Abstract
Ez az áttekintés a mélyvénás trombózis (DVT) kezelésének aktualizálását célozza.
A PubMed, a Google Scholar és a Cochrane adatbázisokban szisztematikus keresést végeztünk.
A közvetlen orális antikoagulánsok (DOAC) ugyanolyan hatékonyak és könnyebben alkalmazhatóak a DVT kezelésében, mint a K-vitamin-antagonisták. A katéteres trombolízis csökkentheti a poszttrombotikus szindrómát iliofemorális DVT-ben szenvedő betegeknél. A kompressziós kötés segíthet a vénás fekély gyógyulásában.
A kompressziós harisnya a poszttrombotikus szindróma megelőzésére. Hosszú távú bizonyítékok a mélyvénás átjárhatóság helyreállítására alkalmazott endovenosus terápiák klinikai előnyeinek kimutatására.
Képalkotó módszerek kifejlesztése a vénás trombolízisben részesülő betegek azonosítására. A dedikált vénás sztentek fejlődése.
A sztentek elzáródásához vezető mechanizmusok megismerése és a megfelelő kezelések vizsgálata szükséges, amelyekkel megelőzhető a sztenteken belüli trombózis.
Bevezetés
A mélyvénás trombózis (DVT) gyakori betegség, amely becslések szerint évente mintegy 100 000 beteget érint az Egyesült Királyságban.1 Tüdőembólia miatt halálhoz, ritkán pedig phlegmasia cerulea dolens miatt végtagvesztéshez vezethet. A DVT krónikus következménye, az úgynevezett poszttrombotikus szindróma (PTS) magában foglalja a tartós fájdalmat, duzzanatot vagy fekélyt, amely a betegek mintegy felénél a DVT-t követő 2 éven belül jelentkezik.2 A PTS jelentős morbiditással jár, és a vénás tromboembóliával együtt pénzügyi terhet jelent az NHS számára, amelynek kezelése becslések szerint évi 1 milliárd fontba kerül.1
A vénás trombózis fontos kiváltójának tartják az érfal sérülését, a pangást és a vér hiperkoagulabilitását, az újabb bizonyítékok pedig arra utalnak, hogy a “steril” gyulladásnak kulcsszerepe van ebben a kórképben.3 Az endothel mechanikus (nyújtás vagy műtét) vagy kémiai (szepszisből származó citokinvihar) aktivációja a prokoaguláns fehérjék, a felszíni adhéziós molekulák és a citokintermelés helyi felszabályozásához vezet, ami neutrofilek és vérlemezkék felhalmozódását eredményezi, kialakítva a trombusképződés nidusát. A trombusképződés helyén a neutrofilek a DNS felszabadításával (neutrofil extracelluláris csapdák, NET-ek), amelyek a keresztkötésű fibrinnel együtt a vörösvérsejteket is befogják, és így a trombus főtestét alkotják, állványzatot hoznak létre a trombus terjedéséhez4. A neutrofilek károsodással összefüggő molekuláris mintákat (DAMP) is felszabadítanak, amelyek veszélyjelzésként hatva elősegítik a további gyulladást5 , beleértve a mononukleáris fagociták beszivárgását, amelyek a trombus feloldását szervezik.3 Ez a szöveti szerveződés lassú folyamatát jelenti, amelynek célja a véna rekanalizációja.6
Bár a hagyományos antikoaguláció és a kompressziós harisnya továbbra is a kezelés sarokköve, a mélyvénás betegség kezelési lehetőségei egyre bővülnek. Akut körülmények között az új direkt orális antikoagulánsok (DOAC) a K-vitamin-antagonisták (VKA) vonzóbb alternatívájának tűnnek, míg a perkután intervenciós eljárások ígéretesnek bizonyultak a hosszú távú szövődmények csökkentésében, minimális vérzésveszély mellett. A krónikus poszttrombotikus végtagi betegségben is nagyobb lendületet kapott a tüneteket mutató betegek invazív kezelésekkel történő kezelése, amelyek célja a PTS okozta morbiditás csökkentése.
Ez az áttekintés célja, hogy rövid áttekintést adjon az akut és krónikus vénás betegségben szenvedő betegek számára ma rendelkezésre álló kezelési lehetőségekről, különös tekintettel az egyre gyakrabban alkalmazott minimálisan invazív endovenosus beavatkozásokra.
Akut DVT
Az orvosi kezelés
Az akut DVT-vel jelentkező betegek orvosi kezelésének fő pillére az alacsony molekulasúlyú heparinnal történő parenterális antikoaguláció, amelyet VKA követ. Ennek a kezelésnek az a célja, hogy megakadályozza a trombus terjedését és csökkentse az embolizáció kockázatát, lehetővé téve a trombus természetes feloldódását. A VKA-k, például a warfarin alkalmazása azonban nehézkes lehet a betegek számára, mivel gyakori laboratóriumi ellenőrzést igényel a megfelelő szintű antikoaguláció biztosítása érdekében (a nemzetközi normalizált arány (INR) segítségével). Az antikoaguláció szintjét nehéz megjósolni, és becslések szerint a VKA-t szedő betegeknek csak 50%-a van a várt terápiás tartomány 0,5 INR-en belül.7 Ennek eredményeként a terápián aluli vagy magas INR-rel rendelkező betegeknél fennáll a visszatérő trombózis vagy vérzés kockázata. Ezen túlmenően a VKA-k számos élelmiszer- és gyógyszerkölcsönhatása korlátozhatja hatékonyságukat. A DOAC-okat e problémák némelyikének kiküszöbölésére fejlesztették ki.8 Nem igényelnek laboratóriumi ellenőrzést, nincsenek élelmiszer-kölcsönhatásaik, és úgy tűnik, kevés gyógyszer-kölcsönhatásuk van. Az alkalmazásukat a jelenlegi standard LMWH-kezeléssel és az azt követő VKA-val összehasonlító, nem alsóbbrendűségi vizsgálatok azt mutatták, hogy a VTE kiújulásának és a vérzésnek az aránya hasonló9-11 , és különösen az intrakraniális vérzés kockázata tűnik alacsonyabbnak a DOAC-ok esetében a VKA-hoz képest. A közvetlen Xa faktor gátlók, a Rivaroxaban (Bayer AG) és az Apixaban (Pfizer/Bristol-Myers Squibb), valamint a közvetlen trombin gátló Dabigatran (Boehringer Ingelheim) jelenleg a NICE által engedélyezett és jóváhagyott vénás tromboembólia (VTE, NICE technológiai értékelések TA 267, 327 és 341) kezelésére az Egyesült Királyságban.
