KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Aredia fő farmakológiai hatása a csontfelszívódás gátlása. Bár az antireszorpciós hatás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, feltételezhetően több tényező is hozzájárul ehhez a hatáshoz. Az Aredia a csontban lévő kalcium-foszfát (hidroxiapatit) kristályokhoz adszorbeálódik, és közvetlenül gátolhatja a csont ezen ásványi összetevőjének feloldódását. In vitro vizsgálatok arra is utalnak, hogy az oszteoklasztok aktivitásának gátlása hozzájárul a csontfelszívódás gátlásához. Állatkísérletekben a hiperkalcémia kezelésére ajánlott dózisokban az Aredia gátolja a csontrezorpciót, nyilvánvalóan a csontképződés és -mineralizáció gátlása nélkül. A rosszindulatú daganatok okozta hiperkalcémia kezelése szempontjából jelentőséggel bír az a megállapítás, hogy az Aredia gátolja a gyorsított csontfelszívódást, amely a különböző daganatok által kiváltott oszteoklasztok hiperaktivitásából ered állatkísérletekben.
Farmakokinetika
Rákos betegek (n=24), akiknek csontérintettsége minimális volt vagy nem volt, 30, 60 vagy 90 mg Arediát kaptak intravénás infúzióban 4 óra alatt és 90 mg Arediát 24 óra alatt (1. táblázat).
eloszlás
A pamidronát átlagos ± SD testretenciója a számítások szerint 120 óra alatt az adag 54 ± 16%-a volt.
Metabolizmus
A pamidronát nem metabolizálódik és kizárólag vesekiválasztással eliminálódik.
Kiválasztás
A 30, 60 és 90 mg Aredia 4 órán keresztül, illetve 90 mg Aredia 24 órán keresztül történő beadása után 120 órán belül a gyógyszer összességében átlagosan ± SD 46 ± 16%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel. A kumulatív vizeletkiválasztás lineárisan függött a dózistól. Az átlagos ± SD eliminációs felezési idő 28 ± 7 óra. A pamidronát átlagos ± SD teljes és veseürülése 107 ± 50 ml/perc, illetve 49 ± 28 ml/perc volt. A csontból történő elimináció sebességét nem határozták meg.
Speciális populációk
Nincsenek adatok az életkor, a nem vagy a faj hatásairól a pamidronát farmakokinetikájára.
GYermekgyógyászat
A pamidronátot nem jelölték gyermekpopulációban történő alkalmazásra.
Veseelégtelenség
A pamidronát farmakokinetikáját normál és különböző mértékű vesekárosodással rendelkező rákos betegeken (n=19) vizsgálták. Minden beteg egyszeri 90 mg Aredia adagot kapott 4 órán keresztül infundálva. Megállapították, hogy a pamidronát veseklíranciája a betegeknél szorosan korrelált a kreatinin clearance-szel (lásd az 1. ábrát). A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél tendenciaszerűen megfigyelhető volt a vizelettel változatlanul kiválasztódó gyógyszer alacsonyabb százalékos aránya. Az észlelt mellékhatások nem voltak összefüggésben a pamidronát veseürítésében bekövetkezett változásokkal. Tekintettel az ajánlott adagra, a 4 órán keresztül infundált 90 mg-ra, az Aredia havi rendszerességgel történő alkalmazása esetén nem várható a pamidronát túlzott felhalmozódása a vesekárosodott betegeknél.
1. ábra: A pamidronát veseürítés a kreatinin clearance függvényében normál és károsodott vesefunkciójú betegeknél. A vonalak az átlagos előrejelzési vonal és a 95%-os konfidenciaintervallumok.
