Az örökletes amyloidogén transthyretin (ATTRv; v mint “variáns”) amyloidózist a transthyretin (TTR) gén mutációi okozzák, és egy autoszomális dominánsan öröklődő, legyengítő, progresszív és kezeletlenül halálos, több rendszerre kiterjedő betegség. A betegség prevalenciája nagyon változó az endémiás és a nem endémiás országok között, és a globális prevalenciát 10 186 főre becsülték (tartomány 5526-38 468) .
Az áttekintés fő célja, hogy áttekintést adjon az ATTRv amiloidózisról a patogenezistől a klinikai manifesztációig, a diagnózisig és így a betegek megfigyeléséig és kezeléséig, valamint a tünet előtti vizsgálattól a hordozók kezeléséig.
A fehérjétől a patológiáig
A TTR egy homotetramer fehérje, amelynek a tiroxin (T4) tartalék szállító szerepe van a plazmában és a cerebrospinalis folyadékban, és a retinolkötő fehérjével társulva az A-vitamin transzportját is közvetíti. Egy kis gén (18q12.1 kromoszóma) kódolja, amely mindössze négy exont tartalmaz. A 20 aminosavból álló szignálpeptid hasítása után kialakuló monomerek 127 aminosavból állnak, amelyek nyolc antiparallel β-lapba rendeződnek; az aminosavszámozás hagyományosan az érett fehérjére vonatkozik. A homotetramer két T4-kötőhelyet tartalmaz, és a T4 kötődése hozzájárul a szerkezeti stabilitáshoz. A mutáns és a vad típusú TTR különböző szövetekben és szervekben extracelluláris amiloid lerakódásokat hozhat létre, amelyek β-lapos fibrilláris fehérje kötegekből állnak, amelyeket polarizált fénymikroszkóp alatt almazöld kettőstöréssel, kongóvörössel történő festés után almazöld kettőstöréssel, elektronmikroszkópián pedig 10-12 nm átmérőjű, merev, elágazás nélküli fibrillákkal azonosítanak.
A TTR amiloidózis konformációs betegség, és a kóros fehérjeaggregáció nagyrészt a csökkent hajtási stabilitásnak köszönhető. Az ATTRv amiloidózis patogenetikai modellje szerint az amiloidogén, általában miszense mutációk destabilizálják a natív TTR-t, ami elősegíti a tetramer disszociációját részlegesen kibontakozó fajokká, amelyek önmagukban amiloid fibrillákká állnak össze. A TTR-variánsok amiloidogén potenciálja fordítottan korrelál termodinamikai stabilitásukkal.
A több mint 130 azonosított mutáció közül a túlnyomó többség patogén; egy kisebbség nem amiloidogén, kivételes változatok patogén mutációkkal való összetett heterozigótiában protektívek.
A kis molekulájú gyógyszerek, mint például a tafamidok, TTR-stabilizátorként hatnak, és a nem elfoglalt T4-kötőhelyekre kötődnek. ATTRv-ben az amiloid lerakódások túlnyomórészt a szomatikus és autonóm perifériás idegrendszerben (PNS) és a szívben fordulnak elő, bár a veséket, a szemet, a leptomeningeális ereket, az ízületeket és a szalagokat is érinthetik. Ez a szövetspecifikusság megfoghatatlan; endogén tényezők, mint például a glikozaminoglikánok vagy a kémiai-fizikai miliő elősegíthetik az amiloid lerakódást. A vad típusú monomerek amiloidogén potenciálja miatt az ATTR-amyloidosis nem örökletes (ATTRwt) betegség is lehet, amely elsősorban idős férfiaknál kardiomiopátiaként jelentkezik. A natív vad típusú TTR részleges félrecsúszásának helyi kémiai-fizikai tényezők kedvezhetnek . Az ATTR-amyloidosis alternatív patogenetikai modellje magában foglalja a tripszin és/vagy plazmin általi mechano-enzimatikus hasadást és a biomechanikai erőket, mint például a folyadékáramlás okozta nyírófeszültséget, amelyek különösen a kardiomiopátia szempontjából lehetnek relevánsak .
