylag magas összetétele a bizonyítottan széles spektrumú biológiai aktivitása miatt gyakoribb a kereskedelmi termelésben. 4,5
Antimikrobiális aktivitás: Citoplazmatikus membránkárosodás
A TTO antimikrobiális hatásának célpontja, valamint laboratóriumi és klinikai hatékonyságának elsődleges oka a jelentések szerint az MRSA citoplazmatikus membránja. A baktérium sejtmembránja fizikailag elválasztja a sejt belső környezetét a külső környezettől. Szelektíven áteresztő a szerves molekulák és ionok számára. Mint ilyen, szabályozza a víz és más anyagok mozgását a sejtbe és a sejtből kifelé.6 Ha a membrán áteresztőképessége sérülne, akkor a belső és a külső környezet közötti gát meggyengülne. Következésképpen az idegen anyagok könnyebben bejuthatnának a sejtbe, míg a citoplazmatikus anyagok könnyebben elhagyhatnák azt (amint az a 3. ábrán látható).7,2
A terpinen-4-ol molekula és más TTO komponensek lipofilitása alapján a kutatók azt javasolták, hogy a TTO képes beilleszkedni a lipidekben gazdag biológiai membránokba és károsítani azokat.4 A membránok integritását TTO-kezelést követően vizsgáló tanulmányok azt mutatják, hogy az illóolaj megzavarja a biológiai membrán létfontosságú működését.7,2
A Cox és munkatársai által végzett in vitro (azaz laboratóriumi) vizsgálat szerint a TTO-kezelés megzavarta az MRSA membrán permeabilitását, ami lehetővé tette a propidium-jodid, egy idegen anyag bejutását a sejtbe és a káliumionok, a citoplazma anyagának része, távozását a sejtből.7 Egy másik in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a TTO-val kezelt MRSA fokozottan érzékeny a nátrium-kloriddal (NaCl), egy sejtméreggel szemben.2 E bizonyítékok alapján a kutatók úgy vélték, hogy a TTO megváltoztatta a sejtmembránt.
A sejten belüli anyagvesztés és az ozmotikus szabályozás fenntartásának képtelensége összhangban van a membrán integritásának elvesztésével járó hatásmechanizmussal. A citoplazmamembrán károsodására utaló bizonyítékok ellenére e károsodás molekuláris mechanizmusa még ismeretlen, és további kutatásokat igényel.4
Kezelés és hatékonyság
A teafaolaj (TTO) terápiás tulajdonságainak validálására tett erőfeszítések eredményeként in vitro és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a TTO-kezelés felszámolja, illetve csökkenti az MRSA-fertőzést. Míg a TTO in vitro és klinikai hatékonyságot mutat, a TTO nem bizonyította, hogy megakadályozza az MRSA kezdeti kolonizációját. Az alábbiakban ismertetett és a 4. ábra által szemléltetett számos vizsgálat alátámasztja a hagyományos gyógyítók által fenntartott állításokat, miszerint a TTO hatékony antimikrobiális szer.
In vitro hatékonyság
A teafaolaj (TTO) hatékonyságát MRSA ellen laboratóriumi vizsgálatokban bizonyították tenyésztett S. aureus mintákon. Egy May és munkatársai által végzett in vitro vizsgálat kimutatta, hogy az MRSA izolátum 99,9%-át a TTO 4 órán belül elpusztította, és az 5%-os TTO-nak való folyamatos 6 órás expozíció után az összes elpusztult.8 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a TTO antimikrobiális tulajdonságai miatt jó szer az MRSA megfékezésére és az emberek közötti terjedésének csökkentésére.
Klinikai hatékonyság
A TTO hatékonysága az MRSA-kultúrák in vitro kiirtásában vezetett a TTO-val feljavított termékek klinikai teszteléséhez humán betegeken. A TTO antimikrobiális tulajdonságai miatt kereskedelmi termékekhez, például testápolóhoz, bőrkrémhez és orrkenőcshöz adható. A TTO testmosó és krémek klinikai hatékonyságát, mint az MRSA dekolonizációs szerét Caelli és munkatársai, valamint Dryden és munkatársai alátámasztották.9, 3 Mindkét kutató úgy találta, hogy a TTO kezelés ugyanolyan hatékony, mint a standard kezelési séma, ami arra utal, hogy a TTO kezelés fokozhatja az MRSA eradikációs kezelést.