Májelégtelenség
A pamidronát farmakokinetikáját csontmetasztázisok kockázatának kitett, normál májfunkciójú (n=6) és enyhe vagy mérsékelt májműködési zavarral (n=7) rendelkező férfi rákos betegeken vizsgálták. Minden beteg egyszeri 90 mg Aredia adagot kapott 4 órán keresztül infundálva. Bár statisztikailag szignifikáns különbség volt a farmakokinetikában a normál és a károsodott májfunkciójú betegek között, a különbséget nem tekintették klinikailag relevánsnak. A májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb átlagos AUC (53%) és Cmax (29%), valamint csökkent plazma-clearance (33%) értékeket mutattak. Mindazonáltal a pamidronát még mindig gyorsan kiürült a plazmából. A gyógyszer szintje 12-36 órával a gyógyszerinfúzió után már nem volt kimutatható a betegeknél. Mivel az Aredia havi rendszerességgel kerül beadásra, a gyógyszer felhalmozódása nem várható. Az Aredia adagolási rendjének megváltoztatása nem javasolt az enyhe vagy mérsékelten kóros májfunkciójú betegek esetében. Az Aredia-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.
gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások
Az Aredia-val való gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozóan nincsenek humán farmakokinetikai adatok.
1. táblázat: Átlag (SD, CV%) Pamidronát farmakokinetikai paraméterek rákos betegeknél (n=6 minden csoportban)
| Dózis (infúziós sebesség) |
Maximális koncentráció (µg/mL) |
A dózis százalékos kiválasztása a vizelettel |
Teljes Clearance (ml/perc) |
Renális Clearance (ml/perc) |
| 30 mg (4 óra) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 óra) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 óra) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 óra) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
A radioaktívan jelölt pamidronát intravénás beadása után patkányoknál a vegyület kb. 50-60%-a gyorsan adszorbeálódott a csontokba, és lassan, a vesék útján ürült ki a szervezetből. Patkányoknál, akiknek 10 mg/ttkg radioaktívan jelölt Aredia bólus injekciót adtak, a vegyület kb. 30%-a röviddel a beadást követően a májban volt megtalálható, majd 24-48 óra alatt újra eloszlott a csontban vagy a vesék által eliminálódott. A radioaktívan jelölt Aredia-t beadott patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyület gyorsan kiürült a keringésből, és főként a csontok, a máj, a lép, a fogak és a légcsőporc vette fel. A radioaktivitás a legtöbb lágyszövetből 1-4 napon belül kiürült; a májban és a lépben 1, illetve 3 hónapig kimutatható volt; a csontokban, a légcsőben és a fogakban pedig az adagolást követő 6 hónapig magas maradt. A csontok felvételére elsősorban a nagy csontforgalmú területeken került sor. Az elimináció terminális fázisának felezési idejét a csontban körülbelül 300 napra becsülték.
Farmakodinamika
A szérum foszfátszintje az Aredia adását követően csökken, feltehetően a foszfát csontból történő csökkent felszabadulása és a fokozott vesekiválasztás miatt, mivel a parathormonszintek, amelyek általában elnyomottak a rosszindulatú daganattal összefüggő hiperkalcémia esetén, visszatérnek a normális szintre. A betegek 30%-ánál foszfátterápiát alkalmaztak a szérum foszfátszintjének csökkenése miatt. A foszfátszintek általában 7-10 napon belül normalizálódtak.
A vizelet kalcium/kreatinin és a vizelet hidroxiprolin/kreatinin aránya csökken, és az Aredia-kezelést követően általában visszaáll a normális szintre vagy az alá. Ezek a változások a kezelést követő első héten belül jelentkeznek, csakúgy, mint a szérum kalciumszintjének csökkenése, és összhangban vannak az antiresorptív farmakológiai hatással.
Malignitás okozta hiperkalcémia
A metasztatikus csontbetegség és a malignitás okozta hiperkalcémia mögöttes patofiziológiai zavara a túlzott csontreszorpciót eredményező oszteoklasztikus hiperaktivitás. A kalcium túlzott felszabadulása a vérbe a csont reszorpciója során poliuriát és gasztrointesztinális zavarokat eredményez, progresszív dehidrációval és csökkenő glomeruláris filtrációs rátával. Ez viszont a kalcium fokozott renális reszorpcióját eredményezi, ami a súlyosbodó szisztémás hiperkalcémia körforgását indítja el. A túlzott csontrezorpció korrekciója és a térfogathiányt korrigáló megfelelő folyadékbevitel ezért alapvető fontosságú a hiperkalcémia kezelésében.