A DOAC-ok nem hátrányoktól mentesek. Nem alkalmazhatók súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance <15 ml/min); tablettánként drágábbak, mint a VKA; még nem javasoltak a rákos megbetegedésekkel összefüggő VTE kezelésére, és nem ismert, hogy terhesség vagy szoptatás alatt biztonságosak lennének. Egy nemrégiben készült metaanalízis arra is utal, hogy időseknél a dabigatran és a rivaroxaban alkalmazásával összefüggésben megnövekedhet a gasztrointesztinális vérzés kockázata.12 Talán a legnagyobb problémájuk a specifikus reverzibilis szerek hiánya. Az antidotumok jelenleg fejlesztés alatt állnak.13,14 A DOAC-okat azonban valószínűleg egyre gyakrabban fogják használni a jövőben, mivel a közösségben könnyebben alkalmazhatók, mivel nem igényelnek megfigyelést, és lehetővé teszik a kezelés “all-orális” megközelítését.15
Thrombolízis
A DVT után a PTS kialakulásához vezető mechanizmusok nem teljesen tisztázottak. Azt feltételezik, hogy a trombus korai eltávolítása az indexes eseményt követően megakadályozhatja a tartósan magas vénás nyomást és megőrizheti vagy korlátozhatja a vénabillentyűk károsodását, amely feltételezhetően hozzájárul a PTS kialakulásához.16,17 Az 1990-es évek elején a transzkatéteres trombolízisről szóló első jelentés18 óta számos vizsgálat bizonyította e terápia előnyeit. Egy nemrégiben készült Cochrane-áttekintés 17 kontrollált vizsgálatot elemzett, amelyekben összesen 1103 akut trombózisos trombózisban (a tünetek megjelenésétől számított 21 napon belül) szenvedő személyt randomizáltak trombolízis vagy antikoaguláns kezelés céljából.19 A líziscsoportban 6 hónap múlva kevesebb embernél alakult ki PTS (a kezeléshez szükséges szám 5), mint a csak antikoagulációval kezelteknél.
A trombolitikus trombózist ma már általában közvetlenül a trombusba helyezett katéterrel végzik, szemben a trombuson kívüli vénába bevezetett kanüllel végzett szisztémás lytikus kezeléssel.20-22 Úgy gondolják, hogy ez csökkenti a trombus eltávolításához szükséges trombolyticus szer teljes mennyiségét és minimalizálja a vérzésveszélyt, bár erre vonatkozó közvetlen bizonyítékok korlátozottak.19,23 A katéteres trombolízis (CDT) ultrahanggal irányított vénás szúrással kezdődik, általában a poplitealis vénában, és fluoroszkópos képalkotást használ a katéter megfelelő elhelyezéséhez. Általában 12-24 órával a lízis megkezdése után ellenőrző venogramot készítenek, hogy felmérjék a trombus feloldódásának mértékét (1. ábra). Ezután lehet eldönteni, hogy folytatni kell-e a CDT-t, vagy alternatív endovenosus kezelést kell alkalmazni, amelynek célja a véna lumen átjárhatóságának gyors helyreállítása (lásd alább).
Thrombolízis akut iliocavalis DVT esetén. Kontrasztanyagos komputertomográfia, amely DVT-t mutat egy korábban behelyezett permenáns IVC-szűrő körül (A). A digitális szubtrakciós venográfia az IVC, a csípő- és a combvénákban a szűrő szintjéig hiányzó vénás áramlást mutat (B és C). EKOS lízis katétert használtak a katéteres trombolízis fokozására (D). A 24 órával később elvégzett ismételt venogram a poplitealis, a femoralis és a külső csípővénákban mutatott áramlást (E és F). Vénás stentet helyeztek be a közös csípővénában fennmaradt töltési hiba miatt (G). Az ismételt venográfia a mélyvénás rendszerben a véráramlás helyreállítását mutatta (H-J). Ez a beteg tüneteinek megszűnésével járt együtt.
Thrombolízis akut iliocavalis DVT esetén. Kontrasztanyagos komputertomográfia, amely DVT-t mutat egy korábban behelyezett permenáns IVC-szűrő körül (A). A digitális szubtrakciós venográfia az IVC, a csípő- és a combvénákban a szűrő szintjéig hiányzó vénás áramlást mutat (B és C). EKOS lízis katétert használtak a katéteres trombolízis fokozására (D). A 24 órával később elvégzett ismételt venogram a poplitealis, a femoralis és a külső csípővénákban mutatott áramlást (E és F). Vénás stentet helyeztek be a közös csípővénában fennmaradt töltési hiba miatt (G). Az ismételt venográfia a mélyvénás rendszerben a véráramlás helyreállítását mutatta (H-J). Ez a beteg tüneteinek megszűnésével járt együtt.