Caelli és munkatársai klinikailag megállapították, hogy a TTO kezelés ugyanolyan hatékony, mint a standard MRSA orvosi kezelés.9 Caelli összehasonlította a TTO kezelés hatékonyságát a standard kezelések hatékonyságával az MRSA ellen, amit a kezelés utáni MRSA koncentrációval mértek az emberi betegek bőrén és orrában.9 A standard kezeléshez képest a teafaolajos helyi kezelés több alanynál csökkentette vagy felszámolta az MRSA fertőzést. Ezen optimista eredmény ellenére a kis mintanagyság megakadályozta, hogy ez az eredmény statisztikailag szignifikáns legyen. Következésképpen Caelli arra a következtetésre jutott, hogy a TTO kezelés hasonló hatással volt az MRSA kiirtására, mint a standard orvosi kezelés.5
Egy hasonló vizsgálatban Dryden és munkatársai azt találták, hogy a TTO jobban tisztította az MRSA-val kapcsolatos bőrfertőzéseket, mint a standard orvosi kezelés.3 Dryden klinikai vizsgálatában megállapította, hogy az 5%-os TTO testápoló és a 10%-os TTO krém napi alkalmazása hatékonyabb volt az MRSA-fertőzéssel összefüggő bőrelváltozások tisztításában, mint a standard kezelés.3 Bár a kutatások a TTO MRSA elleni hatékonyságára utalnak, több klinikai vizsgálatot kellene végezni ahhoz, hogy átfogóan értékelni lehessen a TTO hatását az MRSA-betegekre. E kísérletek alapján a TTO-t kellően hatékonynak, biztonságosnak és jól tolerálhatónak ítélték ahhoz, hogy az MRSA-eradikációs kezelés részének tekintsék.3
Dermális toxicitás
A TTO antimikrobiális tulajdonságainak jellemzése ellenére a kutatók nem sokat foglalkoztak a TTO helyileg történő alkalmazásának biztonságosságával és toxicitásával. A TTO helyileg történő folyamatos használatának indoklása elsősorban az alacsony koncentrációban történő biztonságos használatára vonatkozó anekdotikus bizonyítékokon alapul.4 Nem számoltak be TTO-expozíció miatti emberi halálesetekről.4 Bár a TTO biztonságosságára vonatkozóan kevés érdemi tudományos tanulmány létezik, a TTO bőrön alkalmazva irritatív vagy allergiás reakciókat okozhat.4 A TTO toxicitására vonatkozó konkrétabb bizonyítékokra lenne szükség ahhoz, hogy meghatározzák a biztonságos használathoz szükséges optimális koncentrációt.
Az antibiotikum-rezisztenciára való fogékonyság a TTO-expozíció után
A TTO elérhető formái a tiszta olajtól a személyi egészségügyi, otthoni és kisállat-ápolásra szánt kiskereskedelmi termékekig terjednek.10 A kereskedelmi forgalomban kapható TTO-készítmények, amelyek összetevőinek koncentrációja eltérő lehet, több lehetőséget biztosítanak a felhasználók számára a TTO hatástalan koncentrációban történő alkalmazására. A TTO növekvő használata azt is jelenti, hogy a mikrobák sokfélesége érintkezik a szubletális TTO-koncentrációkkal.10 Aggodalomra ad okot, hogy az MRSA szubletális TTO-koncentrációknak való kitétele csökkent antibiotikum-érzékenységhez (azaz fokozott antibiotikum-rezisztenciához) vezethet. 11
A TTO által kiváltott antibiotikum-rezisztencia valószínűtlen
Az, hogy a TTO-expozíció csökkenti-e az MRSA antibiotikum-érzékenységét, továbbra is vizsgálat tárgyát képezi. McMahon és munkatársai, valamint Thomsen és munkatársai a vita mindkét oldala mellett bizonyítékokat mutattak be.12,13 Mindkét kutató hasonló kísérleti elrendezést használt: különböző antibiotikumok minimális gátló koncentrációjának (MIC) változását vizsgálták, mielőtt és miután az MRSA-t 72 órán keresztül teafaolajjal oltották be. 12,13 McMahon kulcsfontosságú tanulmánya arról számolt be, hogy az MRSA izolátumok hozzászoktatása a TTO szubletális koncentrációjához növelte az MRSA antibiotikumokkal szembeni rezisztenciáját.12 A McMahon eredményeinek megismétlésére tett kísérlet során Thomsen ehelyett azt találta, hogy az MRSA izolátumok hozzászoktatása a TTO szubletális koncentrációjához nem növelte az MRSA antibiotikum-rezisztenciáját.13 Bár McMahon eredményeit nem sikerült megerősíteni, kulcsfontosságú tanulmányuk számos további vizsgálatot indított el az MRSA által kiváltott antibiotikum-rezisztencia lehetőségével kapcsolatban.