Az amyloidogén útvonalak heterogenitása magyarázhatja az amyloid fibrillumok eltérő biokémiai összetételét, amelyek C-terminális fragmentumokból (A típusú fibrillumok) képződnek az ATTRwt-ben és a késői ATTRv többségében, és teljes hosszúságú monomerekből (B típusú fibrillumok) a korai V30M ATTRv amyloidózisban. Ezek a különböző összetételek hozzájárulnak a genotípusos-fenotípusos korrelációkhoz, és befolyásolják a diagnosztikai eljárások érzékenységét, mint például a szövetbiopszia Kongo-vörössel történő festése, amelynek nagyobb az affinitása a B típusú fibrillumokhoz, vagy az amiloid képalkotás nem invazív technikái .
Az amiloidfibrillumok közvetlen kompresszió vagy elzáródás révén szövetkárosodást okozhatnak, ahogy ez nyilvánvaló a carpalis alagút szindróma, az üvegtesti homályok és a gerinccsatorna-szűkület esetében. A PNS érintettségét inkább a nem-fibrilláris oligomerek és protofibrillumok által kifejtett neurotoxicitás okozza . A diffuzibilis oligomerek kötődhetnek a sejtmembránok lipidtartályaihoz, kalcium beáramlást okozva a feszültségkapcsolt kalciumcsatornákon keresztül, valamint a fejlett glikációs végtermékek receptoraihoz, így zavarva a MAP-kináz jelátvitelt és indukálva endoplazmatikus retikulum stresszt és apoptózist .
Az ATTRv amiloidózisban a polineuropátia hosszfüggő axonális mintázatú, és változóan érinti mind a nagy és kis myelinizált, mind a nem myelinizált kis rostokat. A bioptikus mintákban az amiloidlerakódások túlsúlyban vannak az endoneurialis ereknél; a lerakódások és az axonvesztés aszimmetrikusan oszlik meg a fasciculák között és azokon belül. Az endotél ultrastrukturális változásai mikroangiopátiára utalnak, a vér-ideg gát megszakadásával, ami lehetővé teheti a keringő TTR bejutását az endoneuriális térbe . A korai ATTR-V30M-ben, amely túlnyomórészt kis rostok elvesztésével jelentkezik, az amiloidfibrillumok szomszédságában lévő, nem mirelinizáló Schwann-sejtek torzultak és atrófiásak, ami az amiloidfibrillumok sejtmembránokra gyakorolt közvetlen hatására utal. A késői kezdetű ATTR-V30M-ben, amely kevesebb amiloidlerakódást mutat, a nagy myelinizált rostok túlsúlyos érintettségét inkább a neurotoxikus oligomerek okozhatják.
A patológiától a tünetekig
Az amiloidlerakódások és a monomerek/oligomerek toxicitása az ATTRv klinikai megjelenésének alapja. A PNS (szomatikus és autonóm) és a szív a leginkább érintett területek. Ezért a perifériás szenzomotoros neuropátia, a dysautonomia és a kardiomiopátia, gyakran kombinációban, a közös fenotípusok.
A klinikai heterogenitást csak részben magyarázzák a genetikai mutációs különbségek. A világszerte leggyakoribb mutáció, a V30M, egyelőre ismeretlen okokból vagy korán (az endémiás területeken Portugáliában és Brazíliában, átlagosan 33 éves korban; esetenként más területeken, beleértve Olaszországot is), vagy későn (Svédországban – átlagosan 60 éves korban – sok japán esetben és a nem endémiás országokban, például Olaszországban) jelentkezik .
A korán kezdődő V30M ATTRv-t kisrostos neuropátia jellemzi, neuropátiás fájdalommal, egyéb pozitív szenzoros tünetekkel, a distalis végtagoknál algo-termális szenzoros veszteséggel; csak később válik nyilvánvalóvá a tapintás és a mélyérzéses veszteség és a motoros érintettség, hosszfüggő distalis-proximalis progresszióval . Az autonóm tünetek gyakoriak és relevánsak, és merevedési zavarokból, ortosztatikus hipotenzióból, csökkent izzadásból, szem- és szájszárazságból, pupillaváltozásokból, húgyhólyag-rendellenességekből és gasztrointesztinális diszmotilitásból állnak – korai jóllakottságot, gyomortágulatot, visszatérő hányingert és hányást, hasmenést és/vagy stipsist okozva . A közvetlen amiloid-infiltrációval is összefüggő gasztrointesztinális diszfunkció szerepet játszhat a fogyásban, amely az összes ATTRv-forma gyakori jellemzője . A szív érintettségét elsősorban ritmuszavarok, köteg- és pitvari-ventrikuláris blokkok, ritkábban sinoatrialis blokkok jellemzik, amelyek gyakran pacemaker elhelyezését igénylik . A nemek egyformán érintettek, és a családi anamnézis gyakran informatív .