Jelenleg nincs szabványosítás az alkalmazandó lúgosítószer koncentrációjára (vagy típusára), illetve az infúziós mennyiségre és sebességre vonatkozóan, amelyek mindkettő valószínűleg hatással van a lízis sikerére és a vele járó szövődményekre. Mi 1 mg szöveti plazminogénaktivátor (tPA) maximális dózisát használjuk normál sóoldatban hígítva és 10 ml/h mennyiségben adagolva. A kezelés megkezdése előtt minden beteget fel kell világosítani a vérzés kockázatáról (az antikoagulációhoz képest körülbelül 1,5-2-szeresére nő a súlyos vérzés kockázata24), és a kezelés ideje alatt általában magas függőségű osztályon kezelik őket. Egyesek azonban az általános érsebészeti osztályon történő megfigyelés alkalmazását szorgalmazzák.21
A trombolízist kiegészítő kezelések
A heveny DVT kortárs sebészeti kezelése magában foglalja a farmakomechanikai kiegészítők (PMA-k), a vénaplasztika és az endovenózus stentek alkalmazását a CDT-vel együtt. Ezeket a trombus eltávolítására és a véna átjárhatóságának helyreállítására alkalmazzák, ha a CDT önmagában nem volt teljesen hatékony. A PMA-k közé tartoznak a rotációs, reolitikus és ultrahanggal megerősített eszközök, amelyeket úgy terveztek, hogy minimalizálják mind a CDT idejét, mind a szükséges lítium mennyiségét25. A rotációs eszközök közé tartozik az Amplatz trombektómiás eszköz (Microvena) és a Trerotola eszköz (Arrow International), amelyek egy forgó spirál segítségével macerálják a trombuszt, míg a reolitikus eszközök, mint például az AngioJet eszköz (Possis), nyomásgradienst generálnak, hogy nagynyomású sugár képződjön, amely képes fragmentálni a trombuszt, amelyet aztán leszívnak. Az ultrahanggal megerősített eszközök, mint például az EKOS Endowave (EKOS), nagyfrekvenciás, alacsony energiájú ultrahanggal részben fragmentálják a trombuszt, ami in vitro fokozhatja a lítikus terápiát.26 Egy nemrégiben végzett randomizált vizsgálat azonban nem mutatta ki e technika előnyeit emberen.27 Kevés a megbízható hosszú távú adat, amely a PMT-eszközök hatékonyságát bizonyítja a DVT kezelésében, és nincs közvetlen összehasonlítás egyik eszköz és a másik között. Amíg nagy klinikai vizsgálatokban nem bizonyítják egyértelműen a betegek előnyeit, a többletköltségek korlátozzák alkalmazásukat.
A vénaplasztikának és a stentelésnek szerepe van az alapszűkületben (May-Thurner- vagy Cockett-szindróma) szenvedő betegek egy részhalmazának kezelésében, vagy azokban, akiknél maradványtrombózis áll fenn.28,29 A ballonos vénaplasztikát a trombus macerálására, a véna stentelés előtti predilatációjára és a behelyezett stent utáni tágítására használják. A vénás betegségek kezelésének elvei eltérnek az artériás patológiák kezelésénél alkalmazott megközelítéstől. A vénákban nagy a rugalmas visszacsapódás, ami általában mindig sztent beültetését teszi szükségessé. A dedikált vénás stentek első generációja kiváló rövid távú átjárhatósági eredményeket mutat, és ez korrelálni látszik a tünetek csökkenésével.30,31 Nincsenek azonban megbízható módszerek a funkcionális szűkület kimutatására és azoknak a személyeknek az azonosítására, akiknél a stent beültetése a legelőnyösebb lenne. Három közelmúltbeli randomizált vizsgálatban, amelyekben a gyógyszeres és a sebészeti terápiát hasonlították össze, a kezelőorvos belátása szerint alkalmazták a PMA-t, a vénaplasztikát és a stentelést.32-34 E technikák szelektív alkalmazása javíthatja a betegek eredményeit.
Az első kortárs randomizált kontrollvizsgálat (RCT), amely beszámolt a CDT-vel kapcsolatos eredményeiről, az egyközpontú TORPEDO vizsgálat volt.32 Száznyolcvanhárom tünetes DVT-s beteget randomizáltak, hogy endovaszkuláris kezelést és antikoagulációt vagy csak antikoagulációt kapjanak. Az intervenciós csoportban 30 hónap után szignifikánsan kevesebb betegnél alakult ki recidiváló trombózis és PTS (4,5 vs. 16%, illetve 6,8 vs. 29,6%). Egy későbbi vizsgálat, a CaVenT vizsgálat multicentrikus felépítésű volt, 209 beteg bevonásával.35 A PTS szignifikánsan alacsonyabb volt a líziscsoportban a kontrollcsoporthoz képest 2 év múlva (41,1 vs. 55,6%). A PTS szerény csökkenése, bár jelentős, annak lehetett az eredménye, hogy olyan “proximális” DVT-s betegeket vontak be, akiknél nem volt érintett csípőszegment, miközben a vénás sztentelés alkalmazása korlátozott volt. A nagyobb ATTRACT vizsgálat, egy 694 beteg bevonásával az USA-ban végzett multicentrikus vizsgálat eredményei még várhatók,34 de ebbe a vizsgálatba olyan betegek is bekerültek, akiknél a femoralis DVT nem terjedt át a csípővénákba (akiket kizárólag antikoagulációval kezelhetünk). A “proximális” DVT kifejezés valószínűleg elavult, és olyanra kellene cserélni, amely pontosabban tükrözi a trombus anatómiai elhelyezkedését, ami segítené a beavatkozás irányítását. Az alsó végtagi trombózis (LET) osztályozás egy olyan eszköz, amelyet a trombózis I-IV. osztályba sorolására javasoltak a trombózis által érintett erek alapján.36,37 E rendszer alapján a III. osztályú (iliofemorális trombózis) vagy IV. osztályú (cavalis trombózis) betegségben szenvedő betegek kezelését javasoljuk. A jövőbeni tanulmányok számára előnyös lenne a standardizáltabb befogadási kritériumok, konszenzus a vérrögfeloldás mértékének és sebességének legjobb mérési módjáról, valamint annak biztosítása, hogy a PTS mérése validált pontozási rendszerrel, a Villalta-pontszámmal történjen, a poszttrombotikus szövődmények egyéb objektív mérőszámaival együtt.38
A betegek kiválasztása a kezelésre
A NICE CG144-es irányelve jelenleg azt javasolja, hogy a trombolízist fontolják meg a tünetekkel járó ileofemorális DVT-ben szenvedő betegek esetében, ha a tünetek <14 napig tartanak, jó a funkcionális állapotuk, a várható élettartam >1 év és alacsony a vérzésveszély. Szigorú szelekciós kritériumokra van szükség az endovaszkuláris vénás beavatkozásra alkalmas betegek azonosításához. Ezért valószínű, hogy a megfelelő sebészeti kezeléseket gyakran nem használják ki kellőképpen. A közelmúltban végzett vizsgálatok szerint egy brit központban a beavatkozásra alkalmas DVT-betegeknek csak mintegy 15%-a részesült megfelelő kezelésben.39 Ennek egyik oka talán a DVT-betegek megjelenésének, jeleinek és tüneteinek változatossága, a lehetséges beavatkozásokkal kapcsolatos ismeretek hiánya, valamint a helyi erőforrások és szakértelem szűkössége.