A rosszindulatú daganattal összefüggő hiperkalcémia legtöbb esete emlőrákos, tüdő- vagy fej-nyaki laphámsejtes daganatos, vesesejtes karcinómás, valamint bizonyos vérképzőszervi rosszindulatú daganatokban, például myeloma multiplexben és a limfómák egyes típusaiban szenvedő betegeknél fordul elő. Néhány kevésbé gyakori rosszindulatú daganat, beleértve a vasoaktív bélpeptideket termelő tumorokat és a kolangiókarcinómát, nagy gyakorisággal fordul elő hypercalcaemia, mint metabolikus szövődmény. A rosszindulatú daganatos hypercalcaemiás betegek általában két csoportra oszthatók az érintett patofiziológiai mechanizmus szerint.
A humorális hypercalcaemiában az osteoclastok aktiválódnak és a csontfelszívódást olyan faktorok serkentik, mint a parathormonnal kapcsolatos fehérje, amelyet a tumor dolgoz ki és szisztémásan kering. Humorális hiperkalcémia általában a tüdő vagy a fej és nyak laphámsejtes rosszindulatú daganataiban, illetve húgyúti daganatokban, például vesesejtes karcinómában vagy petefészekrákban fordul elő. Ezekben a betegekben a csontáttétek hiányozhatnak vagy minimálisak lehetnek.
A tumorsejtek kiterjedt csontinváziója szintén hiperkalcémiát eredményezhet a helyi tumortermékek miatt, amelyek az oszteoklasztok általi csontfelszívódást serkentik. A lokálisan közvetített hiperkalcémiával gyakran társuló daganatok közé tartozik az emlőrák és a myeloma multiplex.
A malignus eredetű hiperkalcémiában szenvedő betegek teljes szérumkalciumszintje nem feltétlenül tükrözi a hiperkalcémia súlyosságát, mivel gyakran egyidejűleg hipoalbuminémia is jelen van. Ideális esetben az ionizált kalciumszinteket kellene használni a hiperkalcémiás állapotok diagnosztizálására és követésére; ezek azonban sok klinikai helyzetben nem állnak általában vagy gyorsan rendelkezésre. Ezért az ionizált kalcium mérése helyett gyakran az összes szérumkalcium értékének az albuminszintek különbségeihez való igazítását alkalmazzák; az ilyen típusú számításhoz több nomogram is használatos (lásd ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS).
Klinikai vizsgálatok
Egy kettős vak klinikai vizsgálatban 52, rosszindulatú daganatos hiperkalcémiában szenvedő beteget vontak be, akik 30 mg, 60 mg vagy 90 mg Aredia-t kaptak egyszeri 24 órás intravénás infúzió formájában, ha korrigált szérumkalciumszintjük ≥ 12 volt.0 mg/dl volt 48 órás sóoldatos hidratációt követően.
A 30 mg-os, 60 mg-os és 90 mg-os csoportban az átlagos alaphelyzetben korrigált szérumkalciumszint 13,8 mg/dl, 13,8 mg/dl, illetve 13,3 mg/dl volt.
A betegek többségénél (64%) a kezelés megkezdése után 24 órával csökkent az albumin-korrigált szérumkalciumszint. Az Aredia-kezelés megkezdését követő 2-7. napon az átlagos korrigált szérumkalciumszintek mindhárom adagolási csoportban szignifikánsan csökkentek a kiindulási értékhez képest. Ennek eredményeként az Aredia-kezelés megkezdése után 7 nappal a 30 mg, 60 mg, illetve 90 mg Aredia-t kapó betegek 40%-ának, 61%-ának, illetve 100%-ának normális korrigált szérumkalciumszintje volt. A 60 mg-os és 90 mg-os adagolási csoportokban sok beteg (33%-53%) szérumkalciumszintje a 14. napon továbbra is normális korrigált volt, vagy részleges választ mutatott ( ≥ 15%-os csökkenés a korrigált szérumkalciumszintben a kiindulási értékhez képest).