A késői kezdetű V30M ATTRv eltérő klinikai képet mutat: a neuropátia a kezdetektől fogva érinti a kis és nagy rostokat, minden modalitásban érzékszervi veszteséggel, korai izomsorvadással és distalisan kezdődő gyengeséggel . Az autonóm érintettség gyakran finom és észrevétlen, ha nem vizsgálják ki. A szívműködési zavar hipertrófiás infiltratív kardiomiopátia, megőrzött ejekciós frakcióval, amely súlyos és progresszív lehet . A későbbi kezdet és az életkortól függő penetráció miatt a családi anamnézis gyakran negatív. A férfiak gyakrabban érintettek, mint a nők, 2-3:1 arányban.
A betegség lefolyása, amely kezeletlenül maradva átlagosan 7-10 év után halálos, a késői kezdetű változatban gyorsabb . A két forma közötti különbséget valószínűleg az amiloid lerakódások különböző típusai magyarázzák: a teljes hosszúságú TTR szabályosan elrendezett fibrillumokat alkot, amelyek magas Kongóvörös-affinitást mutatnak a korai V30M-ben (B típus); a teljes hosszúságú és hasított TTR-fragmentumok keveréke, szabálytalanul elrendezett fibrillumok alacsony Kongóvörös-affinitást mutatnak a késői V30M-ben (A típus) .
A nem endémiás országokban, beleértve Olaszországot is, számos más mutáció létezik, néhány (pl. E89Q, F64L) szintén gyakori, és hasonlóságokat mutat a késői kezdetű V30M típussal, beleértve a kezdet korát is. A T49A és az E89Q gyors progressziót mutat; az F64L viszonylag kevésbé gyors; az I68L túlnyomórészt kardiopátiás .
Néhány betegnél a kétoldali carpalis alagút szindróma klinikai és/vagy elektrofiziológiai jellemzői mutatkoznak, ami a transverzális carpalis ligamentumban lévő amiloid lerakódásokhoz kapcsolódik, néha évekkel megelőzve a polineuropátia kezdetét . Kevésbé gyakori atipikus fenotípus a nagyrostos neuropátia szenzoros ataxiával, kiemelkedő motoros érintettséggel, nem hosszfüggő mintázat korai koponyaideg-érintettséggel vagy felső végtagi dominanciával . A progresszív neurológiai károsodás következtében a kezeletlen beteg, akinek kezdetben megmaradt a járóképessége , a járáshoz segítségre szorul (FAP 2. stádium), később pedig elveszíti a járóképességét (FAP 3. stádium, székhez kötött/ágyhoz kötött) .
A nefropátia ritkán proteinuriával, veseelégtelenséggel, visszatérő húgyúti fertőzésekkel jár . A szem érintettségét a retina epithelium TTR termelésével összefüggő intraokuláris amiloid lerakódások jellemzik, üvegtesti homályokat, glaukómát és retinális amiloid angiopátiát okozva . Kevés mutáció kapcsolódik kifejezetten a kivételes oculo-leptomeningeális betegségformához . A chorioidea plexusok TTR-termelődése az alapja a ritka leptomeningeális változatnak, amelynek amiloidlerakódása a leptomeningeális erekből indul ki, és az erek mentén centripetális progresszióban bevonja az agyparenchimát, és görcsökkel, vérzéses stroke-kal, fokális neurológiai epizódokkal, demenciával, ataxiával, hydrocephalussal, sziderózissal, meszesedéssel és leptomeningeális fokozódással jelentkezik .
A neuropátiától a diagnózisig
Az ATTRv legtöbb esetben az idegrendszeri érintettség a bemutatkozó panasz. A neuropátiás beteg értékelésénél a klinikusok számára a legnagyobb kihívást az jelenti, hogy mikor gyanakodjanak az ATTRv-re, hogy időben felismerjék a diagnózist. Azokban a régiókban, ahol az ATTRv amiloidózis nem endémiás, a diagnózis 3-4 évet késhet. A korai diagnózis fontossága a betegséget módosító innovatív terápiák (lásd a “Jelenlegi és újonnan megjelenő terápiák” című szakaszt) közelmúltbeli rendelkezésre állása után óriási mértékben megnőtt. Így a betegség korai diagnózisának fontosságát szem előtt tartva néhány klinikai, laboratóriumi és műszeres jellemző felvetheti az ATTRv amyloidosis gyanúját (1. ábra).