A liptikus terápia csak a fibrinben gazdag, frissnek vélt trombusokban hatékony, a tPA-k pedig nem segítenek feloldani a szervezett trombusban felhalmozódó kollagént. Egyes betegek trombusai valószínűleg gyorsabban oldódnak fel, mint másoké; ezért a trombus “életkora” valószínűleg kevéssé befolyásolja a trombus szerkezetét és fibrin-/kollagéntartalmát. Ez magyarázatot adhat arra, hogy a betegek miért reagálnak különbözőképpen a lízisre. Mi és mások képalkotó módszereket fejlesztünk ki a trombusok szerkezetének in vivo jellemzésére. A mágneses rezonancia T1-térképezés különösen alkalmas lehet a lízisre alkalmas trombusok azonosítására, és jelenleg azon dolgozunk, hogy ezt és más MR-szekvenciákat átültessünk a klinikumba.40-42 Addig is, hogy segítsük azon betegek rétegzését, akik számára előnyös lehet a beavatkozás és a trombus eltávolítása, kifejlesztettük a BLAST eszközt a trombózislízisre alkalmas betegek jobb azonosítására (1. táblázat). Ezeket a tényezőket mind figyelembe kell venni: Vérzésveszély, várható élettartam, anatómia, a DVT tüneteinek súlyossága és ideje a kezelés felajánlása előtt.
BLAST eszköz a vénás trombolízisre alkalmas betegek azonosítására
B | Vérzési kockázat | A betegeket, akiknél a lízist mérlegelik, a lehetséges vérzés szempontjából értékelni kell. Aktív vagy friss vérzés, friss nagyobb műtét, trauma, terhesség és vérzésre hajlamos elváltozások (pl. rákos megbetegedések) mind a lízis potenciális ellenjavallatai. |
L | Várható élettartam | A nagyon rövid várható élettartamú betegeknél a PTS megelőzésére irányuló agresszív terápia kevésbé valószínű, hogy előnyös. A jelentős társbetegségekben szenvedő betegek, például a légzési problémákkal küzdők számára nehézséget okozhat a hasonfekvés. A mi határpontunk általában egy év; ez azonban puha indikáció, és a betegeket eseti alapon mérlegeljük. |
A | A DVT anatómiája | A lízis előtt figyelembe kell venni a DVT anatómiai kiterjedését. A cava- vagy iliacalis erekben elhelyezkedő akut trombusszal rendelkező betegeknél elsősorban a lítikus kezelést kell megfontolni. A poplitealis vagy vádli DVT-ben szenvedő betegeket antikoagulálni kell. |
S | A trombózis súlyossága | A klinikailag súlyos, életet, végtagot vagy szervet veszélyeztető trombózisban szenvedő betegeket sürgősségi kezelésre kell ítélni. Ha a fájdalom és a duzzanat elég súlyos ahhoz, hogy megakadályozza a járást és a mindennapi életvitelhez szükséges tevékenységeket, a lítikus kezelést is meg kell fontolni. Ezekben a helyzetekben a betegeket tájékoztatni kell a műtét kockázatairól és előnyeiről, hogy megfelelően tájékozott döntést hozhassanak. |
T | Az időzítés | Az időzítés, mivel a DVT tünetei szubjektívek lehetnek, de az e területen végzett számos vizsgálat bevonási kritériuma 14 és 21 nap között mozog. Javasoljuk, hogy a lízist 14 napos vagy annál rövidebb “korú” trombusszal rendelkező betegeknél, illetve eseti alapon mérlegeljék, ha a trombus régebbi. |
B | Vérzésveszély | A betegeket, akiknél a lízist megfontolják, a lehetséges vérzés szempontjából értékelni kell. Aktív vagy friss vérzés, friss nagyobb műtét, trauma, terhesség és vérzésre hajlamos elváltozások (pl. rákos megbetegedések) mind a lízis potenciális ellenjavallatai. |
L | Várható élettartam | A nagyon rövid várható élettartamú betegeknél a PTS megelőzésére irányuló agresszív terápia kevésbé valószínű, hogy előnyös. A jelentős társbetegségekben szenvedő betegek, például a légzési problémákkal küzdők számára nehézséget okozhat a hasonfekvés. A mi határpontunk általában egy év; ez azonban puha indikáció, és a betegeket eseti alapon mérlegeljük. |
A | A DVT anatómiája | A lízis előtt figyelembe kell venni a DVT anatómiai kiterjedését. A cava- vagy iliacalis erekben elhelyezkedő akut trombusszal rendelkező betegeknél elsősorban a lítikus kezelést kell megfontolni. A poplitealis vagy vádli DVT-ben szenvedő betegeket antikoagulálni kell. |
S | A trombózis súlyossága | A klinikailag súlyos, életet, végtagot vagy szervet veszélyeztető trombózisban szenvedő betegeket sürgősségi kezelésre kell ítélni. Ha a fájdalom és a duzzanat elég súlyos ahhoz, hogy megakadályozza a járást és a mindennapi életvitelhez szükséges tevékenységeket, a lítikus kezelést is meg kell fontolni. Ezekben a helyzetekben a betegeket tájékoztatni kell a műtét kockázatairól és előnyeiről, hogy megfelelően tájékozott döntést hozhassanak. |
T | Az időzítés | Az időzítés, mivel a DVT tünetei szubjektívek lehetnek, de az e területen végzett számos vizsgálat bevonási kritériuma 14 és 21 nap között mozog. Javasoljuk, hogy a lízist 14 napos vagy annál rövidebb “korú” trombusszal rendelkező betegeknél, illetve eseti alapon mérlegeljék, ha a trombus régebbi. |
BLAST eszköz a vénás trombolízisre alkalmas betegek azonosítására
.