A további vizsgálatok arról számolnak be, hogy nem valószínű, hogy a TTO antibiotikum-rezisztenciát idéz elő. Hammer és munkatársai tanulmánya alátámasztotta Thomsen elképzelését, miszerint a teafaolaj szubletális szintű expozíciója nem kapcsolódik az antibiotikum-rezisztencia kialakulásához.14 Hammer azt is állította, hogy mivel a monoterpének a “mikrobiális membránok szerkezetét, működését és integritását célozzák, valószínűtlennek tűnik, hogy a TTO használatából valódi rezisztencia alakuljon ki”.14
A TTO által kiváltott antibiotikum-rezisztencia következményei
A TTO által kiváltott antibiotikum-rezisztenciával kapcsolatos feltáratlan klinikai jelentőségre való tekintettel a TTO által kiváltott antibiotikum-rezisztencia tárgyalása továbbra is releváns.12 Ha megállapítást nyer, hogy hatással van az antibiotikum-érzékenységre, a kiskereskedelmi termékek TTO-koncentrációját növelni lehet, hogy a szubletális TTO-koncentrációknak való kitettség kisebb legyen.12 Ezt a TTO-formulációra vonatkozó jogszabályokkal vagy szabályozással lehet elérni.
Következtetés
Az MRSA kezelésére szolgáló alternatív terápia felfedezése nagyon fontos, mivel az antibiotikum-rezisztencia egyre elterjedtebbé válik. Az MRSA növekvő rezisztenciáját a mupirocinra, a standard MRSA-eradikációs kezelések elsődleges antibiotikumára Dryden figyelt fel.3 Mivel a TTO kevés jelét mutatja az MRSA antibiotikum-érzékenység kiváltásának a kezelés során, az egyik alternatív kezelés a teafaolaj mint antimikrobiális szer alkalmazása.13
A TTO-kezelés alkalmazása az MRSA-eradikációban a standard MRSA-kezeléssel összehasonlítható.9,3 A TTO baktériumölő hatásának bejelentett mechanizmusa a citoplazmamembrán károsítása, ezáltal a membrán átjárhatóbbá válik az anyagok, például a víz számára.2 A károsodott ozmoreguláció a sejtek líziséhez vezethet.2
A jelenlegi kutatások a TTO hatásmechanizmusára, biztonságosságára és az antibiotikum-érzékenységre gyakorolt hatására összpontosítanak. Bár a citoplazmatikus membránkárosodást tartják a fő baktericid hatásnak, a mechanizmus még nagyrészt feltáratlan. Más kutatások a kereskedelmi forgalomban kapható teafaolaj citotoxikus hatását vizsgálják, ha helyileg alkalmazzák az emberi bőrön.15 Az ilyen vizsgálatok meghatározzák a TTO rendszeres alkalmazásának biztonságosságát, és remélhetőleg a TTO optimális erősségét a gyógyszerformulákhoz.
1. MRSA fertőzés. Nemzeti Egészségügyi Szolgálat (NHS) honlapja. Utolsó felülvizsgálat időpontja: 2011.09.23. Hozzáférés: 2013.03.21.