Az ATTRv amyloidosis diagnózisának gyanúindexe PN ]. a A korai kezdetű fenotípusban. b A késői kezdetű fenotípusban. ATTRv, örökletes amyloidogén transthyretin amyloidosis; CIDP, krónikus gyulladásos demyelinizáló poliradikuloneuropátia, GI gastrointestinalis, OH ortosztatikus hipotenzió. A gyakoribb perifériás neuropathia szűrővizsgálata negatív
Az ATTRv neuropathia egy progresszív, hosszfüggő axonális polineuropathia, amely kis (szenzoros és vegetatív) és nagy (szenzoros és motoros) idegrostokat érint .
A V30M ATTRv fenotípus korai megjelenésére jellemző a kis rostok preferenciális és korai érintettsége . A kezdeti kis rostú neuropátia a nagyobb (szenzoros és motoros) rostok érintettségéhez vezet, ami a rokkantság felhalmozódásához és végül a halálhoz vezet .
A másik oldalon, a késői kezdetű ATTRv fenotípusokban (V30M és a legtöbb nem V30M) a patológiai bizonyítékok az összes idegrosttípus korai érintettségét mutatják, bár a legnagyobb rostok károsodása általában felülkerekedik a legkisebbeken .
Ezért a klinikusok az első forgatókönyvvel szembesülhetnek, beleértve egy neuropátiás beteget, aki dysautonomiára panaszkodik. Ilyen esetben, bár alternatív diagnózis is szóba jöhet, nem szabad késlekedni az ATTRv amyloidosis genetikai vizsgálatával .
Egy másik forgatókönyv, amely nagyobb kihívást jelent a klinikusok számára és gyakoribb a nem endémiás területeken, a későn jelentkező fenotípusú sporadikus betegeket foglalja magában, akik szenzoros vagy szenzomotoros hosszfüggő axonális polineuropátiával jelentkeznek.
Egy ilyen esetben az elektrofiziológiai jellemzők számos más neuropathiához hasonlóak lehetnek, beleértve a diszmetabolikus (pl. diabetes mellitus), toxikus, táplálkozási, paraneoplasztikus, fertőző vagy késői kezdetű Charcot-Marie-Tooth betegséget. A perifériás neuropathia laboratóriumi szűrővizsgálatára akkor is szükség van, ha az ATTRv-amyloidosis mellett olyan társbetegségek is fennállhatnak, mint a cukorbetegség .
A differenciáldiagnosztikában az ATTRv-neuropathia legszembetűnőbb jellemzője a progresszív lefolyás. A korai kezdetű formában szenvedő betegek átlagosan 5,6 év alatt váltanak át a betegség FAP-1-es stádiumából FAP-2-es stádiumba, FAP-2-ből pedig 4,8 év alatt FAP-3-as stádiumba. A késői kezdetű formában szenvedő betegeknél a progresszió még gyorsabb, és 2-4 év szükséges a FAP-1-ről FAP-2-re és 2-3 év a FAP-2-ről FAP-3-ra való átmenethez.
Ez szintén fontos a krónikus gyulladásos demyelinizáló poliradikuloneuropátiától (CIDP) való differenciáldiagnózisban, amely a leggyakoribb téves diagnózis . Ez abból adódik, hogy az ATTRv betegeknél a demielinizáció tartományában idegvezetési lassulást lehet találni . Valójában az ATTRv neuropathiában demielinizáció történik, és a mielinelváltozások általában szoros kapcsolatban vannak a TTR-lerakódásokkal . Fontos, hogy a perifériás idegekben az amiloidlerakódások kimutatásának esélye úgy tűnik, hogy mind a korai, mind a késői ATTRv-ben összefügg a betegség időtartamával, és ennek megfelelően a betegség késői szakaszában a suralis idegek leletei általában gyakori amiloidlerakódásokat, feltűnő axonvesztést és myelin-rendellenességeket mutatnak . Ugyanígy a bőrbiopsziák a betegség korai stádiumában az idegrostok elvesztését mutatják, de az ATTRv amyloidózis előrehaladottabb stádiumához képest nincs vagy minimális amyloid lerakódás figyelhető meg .