B | Vérzésveszély | A betegeket, akiknél a lízist fontolóra veszik, a lehetséges vérzés szempontjából értékelni kell. Aktív vagy friss vérzés, friss nagyobb műtét, trauma, terhesség és vérzésre hajlamos elváltozások (pl. rákos megbetegedések) mind a lízis potenciális ellenjavallatai. |
L | Várható élettartam | A nagyon rövid várható élettartamú betegeknél a PTS megelőzésére irányuló agresszív terápia kevésbé valószínű, hogy előnyös. A jelentős társbetegségekben szenvedő betegek, például a légzési problémákkal küzdők számára nehézséget okozhat a hasonfekvés. A mi határpontunk általában egy év; ez azonban puha indikáció, és a betegeket eseti alapon mérlegeljük. |
A | A DVT anatómiája | A lízis előtt figyelembe kell venni a DVT anatómiai kiterjedését. A cava- vagy iliacalis erekben elhelyezkedő akut trombusszal rendelkező betegeknél elsősorban a lítikus kezelést kell megfontolni. A poplitealis vagy vádli DVT-ben szenvedő betegeket antikoagulálni kell. |
S | A trombózis súlyossága | A klinikailag súlyos, életet, végtagot vagy szervet veszélyeztető trombózisban szenvedő betegeket sürgősségi kezelésre kell ítélni. Ha a fájdalom és a duzzanat elég súlyos ahhoz, hogy megakadályozza a járást és a mindennapi életvitelhez szükséges tevékenységeket, a lítikus kezelést is meg kell fontolni. Ezekben a helyzetekben a betegeket tájékoztatni kell a műtét kockázatairól és előnyeiről, hogy megfelelően tájékozott döntést hozhassanak. |
T | Az időzítés | Az időzítés, mivel a DVT tünetei szubjektívek lehetnek, de az e területen végzett számos vizsgálat bevonási kritériuma 14 és 21 nap között mozog. Javasoljuk, hogy a lízist 14 napos vagy annál rövidebb “korú” trombusszal rendelkező betegeknél, illetve eseti alapon mérlegeljék, ha a trombus régebbi. |
B | Vérzésveszély | A betegeket, akiknél a lízist megfontolják, a lehetséges vérzés szempontjából értékelni kell. Aktív vagy friss vérzés, friss nagyobb műtét, trauma, terhesség és vérzésre hajlamos elváltozások (pl. rákos megbetegedések) mind a lízis potenciális ellenjavallatai. |
L | Várható élettartam | A nagyon rövid várható élettartamú betegeknél a PTS megelőzésére irányuló agresszív terápia kevésbé valószínű, hogy előnyös. A jelentős társbetegségekben szenvedő betegek, például a légzési problémákkal küzdők számára nehézséget okozhat a hasonfekvés. A mi határpontunk általában egy év; ez azonban puha indikáció, és a betegeket eseti alapon mérlegeljük. |
A | A DVT anatómiája | A lízis előtt figyelembe kell venni a DVT anatómiai kiterjedését. A cava- vagy iliacalis erekben elhelyezkedő akut trombusszal rendelkező betegeknél elsősorban a lítikus kezelést kell megfontolni. A poplitealis vagy vádli DVT-ben szenvedő betegeket antikoagulálni kell. |
S | A trombózis súlyossága | A klinikailag súlyos, életet, végtagot vagy szervet veszélyeztető trombózisban szenvedő betegeket sürgősségi kezelésre kell ítélni. Ha a fájdalom és a duzzanat elég súlyos ahhoz, hogy megakadályozza a járást és a mindennapi életvitelhez szükséges tevékenységeket, a lítikus kezelést is meg kell fontolni. Ezekben a helyzetekben a betegeket tájékoztatni kell a műtét kockázatairól és előnyeiről, hogy megfelelően tájékozott döntést hozhassanak. |
T | Az időzítés | Az időzítés, mivel a DVT tünetei szubjektívek lehetnek, de az e területen végzett számos vizsgálat bevonási kritériuma 14 és 21 nap között mozog. Javasoljuk, hogy a lízist 14 napos vagy annál rövidebb “korú” trombusszal rendelkező betegeknél, illetve eseti alapon mérlegeljék, ha a trombus régebbi. |
Krónikus vénás betegség
Poszt-trombotikus szindróma
Az eddig tárgyalt intézkedések célja a PTS előfordulásának és súlyosságának megelőzése vagy korlátozása. Ennek továbbra is kezelési célnak kell maradnia minden akut DVT-vel jelentkező beteg esetében, az embóliás események kockázatának minimalizálásával együtt. Történelmileg azonban az e kezelések iránti lelkesedést az észlelt szövődményszám mérsékelte, és ezért a PTS előfordulása továbbra is magas. A PTS becslések szerint a DVT-s betegek 20-50%-ánál fordul elő 2 év múlva, ami arra utal, hogy az Egyesült Királyságban évente akár 50 000 új beteg szenved e krónikus problémák valamelyik formájától.1,2 A PTS hosszú távú súlyossága a legnagyobb az iliofemorális DVT-vel, magas testtömegindexszel, ismétlődő DVT-vel, idős korban és női nemmel rendelkező betegeknél43 , és az életminőség súlyos romlásával jár együtt.44 Fontos, hogy a trombózis nem kizárólag az időseket érintő betegség, a 15-44 éves korosztályban a VTE éves incidenciája 1,49/1000.45 A trombotikus betegséghez jelentős közvetlen és közvetett egészségügyi költségek társulnak, a becslések szerint a súlyos PTS-ben szenvedő betegek évente 2 millió munkanapot veszítenek el az USA-ban.46 Egy kis tanulmányban az iliofemorális DVT-ben szenvedő betegek ∼90%-a volt munkaképtelen a lábtünetek miatt 10 vagy több évvel a trombózis epizódja után.47
Konzervatív kezelések
A hagyományos lábemelés és ágynyugalom mellett a kompressziós terápia a vénás hipertónia csökkentésének nem invazív módszere a PTS megelőzése céljából. A terápiák közé tartoznak a rugalmas harisnyák, a kötések és az intermittáló pneumatikus eszközök, amelyeket a felszíni és mélyvénák kompressziójára terveztek. Egy nemrégiben végzett, 401 beteget vizsgáló multicentrikus RCT kimutatta, hogy a krónikus vénás elégtelenségben szenvedő betegek tüneteinek javításában a vádlinál maximális nyomást kifejtő progresszív kompresszió hatékonyabb, mint a bokánál nagyobb nyomást kifejtő hagyományos kompressziós harisnyák.48 Annak ellenére azonban, hogy számos kisebb tanulmány és egyedi klinikai jelentés szerint az elasztikus kompressziós harisnya (ECS) javíthatja a betegek tüneteit és megelőzheti a PTS-t, a SOX vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált, placebokontrollos vizsgálat annak megállapítására, hogy az ECS képes-e megelőzni a PTS-t proximális DVT után, mást sugallt.49 A PTS kumulatív előfordulása ebben a vizsgálatban 14,2% volt az ECS-t viselő betegeknél, szemben a kontrollcsoport 12,7%-ával. Bár ez volt a legnagyobb és egyetlen placebo-kontrollált vizsgálat, amely az ECS szerepét vizsgálta, eredményei vitát váltottak ki, és az ECS-t még mindig sokan ajánlják. Az alacsony megfelelési arányt (56% használt kompressziós kötést heti 3 vagy több napon át) javasolták az egyik okként, amiért nem volt megfigyelhető különbség a csoportok között, és ez azért lehet, mert a kompressziós harisnyát nehéz alkalmazni, egyes betegek számára kényelmetlen lehet, és néhány havonta cserére szorul.