Egy második kettős vak, kontrollált klinikai vizsgálatban 65 rákos betegnél, akiknek a szérumkalciumszint korrigált értéke ≥ 12 volt.0 mg/dl legalább 24 órás sóoldatos hidratációt követően randomizálták, hogy vagy 60 mg Aredia-t kapjanak egyszeri 24 órás intravénás infúzió formájában, vagy 7,5 mg/kg etidronát-dinátriumot napi 2 órás intravénás infúzió formájában 3 napon keresztül. Harminc beteget randomizáltak az Aredia és 35 beteget az etidronát-dinátrium fogadására.
A 60 mg-os Aredia és az etidronát-dinátrium csoportban a kiindulási értékkel korrigált szérumkalcium átlaga 14 volt.6 mg/dl, illetve 13,8 mg/dl.
A 7. napra az Aredia csoportban a betegek 70%-ának, az etidronát-dinátrium csoportban pedig a betegek 41%-ának volt normális, korrigált szérumkalciumszintje (P < 0,05). Amikor a részlegesen reagálókat ( ≥ 15%-os szérumkalcium-csökkenés a kiindulási értékhez képest) is bevonták, a válaszadási arány 97% volt az Aredia-csoportban és 65% az etidronát-dinátrium-csoportban (P < 0,01). Az Aredia és az etidronát-dinátrium csoportban az átlagos korrigált szérumkalcium a kiindulási értékekhez képest 10,4, illetve 11,2 mg/dl-re csökkent a 7. napon. A 14. napon az Aredia-csoportban a betegek 43%-ának, az etidronát-dinátrium-csoportban pedig a betegek 18%-ának volt még mindig normális korrigált szérumkalciumszintje, vagyis a részleges válasz fenntartása. Az Aredia és az etidronát-dinátrium csoportban a válaszreakció medián időtartama hasonló volt (7, illetve 5 nap). A korrigált szérumkalciumszintre gyakorolt hatás időbeli alakulását a következő táblázat foglalja össze.
A korrigált szérumkalcium változása a kezelés megkezdésétől számított idő szerint
| Idő (óra) | A korrigált szérumkalcium átlagos változása a kiindulási értékhez képest (mg/dl) | ||
| Aredia® | Etidronát-dinátrium | P-Value1 | |
| Baseline | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 A kezelési csoportok összehasonlítása | |||
Egy harmadik multicentrikus, randomizált, párhuzamos, kettős vak vizsgálatban 69, hiperkalcémiás rákos betegből álló csoportot vontak be, akik 60 mg Aredia-t kaptak 4 vagy 24 órás infúzió formájában, amit összehasonlítottak egy sóoldatos kezelést kapó csoporttal. Azok a betegek, akiknek a szérum kalciumszintje 24 órás sóoldatos infúzió után ≥ 12,0 mg/dl volt.
Az Aredia 60 mg-os 4 órás infúzió, az Aredia 60 mg-os 24 órás infúzió és a sóoldatos infúzió esetén az alaphelyzetben korrigált szérum kalciumszintek átlaga 14 volt.2 mg/dl, 13,7 mg/dl, illetve 13,7 mg/dl.
A kezelés megkezdését követő 7. napra a betegek 78%-ának, 61%-ának, illetve 22%-ának normál értékkel korrigált szérumkalciumszintje volt a 60 mg-os 4 órás infúzió, a 60 mg-os 24 órás infúzió, illetve a sóoldatos infúzió esetében. A 14. napon az Aredia 60 mg-os 4 órás infúziós csoportban a betegek 39%-ának, az Aredia 60 mg-os 24 órás infúziós csoportban pedig a betegek 26%-ának szérumkalciumszintje normális volt, vagy a részleges válasz fenntartása.