Ezért az ATTRv betegek, általában a betegség előrehaladottabb stádiumában, összetéveszthetők a CIDP-vel, de az elektrofiziológiai leletek gondos olvasása azt mutatja, hogy a lassú idegvezetési sebesség axonvesztéssel és ennek megfelelően az összetett izom akciós potenciál amplitúdóinak súlyos csökkenésével jár . A terápiára (pl. immunglobulinra) való nem reagálás tovább növelheti az ATTRv gyanúját.
Egy másik kihívást jelentő téves diagnózis a paraproteinémiás neuropathiákat foglalja magában, azaz. amiloid könnyűláncú (AL) amiloidózis és POEMS-szindróma , amelyek klinikai és elektrofiziológiai hasonlóságot mutatnak az ATTRv neuropátiával az axonális és demyelinizáló jellegzetességek együttes előfordulása, valamint a több rendszer (pl. AL-amyloidosisban a szív) érintettsége tekintetében. Mivel az ATTRv amiloidózissal egyidejűleg ismeretlen jelentőségű paraproteinémia is fennállhat, a plazmasejtes diszkrázia kizárásához hematológiai vizsgálatra van szükség. Ezen túlmenően a monoklonális immunglobulin könnyűlánc és a TTR-hez kapcsolódó szívamyloidózis közötti különbségtételben hasznos lehet a csonttracerek, például a 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP vagy 99mTc-PYP szívfelvételét kimutató szcintigráfia. Figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy bizonyos mutációk (pl. Phe64Leu) esetében alacsony az érzékenység. Másrészt számos tanulmány megerősíti, hogy a VEGF-szintek hasznosak lehetnek a POEMS-szindróma és az amiloidózis megkülönböztetésében .
A diagnózis felállítása után
Amikor az ATTRv amiloidózis diagnózisát felállították, további vizsgálatokra van szükség a szervi érintettség mértékének és súlyosságának értékeléséhez.
A polineuropátia fogyatékosságának nyomon követésére a klinikai gyakorlatban hasznos eszközök a FAP stádiumbeosztási rendszer és a polineuropátia fogyatékossági (PND) score . Ezek a klinikai skálák azonban csak általános mutatót adnak a betegség általános állapotáról, és nem érzékenyek a betegség progressziójának rövid távú követésére. Ezért a polineuropátia minden aspektusának jobb értékelése érdekében klinikai vizsgálatokban különböző neuropathia impairment score (NIS) alapú mérőszámokat teszteltek, amelyek nagyobb esélyt adnak a kezelés hatásának kimutatására. Mindazonáltal a NIS-pontszám , egy klinikai összetett pontszám, amely a végtagok izomgyengeségének, érzéskiesésének és nyújtási reflexeinek vizsgálatán alapul, és annak alfaja, a NIS-lower limbs (NIS-LL) pontszám, bizonyos korlátokat mutatott, amelyek fokozatos módosításokat igényelnek.
Egy 2013-ban közzétett vizsgálatban a NIS+7-et, amely a klinikai értékelést hét elektrofiziológiai vizsgálattal kombinálja, a neuropátiás károsodás jobb jellemzésére és számszerűsítésére használták. A közelmúltban az Alnylam és az Ionis által végzett vizsgálatokban a módosított NIS + 7 (mNIS + 7) két különböző változatát használták. Az mNIS + 7Alnylam és az mNIS + 7Ionis, amelyeket kifejezetten a betegség károsodásának és progressziójának értékelésére terveztek a hATTR amiloidózis klinikai vizsgálatokban, jobban számszerűsítik az egész testre kiterjedő érzékelési rendellenességeket, az idegvezetési rendellenességeket és a vegetatív funkciókat .
Más hasznos klinikai skálák közé tartozik a Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) kérdőív és a Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) kérdőív a vegetatív tünetek értékelésére; a Rasch-féle Overall Disability Scale (R-ODS) felmérés a mindennapi élettevékenységek értékelésére; Charcot-Marie-Tooth neuropathia-skála (CMTNS) és annak klinikai összetevője, a CMT Examination Score (CMTES) a neuropathia progressziójának nyomon követésére; a Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) kérdőív az életminőség értékelésére; a 6 perces gyalogló teszt, a 10 m-es gyalogló teszt és a kézfogás erőpróbája (dinamométer) a specifikus motoros funkciók értékelésére .