Kevésbé vitatott a kompressziós kötés alkalmazása a fekélygyógyulás javítására. A négyrétegű kompressziós kötés legalább 40 mmHg nyomással egy héten keresztül hatékonyan javítja a fekély gyógyulását,50 és bár számos más módszer is létezik a megfelelő kompresszió biztosítására (kétrétegű, háromrétegű, paszta kötés, magas kompressziós harisnya, Unna-bakancs), még mindig ez marad az arany standard a lábszárfekélyes betegek kezelésében. A felületes vénás reflux műtéti korrekciója a kompressziós kötés mellett nem biztosít előnyt a fekélygyógyulásban, de csökkenti a fekélyek kiújulását 4 év múlva.51 A gyógyult fekélyes betegeket ezért fel kell mérni a felületes vénás betegségre, és ennek megfelelően kell kezelni.
A kereskedelemben kapható kötszerek, például alginát, habkötszerek, hidrokolloid kötszerek, ezüstöt adó kötszerek sorát használják néha a közösségben, bár csak kevesen bizonyították jelentős előnyüket.52,53 A kompressziós és cinkoxiddal impregnált paszta kötések mellett alkalmazott helyi kadexomr jód tűnik kivételnek, bár egyes betegek helyi mellékhatásokra panaszkodnak, különösen a cink esetében.54,55
Az orvosi kezelések
A jelenlegi standard kezelés továbbra is a véralvadásgátlók alkalmazása a kiújulás megelőzésére. Az olyan vénás gyógyszereket, mint a naftazon és a kalciumdobezilát, az Egyesült Királyságban ritkán alkalmazzák, de más országokban gyakrabban írják fel őket. Ezek célja a kapilláris áteresztőképesség csökkentése és/vagy a vénás tónus javítása. Egy Cochrane-áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy fekély nélküli betegeknél nincs elegendő bizonyíték, amely indokolná alkalmazásukat.56 A ló gesztenye kivonat (HCSE) azonban hatásos lehet az ödéma, a fájdalom és a viszketés csökkentésében.56 Más, az ödémát csökkentő gyógyszereket is használtak vizsgálatokban, ezek közé tartozik a mikronizált tisztított flavonoid frakció (MPFF)57 , a kalciumdobezilát58 és a vörös szőlőlevél kivonat.59 Az Európai Érsebészeti Társaság nemrégiben kiadott klinikai gyakorlati útmutatója azt ajánlja, hogy a krónikus vénás betegség okozta fájdalomban és duzzanatban szenvedő betegeknél fontolóra kell venni a venotóniás gyógyszerek alkalmazását.60
Sebészeti beavatkozás
A DVT-t követően számos patofiziológiai kimenetel léphet fel. A trombus teljesen feloldódhat a véna minimális hegesedésével; a trombus nem oldódik fel, de megfelelő kollaterálisok alakulnak ki, enyhítve a tüneteket; a trombus a rekanalizációval részben megszűnik, de maradvány kiáramlási akadály marad, amely nem befolyásolja a billentyű működését; jelentős proximális poszttrombotikus elzáródás/stenózis okoz distalis billentyűműködési zavarokat az ér tágulása és a hemodinamikai változások miatt; vagy vénás reflux lép fel a billentyűkárosodás miatt, másodlagos gyulladásos mediált fibrózis következtében (amely a trombus megszűnésével jön létre). E kimenetek kombinációi valószínűleg előfordulnak a DVT-vel érintett végtag egyes vénaszegmenseiben, és tükrözhetik a PTS súlyosságának heterogenitását a betegek között.
A mélyvénás rekonstrukció magában foglalhat nyílt műtétet, perkután ballonos angioplasztikát és stentelést, vagy a kettő kombinációját. A sztenotikus vagy okkluzív elváltozások ugyanúgy kezelhetők, mint a billentyűinkompetencia, és a technológia fejlődésével (pl. a speciális vénás stentek kifejlesztésével) ez egy gyorsan növekvő terület az érsebészetben. A krónikus mélyvénás betegség invazív kezelése azonban csak a súlyos klinikai tünetekkel és objektíven mérhető tünetekkel rendelkezőknek van fenntartva. Az invazív kezelésre vonatkozó döntést egy multidiszciplináris csapatnak kell meghoznia, a beteg betegség előtti állapota, a betegség anatómiai kiterjedése, a tüneti javulás valószínűsége és a beteg azon lehetősége alapján, hogy vállalja-e a műtét utáni antikoaguláció és ultrahangos megfigyelés kötelezettségét. Az így kezelt poszttrombotikus betegek korlátozott funkcióval és súlyos Villalta-pontszámmal rendelkeznek a beavatkozás előtt, és a betegeket tájékoztatni kell az újbóli beavatkozás lehetőségéről, valamint a vérzés és a sztent trombózis kockázatáról. Ritkán fordul elő, hogy tüneteik a beavatkozást követően súlyosbodnak, de a műtétre vonatkozó döntés végső soron a betegre hárul, és a hosszú távú javulás és a fekély gyógyulása a cél.