A válaszadók esetében a teljes válasz medián időtartama 4 nap és 6 nap volt.5 nap az Aredia 60 mg-os 4 órás infúzió és az Aredia 60 mg-os 24 órás infúzió esetében.
Az Aredia-val kezelt betegek válaszadási aránya mindhárom vizsgálatban hasonló volt csontáttétek jelenléte vagy hiánya esetén. A furoszemid egyidejű adása nem befolyásolta a válaszadási arányt.
Harminckét betegnek, akiknek rosszindulatú daganatos megbetegedések miatt kiújuló vagy refrakter hiperkalcémiájuk volt, második alkalommal 60 mg Aredia-t adtak 4 vagy 24 órán keresztül. Közülük 41%-uk teljes választ, 16%-uk pedig részleges választ mutatott az újrakezelésre, és ezeknél a válaszadóknál az átlagos korrigált szérumkalciumszint 7 nappal az újrakezelést követően körülbelül 3 mg/dl-rel csökkent.
Egy negyedik multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban 103 daganatos és hiperkalcémiás (korrigált szérumkalcium ≥ 12,0 mg/dl) beteg kapott 90 mg Aredia-t 2 órás infúzió formájában. Az átlagos kiindulási korrigált szérumkalcium 14,0 mg/dl volt. A betegeknek a gyógyszer beadása előtt nem kellett intravénás hidratálást kapniuk, de a pamidronát infúzióval egyidejűleg minden beteg legalább 500 ml intravénás sóoldatos hidratálást kapott. A gyógyszerinfúziót követő 10. napra a betegek 70%-ának normális korrigált szérumkalciumszintje volt ( < 10,8 mg/dl).
Paget-kór
A Paget-csontbetegség (osteitis deformans) idiopátiás betegség, amelyet egy vagy több csontot érintő krónikus, fokális csontpusztulásos területek jellemeznek, amelyet egyidejű túlzott csontreparáció bonyolít. Ezek az elváltozások megvastagodott, de meggyengült csontokat eredményeznek, amelyek terhelés hatására eltörhetnek vagy meghajolhatnak. A tünetek lehetnek csontfájdalom, deformitás, törések, a koponya- és gerincvelői idegek beszorulásából, valamint a gerincvelő és az agytörzs összenyomásából eredő neurológiai zavarok, az érintett csontra irányuló fokozott szívteljesítmény, megnövekedett szérum alkalikus foszfatáz szint (ami a fokozott csontképződést tükrözi) és/vagy a vizelet hidroxiprolin kiválasztása (ami a fokozott csontfelszívódást tükrözi).
Klinikai vizsgálatok
Egy kettős vak klinikai vizsgálatban 64, mérsékelt vagy súlyos Paget-csontbetegségben szenvedő beteget vontak be, akik 3 egymást követő napon egyszeri 4 órás infúzióban 5 mg, 15 mg vagy 30 mg Aredia-t kaptak, összesen 15 mg, 45 mg és 90 mg Aredia dózisban.
A kiindulási átlagos szérum alkalikus foszfatáz szintek 1 409 U/L, 983 U/L és 1 085 U/L voltak, és a vizelet átlagos kiindulási hidroxiprolin/kreatinin aránya 0,25, 0,19 és 0,19 volt a 15 mg-os, 45 mg-os és 90 mg-os csoportban.
Az Aredia hatásait a szérum alkalikus foszfatázra (SAP) és a vizelet hidroxiprolin/kreatinin arányára (UOHP/C) a következő táblázat foglalja össze.
A SAP és UOHP/C szignifikáns %-os csökkenését mutató betegek százalékos aránya
| SAP | UOHP/C | |||||
| %. Csökkenés | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
A szérum alkalikus foszfatáz és a vizelet hidroxiprolin/kreatinin arányának medián maximális százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest 25% volt, 41% és 57%, illetve 25%, 47% és 61% a 15 mg-os, 45 mg-os és 90 mg-os csoportokban. A szérum alkalikus foszfatázra vonatkozó válaszreakció ( ≥ 50%-os csökkenés) medián ideje a 90 mg-os csoportban körülbelül 1 hónap volt, és a válaszreakció időtartama 1 és 372 nap között mozgott.