2. Carson, C. F., Mee, B. J., Riley, T. V. A Melaleuca alternifolia (teafa) olaj hatásmechanizmusa a Staphylococcus aureuson, meghatározva időpusztító, lízis, szivárgás és sótűrő vizsgálatokkal és elektronmikroszkópiával. Antimicrob. Agents Chemother. 46, 1914-1920. (2002)
3. Dryden, M. S., Dailly, S., Crouch, M. A randomized, controlled trial of tea tree topical preparations versus a standard topical regimen for the clearance of MRSA colonization. J. Hosp. Infect. 56, 283-286 (2004)
4. Carson, C. F., Hammer, K. A., Riley, T. V. Malalueca alternifolia (tea tree) oil: a review of antimicrobial and other medicinal properties. Clin. Microbiol. Rev. 19, 50-62 (2006)
5. Brophy, J. J., N. W. Davies, I. A. Southwell, I. A. Stiff és L. R. Williams. A Melaleuca terpinen-4-ol típusú (ausztrál teafa) olaj gázkromatográfiás minőségellenőrzése. J. Agric. Food Chem. 37, 1330-1335 (1989)
6. Todar, K. “Structure and function of bacterial cells” Online Textbook of Bacteriology. 2012 Megjelent. 2013. 04. 15. Hozzáférés:
7. Cox, S. D., Mann, C. M., Markham, J. L., Bell, H. C., Gustafson, J. E., Warmington, J. R., Wyllie, S. G. The mode of antimicrobial action of the essential oil of Melaleuca alternifolia (tea tree oil). J. Applied Microbiol. 88, 170-175 (2000).
8. May, J., Chan, C. H., King, A., Williams, L., French, G. L. Time kill studies of tea tree oils on clinical isolates. J. Antimicrob. Chemo. 45, 639-643 (2000)
9. Caelli, M., Porteous, J., Carson, C. F., Heller, R., Riley, T. V. Tea tree oil as an alternative topical decolonization agent for methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J. Hosp. Infect. 46, 236-237 (2000)
10. “Tea tree oil” American Cancer Society Web site. 2008.11.28. 2013. 04. 16. Hozzáférés.
11. Gilbert, P., McBain A. J. A fogyasztási cikkekben a biocidek fokozott használatának lehetséges hatása az antibiotikum-rezisztencia elterjedtségére. Clin. Microbiol. Rev. 16, 189-208 (2003)
12. McMahon, M. A. S., Blair, I. S., Moore, J. E., McDowell, D. A. A teafaolaj (Melaleuca alternifolia) szubletális koncentrációjához való hozzászokás a humán patogének antibiotikumokkal szembeni csökkent érzékenységével jár. J. Antimicrob. Chemother. 59, 125-127. (2007)
13. Thomsen, N. A., Hammer, K. A., Riley, T. V. Belkum, A. V., Carson, C. F. A teafa (Melaleuca alternifolia) olajhoz való szoktatás hatása a Staphylococcus spp. későbbi érzékenységére antimikrobiális szerekkel, triklozánnal, teafaolajjal, terpinen-4-ollal és karvacrollal szemben. Int. J. Antimicrob. Agents. 41, 343-351. (2013)
14. Hammer, K. A., Carson, C. F., Riley, T. V. A Malaleuca alternifolia (teafa) illóolaj és a fő monoterpén komponens terpinen-4-ol hatása az egy- és többlépcsős antibiotikum-rezisztencia és az antimikrobiális érzékenység kialakulására. Antimicrob. Agents Chemother. 56, 909-915 (2012)
15. Loughlin, R., Gilman, B. F., McCarron, P. A., Tunney, M. M. A teafaolaj és a terpinen-4-ol cidális aktivitásának összehasonlítása klinikai bakteriális bőrizolátumokkal és humán fibroblaszt sejtekkel szemben. Letters Applied Microb. 48, 428-433 (2008)
[Szerkesztette Karen Leung, Nora Sullivan hallgatója a The Keck Science Department of the Claremont Colleges BIOL187S (Mikrobiális élet) című kurzusán 2013 tavaszán.