Vénás sztentelés
A vénás sztentelés általában perkután beavatkozás, amely során az elzáródott véna lumenét egy dróttal átvezetik radiológiai irányítással. A betegeket pneumatikus kompressziós csizmába helyezik, és a beavatkozás előtt frakcionálatlan heparinnal antikoagulálják őket. Az intravaszkuláris ultrahangot (IVUS) egyes operátorok rutinszerűen használják a vénák anatómiájának a beavatkozás előtti értékelésére és a trombotikus betegségtől mentes leszálló zónák azonosítására, amelyek a vénográfián nem láthatók könnyen (2. ábra). Ezután egy nagynyomású ballont fújnak fel, hogy megfelelő lument hozzanak létre a vénán belül, amelyet egy fedetlen csupasz fém sztent elhelyezésével támogatnak. A tágítás utáni ballonos vénaplasztikát rutinszerűen végzik. A sztent épségét IVUS és venográfia segítségével igazolják a kontrasztanyag megfelelő kiürülésének kimutatására. Úgy véljük, hogy a sztent behelyezésének aprólékos ellenőrzésének elmulasztása, beleértve a megfelelő beáramlás értékelését a behelyezéskor, rossz eredményekkel jár. A betegnek a műtét után kis molekulatömegű heparint adunk, és másnap duplex ultrahangvizsgálatot végzünk.
Intravaszkuláris ultrahang (IVUS). (A) Normális véna megjelenése, (B) “pókháló” megjelenése egy poszttrombotikus vénában, (C) elzáródott poszttrombotikus vénaszegmens (most dróttal átvezetve) a stentelés előtt, (D) vénás stent megjelenése egy korábban elzáródott szegmensben.
Intravaszkuláris ultrahang (IVUS). (A) Normális véna megjelenése, (B) “pókháló” megjelenése egy poszttrombotikus vénában, (C) elzáródott poszttrombotikus vénaszegmens (most dróttal átvezetve) a stentelés előtt, (D) vénás stent megjelenése egy korábban elzáródott szegmensben.
A közelmúltig kobaltból, krómból és nikkelből készült merev fonott stentet használtak, de ma már rendelkezésre állnak az első generációs dedikált nitinol vénás stentek (3. ábra). Ezeket úgy tervezték, hogy merevek legyenek a külső kompresszió megakadályozására, ugyanakkor rugalmasak is, hogy figyelembe vegyék a medence és az ágyék görbületét. Az ezen új eszközökkel végzett vizsgálatok közép- és hosszú távú eredményei még váratnak magukra, és még nem tudni, hogy milyen legyen a vénás sztentek optimális kialakítása. A több mint 2000 végtag vénáinak stentelését értékelő 17 tanulmány technikai sikere 87 és 100% között mozog.31,61-76 Az elsődleges átjárhatóság (nyitott stent további eljárások nélkül) 50 és 94% között van; az elsődleges támogatott átjárhatóság (nyitott stent, de további eljárások szükségesek az elzáródás megakadályozásához) 76 és 90% között, a másodlagos átjárhatóság (nyitott stent, amely az elzáródást követően további eljárást igényel) 72 és 82% között van a 2 és 120 hónap közötti követés során.31,61-76 Ezek a tanulmányok azonban gyakran tüneteket okklúziót nem okozó, nem trombotikus (May-Thurner-féle) léziókkal rendelkező betegeket tartalmaznak, és az eredményeket a trombózis utáni elzáródott végtagokkal rendelkező betegekkel hasonlítják össze. Ez utóbbiakat lényegesen nehezebb kezelni. A vizsgálatok közötti eredmények elemzésekor figyelembe kell venni a kezelt elváltozás súlyosságát és összetettségét. A kumulatív átjárhatósági arányokat (mind a trombotikus, mind a nem trombotikus elváltozások esetében) óvatosan kell kezelni.
Mélyvénás rekonstrukció. Kontrasztanyagos komputertomográfia, amely a mélyvénás rendszer teljes rekonstrukcióját mutatja vénás stentek alkalmazásával egy korábbi kiterjedt iliocavalis DVT után.
Mélyvénás rekonstrukció. Kontrasztanyagos komputertomográfia, amely a mélyvénás rendszer teljes rekonstrukcióját mutatja vénás stentek alkalmazásával egy korábbi kiterjedt iliocavalis DVT után.
Meg kell érteni, hogy miért záródnak el a stentek. Az okok között valószínűleg szerepelnek betegalapú tényezők (például koagulopátia jelenléte), valamint technikai megfontolások (például a megfelelő be- és kiáramlás szükségessége); de fontos egyéb tényezőket valószínűleg még nem azonosítottak. Az újbóli trombózis kockázatának csökkentése érdekében elengedhetetlen, hogy a betegek a beavatkozást követően betartják az antikoagulációt, bár a posztoperatív antikoaguláció optimális időtartama nem ismert. Mi 1 évig alkalmazzuk a warfarint, kivéve, ha más betegtényezők miatt hosszabb időtartam indokolt. A DOAC-ok és a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek alkalmazása ezeknél a betegeknél továbbra sem ismert, és egy kontrollált vizsgálatban történő vizsgálatot igényel.
A vénás stentelés értékelésében a legfontosabb végpont a klinikai kimenetel. A kemény mérések, mint például a fekély gyógyulása 47 és 100% között változik, míg a fájdalom általános javulása a betegek körülbelül felénél tapasztalható, a duzzanat csökkenése pedig 32 és 61% között változik.60 A jövőben a vizsgálatokat úgy kell megtervezni, hogy megbízható életminőségi pontszámokat tartalmazzanak annak vizsgálatára, hogy a beavatkozást követően van-e jelentős javulás. A betegek várakozásait azonban mérsékelni kell, mivel valószínűtlen, hogy egy krónikus trombózis utáni végtag valaha is teljesen normális lesz, még szabad stenttel is. A kezelés fő célja a tünetek és a végtagfunkció javítása kell, hogy legyen.