A perifériás neuropátia alakulásának és súlyosságának nyomon követésére hagyományos idegvezetési vizsgálatokat végeznek . Még ha a bőrbiopszia továbbra is a kisrostos neuropátia diagnózisának arany standardja marad is, a sudomotoros funkció elektrokémiai bőrvezetésen keresztül történő értékelése , valamint a szívfrekvencia-variabilitás mérése és az ortosztatikus hipotenzió vizsgálata mind hasznos lehet a vegetatív neuropátia kivizsgálásában. A Sudoscan jó eszköznek bizonyult a betegség progressziójának nyomon követésére későn jelentkező hATTR-ben is .
Az ATTRv amyloidosisban végzett szívvizsgálatok elsősorban az esetleges infiltratív (hipertrófiás) kardiomiopátia és mindenekelőtt az esetleges súlyos ingerületvezetési zavarok kimutatására irányulnak, amelyek a hirtelen halál kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus pacemaker beültetését tehetik szükségessé. A szív állapotának felmérésére szolgáló hasznos vizsgálatok közé tartozik az echokardiográfia, a 24 órás Holter-monitorozás és a törzsképalkotó echokardiográfia; a szív mágneses rezonanciás képalkotása (MRI) és az intrakardiális elektrofiziológiai vizsgálatok, még ha nem is mindig állnak rendelkezésre, szükség esetén hasznosak .
A szívszérum biomarkerek, különösen az agyi natriuretikus peptid (BNP) vagy annak N-terminális prohormonja (NT-proBNP) és a kardiális troponinok (T vagy I) hasznosak és prognosztikai értékkel bírnak amiloid kardiomiopátiában . Az NT-proBNP plazmaszintje még a szív amiloid infiltrációjának korai szakaszában is kóros, és korrelál a bal kamra tömegével (szív MRI-vel értékelve) és a késői gadolinium-erősödéssel, ami a szív amiloidózis súlyosságának mérésére utal . Ezenkívül a troponin magas szintje a legsúlyosabb formákban vagy a betegség előrehaladott stádiumában figyelhető meg .
A genetikai diagnózis megerősítése után szemészeti vizsgálatot is el kell végezni. Szemészeti manifesztációk jelenléte esetén a szem érintettségének súlyosságától függően változik a szemészeti vizsgálatok gyakorisága, amelyeknek tartalmazniuk kell a látásélesség és az intraokuláris nyomás mérését, Schirmer-tesztet, szemfenék- és réslámpás vizsgálatot .
A veseértékelés szintén alapvető fontosságú, és általában a szérumkreatinin, a proteinuria és a mikroalbuminuria mérésén, valamint a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) mérésén alapul .
Végül a testtömegindex (mBMI) módosított változata, amely korrigálja a hypoalbuminaemia hatását, a tápláltsági állapot markere, amelyet bizonyos mértékig befolyásol a gasztrointesztinális tünetek és a malabszorpció időtartama és súlyossága a hATTR betegeknél .
A tünet előtti teszteléstől a hordozókig
A későn jelentkező örökletes rendellenességek tünet előtti genetikai vizsgálatára (PST) vonatkozó protokollok már évek óta rendelkezésre állnak, beleértve az ATTRv kockázatának kitett egyének genetikai vizsgálatára és kezelésére vonatkozó protokollt is .
Mindezen protokollok fő célja, hogy a résztvevőkkel multidiszciplináris csapatot és teljes körű tájékoztatást biztosítsanak a vizsgálati eredmények pszichoszociális következményeivel szemben. Valamennyi PST-protokoll célja, hogy az autonómia tiszteletben tartását a maximális haszonnal ötvözze, támogatva a veszélyeztetett személyt a döntéshozatali folyamatban, és segítve őt az eredményekkel való megbirkózásban.
Az ATTRv-ben szenvedő betegek minden rokonát a familiáris mutáció lehetséges hordozójának kell tekinteni, és ha hajlandóak genetikai vizsgálatnak alávetni magukat, egy szakértő multidiszciplináris csapathoz kell irányítani őket. Az egész folyamatba be kell vonni a genetikai tanácsadásban, a molekuláris eredmények pontos értelmezésében, valamint a betegségspecifikus kezelésben és nyomon követésben jártas csapatokat. A vizsgálati eredmények lehetséges pszichológiai hatása miatt minden csapatban rendelkezésre kell állnia egy genetikai tanácsadásban jártas pszichológusnak.