A nyílt műtétek
A mélyvénás betegség kezelésére szolgáló nyílt műtéti lehetőségek közé tartozik a femoro-femorális bypass (Palma bypass, ha szafénusz vénát használnak), femoro-iliac-infrahepatikus inferior vena cava bypass, a közös combvéna patch-plasztika (arterio-venózus fisztulával vagy anélkül), a valvuloplasztika és a billentyűt tartalmazó vénás szegmens transzpozíciója vagy transzplantációja. Kevés adat áll rendelkezésre az ilyen betegek eredményeit illetően, és az ezen eljárások elvégzéséhez szükséges készségek néhány speciális központban összpontosulnak. A krónikus vénás elzáródások nyílt sebészeti helyreállítását jelenleg általában akkor kínálják, ha az endovaszkuláris kezelések nem lehetségesek (pl. ha a csípővéna elzáródása iatrogén sérülés következtében következett be, amely a vénák lekötésével vagy megnyírásával járt, vagy valódi vénás hipopláziában szenvedő betegeknél).77 A vénás stenteléshez hasonlóan figyelembe kell venni a megfelelő be- és kiáramlás szükségességét. A betegeket fel kell készíteni az arterio-vénás fisztulára is, amelyre szükség lehet a bypass nyitva tartásához a magas áramlás fenntartásával. Egyetlen központ adatai szerint az 5 éves elsődleges és másodlagos átjárhatóság a bypass elhelyezkedésétől függően 44 és 86% között mozog.78 A betegek 17%-ánál korai elzáródást észleltek, bár a klinikai pontszámok a graft átjárhatóságával javultak.
Mélyvénás billentyűk műtéte
Számos technikát írtak le az alsó végtagban lévő vénás billentyű javítására, cseréjére vagy létrehozására. A tanulmányok általában kicsik, és a betegeket gyakran mind a felszíni, mind a mély rendszer kezelése során kezelik. A vénás bypass-eljárásokhoz hasonlóan ezeknek a műtéteknek a készségei kizárólag meghatározott központokban vannak. Bár az eredmények rövid távon kedvezőnek tűnnek, a fekélyek gyógyulási aránya 5 évig 54 és 100% között változik.60 Hosszú távon az elsődleges billentyűelégtelenségben szenvedő betegeknél a műtét sikeresebbnek tűnik, mint a PTS-ben szenvedő betegeknél.79 A betegeket a műtét után kompressziós terápiával és antikoagulációval kell kezelni. Olyan perkután technikákat fejlesztettek ki, amelyek mechanikus és bioprotézis vénabillentyűket alkalmaznak, amelyeket transzkatéteres technikával ültetnek be, a billentyű rögzítésére szolgáló érstenttel, de eddig egyik sem bizonyult sikeresnek a klinikumban.80 Ígéretesebb technika talán egy új billentyű perkután építése lesz a natív vénafal felhasználásával, és egy klinikai vizsgálatra várunk.81 A vénabillentyűk fejlődésének genetikai és molekuláris szabályozásának megértése új kezelési lehetőségekhez is vezethet a biológiai billentyűk létrehozására vagy a patológia által károsodott meglévő billentyűk karbantartására.82
Következtetések
A DOAC-ok közelmúltbeli bevezetése megváltoztatta a korábban a VKA-kra támaszkodó DVT-betegek orvosi kezelését. Mivel már nincs szükség laboratóriumi monitorozásra, a betegek és az orvosok figyelme ezen új antikoagulánsok használatára összpontosult, és az Egyesült Királyságban gyorsan változnak az irányelvek, hogy a legjobb orvosi gyakorlat részeként beépítsék ezeket a gyógyszereket. Ez bizonyos mértékig elterelte a figyelmet a terület másik paradigmaváltásáról, amely a mélyvénás betegségek akut és krónikus kezelésére szolgáló speciális, minimálisan invazív technológia kifejlesztése volt. Kiválasztott betegek esetében ezek a perkután kezelések minimálisra csökkenthetik a PTS kialakulásának kockázatát, és hatékonyan kezelhetik azokat, akiknél már kialakult szövődmények vannak. A trombolytikus gyógyszeres kezeléssel járó vérzéses kockázatok, bár továbbra is fennállnak, kisebbnek tűnnek, ha a lízis közvetlenül a trombusba irányul. Új képalkotó módszereket, például MR T1-térképezést is fejlesztenek annak érdekében, hogy jobban azonosítani lehessen azokat a betegeket, akiknél a lízis a legnagyobb lehetőséget rejti magában. Bár a CDT-t kiegészítő eljárások alkalmazása előnyös lehet a betegek számára, jól felépített klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok hiányoznak. Ezek valószínűleg csak akkor fognak megjelenni, ha a DVT sebészeti kezelésével kapcsolatos tapasztalatokat néhány speciális központba összpontosítják. Ezeknek a központoknak speciális infrastruktúrára és az orvosok és az egészségügyi dolgozók interdiszciplináris támogatására lesz szükségük a biztonságos és megbízható szolgáltatás kialakításához. A vénás stentek kialakításának javítása – szerkezeti változtatások és/vagy gyógyszerbevonat révén – valószínűleg jobb átjárhatósági arányokat eredményez (az artériákban tapasztaltakhoz hasonlóan); azonban minden új technológia legfontosabb próbája az lesz, hogy a klinikai eredmények tartós, hosszú távú javulását mutassa ki.
Interdekütközésre vonatkozó nyilatkozat
S.B., Tanácsadói szerződések a Veniti, Cook Medical, Medtronic, Optimed és Volcano cégekkel; P.S., Honorárium a Bayer Healthcare-től, a Cook Medical-tól és a Venititől.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és társai .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mtsi.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és társai .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
;
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
;
.
,
,
.
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és társai .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és társai .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és társai .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
Jr,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
.
.
;
:
.
,
.
.
;
:
.
,
,
és mtsi.
.
;
.
,
,
és mtsi.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
.
,
,
és mtsi.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mtsi.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
;
.
,
,
stb.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
és társai .
.
;
:
–
.
,
,
stb.
.
;
:
–
.
,
,
és társai .
;
:
–
.
,
,
és társai .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
és mások .
.
;
:
–
.