Noha a felnőtt beteg minden rokona alávetheti magát ATTRv-vizsgálatnak, a PST potenciális előnyei a testvérek esetében nagyobbak, mint az utódok esetében. Valójában a testvérek, különösen azok, akik közel vannak a betegség kialakulásának előre jelzett életkorához (PADO) , nagyobb kockázatnak vannak kitéve a klinikai betegség közvetlen jövőbeni kialakulása szempontjából, és a legnagyobb prioritást érdemlik.
Minden olyan felnőtt veszélyeztetett személyt, aki esetleg részt kíván venni a vizsgálaton, naprakész és releváns információkkal kell ellátni, hogy megalapozott, önkéntes döntést hozhasson. A tesztelés előtti tanácsadásnak nemcsak a teljes tesztelési folyamatról, hanem a tesztelés utáni utókövetésről is tartalmaznia kell információkat.
Általában a tesztelés előtti tanácsadás és a teszt elvégzésére vonatkozó döntés között általában minimális időköz (pl. 1 hónap) ajánlott, hogy a személynek elegendő ideje legyen a tájékozott és önálló döntés meghozatalára. A teszt elvégzésére vonatkozó döntés az érintett személy egyedi döntése.
A PST eredményeinek közlésére lehetőleg a vérvételtől számított 4 héten belül kerüljön sor. Mindazonáltal a vizsgálati személynek meg kell adni a választási lehetőséget, hogy kérjen több időt az eredmények kézhezvételéig, vagy döntsön úgy is, hogy egyáltalán nem kapja meg az eredményeket.
A vizsgálati eredményt személyesen kell átadni annak a személynek, aki a PST-t kérte. Általános szabály, hogy a tanácsadó csoport a vizsgálatra és annak eredményeire vonatkozó információkat nem közölheti harmadik féllel a vizsgált személy kifejezett engedélye nélkül.
Ha a genetikai elemzés pozitív, a multidiszciplináris csapatnak a vizsgálati alanyt a vizsgálat előtt már megbeszélt, a családi mutáció és a tényleges életkor alapján összeállított megfelelő követési programhoz kell juttatnia.
A más, késői kezdetű, kezelhetetlen betegségekre vonatkozó PST-vel összehasonlítva az ATTRv genetikai vizsgálat protokollja néhány változtatáson ment keresztül, hogy korszerűbbé váljon. Az elmúlt években ugyanis az ATTRv terápiás forgatókönyve drámaian megváltozott, köszönhetően a betegség kezelésére alkalmas új gyógyszerek elérhetőségének. Mivel minden terápia a korai stádiumban maximálisan hatékony, a PST iránti igény nagymértékben megnőtt, mivel a terápiához való hozzáférés lehetősége ellensúlyozza vagy felülmúlja a pozitív teszteredmény pszichológiai következményeinek kockázatát. Valójában manapság a klinikusok a pozitív teszteredményt mutató egyéneknek szoros megfigyelést tudnak felajánlani, ami a kezelés megkezdését ösztönzi, amint kisebb, de klinikailag jelentős betegségtüneteket észlelnek. A PST protokollt rendszeresen frissíteni kell annak érdekében, hogy a gyógyszerfelfedezésekkel összhangban rugalmas megközelítést kínáljon. A tünetmentes állapotból a betegségek első jeleinek megjelenéséig tartó progresszió új korai biomarkerek azonosítására irányuló kísérletek jelenleg is folynak. Ezért a klinikusoknak fel kell készülniük a PST alkalmazkodására az ATTRv terápiás tájkép gyors változásaihoz, hogy a lehető legjobb ellátást nyújthassák a tünetmentes egyéneknek.
A jelenlegi és új terápiák
A molekuláris patogenetikai mechanizmusok tisztázása és a farmakológiai technológiák fejlődése váratlan terápiás forradalomhoz vezetett az ATTRv amiloidózisban. A célzott terápiák széles spektruma már piacra jutott, néhány másik pedig közel áll a piacra jutáshoz .
A közelmúltig a gyógyszerek, a tüneti enyhítés és az ortotópos májtranszplantáció voltak az ATTRv egyetlen lehetősége, a legkedvezőbb eredményekkel a korai V30M-es betegeknél .
A közelmúltban új szereket fejlesztettek ki, amelyek mind az amyloidogén wt és TTRv termelését, mind a fibrillaképződést elnyomják. Az ATTRv jelenlegi gyógyszeres megközelítései között szerepelnek TTR-stabilizátorok, TTR-csendesítők és TTR-bontók.
TTR-stabilizátor
A tafamidisz meglumin (Vyndaqel, Pfizer) volt az első specifikus gyógyszer, amelyet egy 18 hónapos kettős vak, placebokontrollos vizsgálat alapján az 1. stádiumú ATTRv-PN kezelésére engedélyeztek, amelyet egy nyílt címkés kiterjesztés követett . Később több klinikai vizsgálat is alátámasztotta ezeket az eredményeket a V30M betegeknél és a betegség korai stádiumaiban elért hírértékű eredményekkel . A Tafamidis általában jól tolerálható volt, még hosszú ideig is, és a teljes halálozás és a kardiovaszkuláris vonatkozású kórházi kezelések csökkenését idézte elő . A Tafamidis jelenleg engedélyezett az USA-ban az ATTR-kardiomiopátia (CM) kezelésére.
A nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, a Diflunisal csökkentette a neuropátia progresszióját, függetlenül a mutációtól és a betegség kiindulási súlyosságától . A diflunisal biztonságosságáról és hatékonyságáról a neurológiai és a szívfunkciók , valamint a vegetatív diszfunkció tekintetében számoltak be . A diflunisal nem engedélyezett az ATTRv kezelésére, és csak “off-label” alkalmazható.
Az epigallokatechin-3-gallát (EGCG), a zöld teában található fő katechin, úgy tűnik, képes “in vitro” és sejtkultúrában megakadályozni a fibrillaképződést, és “in vitro” és állatmodellekben megszakítani a már kialakult fibrillákat . Két tanulmány a zöld tea fogyasztásának pozitív eredményéről számolt be wt- és ATTRv-kardiomiopátiás betegeknél .
A tolkapon stabilizálja három leptomeningeális TTR-változatot, és mivel átjut a vér-agy gáton, javasolták a leptomeningeális amiloidózis terápiájaként .
AzAG10 jól tolerálható volt és a TTR jelentős stabilizációját idézte elő ATTR-CM-ben .
TTR csendesítők és genomszerkesztés
A TTR gén csendesítő terápia kis interferáló RNS-sel (siRNS) vagy antisense oligonukleotiddal (ASO) terápiás forradalmat jelentett, bizonyítva, hogy a betegség progressziója lassítható, és talán visszafordítható .
A patisiran (egy siRNS) és az inotersen (egy második generációs ASO) egyaránt engedélyezett az EMA és az FDA által az ATTRv-PN kezelésére.
Egy új GalNac-konjugált ASO-val (ION-682884) 1/2 fázisú vizsgálat indult (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03728634), és folyamatban van egy 3. fázisú vizsgálat.
Egy új siRNS-sel, a vutrisirannal szintén folyamatban van egy 3. fázisú vizsgálat. CinicalTrials.gov azonosító: NCT03759379.
ACRISPR/Cas9 által közvetített genomszerkesztési megközelítés hatékonynak bizonyult egér- és patkánymodellekben . Egy 1. fázisú, felszálló dózisú vizsgálatot terveznek.
Fibrillabontók
Doxiciklin és tauroursodeoxikolsav (TUDCA) nem engedélyezett ATTRv-re, bár mindkettő érdekes eredményeket mutatott kísérletes vizsgálatokban, és az orális doxiciklin és TUDCA kombinációja legalább 1 évig stabilizálja a betegséget ATTRv-ben és wt-ben . A Doxy/TUDCA 3. fázisú vizsgálata szívamyloidosisban folyamatban van. ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03481972.
Monoklonális antitestek
A TTR epitópok elleni számos monoklonális antitestet teszteltek “in vitro” mint potenciális új gyógyszereket .
A dezamizumab egy teljesen humanizált monoklonális IgG1 anti-SAP antitest, amely az amiloid immunterápiás clearance-ját váltja ki. AL és ATTR amiloidózisban AL és ATTR amiloidózisban történő beadását követően amiloidterhelés-csökkenésről számoltak be a májban, a lépben és a vesében .
A PRX004-gyel 1. fázisú klinikai vizsgálat folyik. ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03336580.