A 45 mg-os és a 90 mg-os csoportban nem észleltek statisztikailag jelentős különbségeket a kezelési csoportok között, illetve statisztikailag jelentős változásokat a kiindulási értékhez képest a csontfájdalomra adott válasz, a mobilitás és a globális értékelés tekintetében. A radiológiai elváltozások javulása a 90 mg-os csoport néhány betegénél jelentkezett.
Huszonöt Paget-kóros beteget kezeltek újra 90 mg Aredia-val. Ezek 44%-ánál a kezelés után a szérum alkalikus foszfatáz értéke a kiindulási értékhez képest ≥ 50%-kal csökkent, 39%-uknál pedig a vizelet hidroxiprolin/kreatinin arány értéke a kiindulási értékhez képest ≥ 50%-kal csökkent.
Mellrákos betegek osteolitikus csontáttétei és myeloma multiplex osteolitikus elváltozásai
Osteolitikus csontáttétek gyakran fordulnak elő myeloma multiplexben vagy emlőrákban szenvedő betegeknél. Ezek a daganatok az úgynevezett oszteotropizmus jelenségét mutatják, ami azt jelenti, hogy rendkívüli affinitással rendelkeznek a csontok iránt. Az osteolitikus csontmetasztázisok eloszlása ezeknél a daganatoknál túlnyomórészt a tengelycsontvázban, különösen a gerincben, a medencében és a bordákban, nem pedig a függelékcsontvázban fordul elő, bár nem ritkák a proximális combcsont és a felkarcsont elváltozásai sem. Ez az eloszlás hasonló a vörös csontvelőhöz, amelyben a lassú véráramlás valószínűleg segíti az áttétes sejtek rögzülését. A trabekuláris csont felszín/térfogat aránya sokkal nagyobb, mint a kortikális csonté, és ezért a betegség folyamatai általában virágzóbban jelentkeznek a trabekuláris csontban, mint a kortikális szövetek helyein.
Ezek a csontelváltozások azt eredményezhetik, hogy a betegeknél a csontváz osteolitikus pusztulásának bizonyítékai súlyos csontfájdalomhoz vezetnek, amely vagy sugárkezelést vagy narkotikus analgetikumokat (vagy mindkettőt) igényel a tünetek enyhítésére. Ezek az elváltozások kóros csonttöréseket is okoznak mind az axiális, mind a függelékcsontvázban. A csigolyatestek axiális csonttörései gerincvelő kompresszióhoz vagy csigolyatest-összeomláshoz vezethetnek, ami jelentős neurológiai szövődményekkel járhat. Emellett a betegeknél hiperkalcémia epizód(ok)ra is sor kerülhet.
Klinikai vizsgálatok
Egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatba 392 előrehaladott myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, akik az alapul szolgáló antimielomás kezelésük mellett Aredia-t vagy placebót kaptak, hogy meghatározzák az Aredia hatását a csontvázzal kapcsolatos események (SRE-k) előfordulására. Az SRE-ket a kóros törések, a csontot érő sugárkezelés, a csontot érő műtét és a gerincvelő kompresszió epizódjaként definiálták. A betegek 90 mg Aredia-t vagy placebót kaptak havi 4 órás intravénás infúzió formájában 9 hónapon keresztül. A 392 beteg közül 377 volt értékelhető a hatékonyság szempontjából (196 Aredia, 181 placebo). Az Aredia csoportban szignifikánsan kisebb volt az SRE-t kialakító betegek aránya (24% vs. 41%, PO,001), és az átlagos csontrendszeri megbetegedési arány (#SRE/év) szignifikánsan kisebb volt az Aredia betegeknél, mint a placebo betegeknél (átlag: 1,1 vs. 2,1, P < .02). Az első SRE megjelenéséig, a kóros törésig és a csontsugárzásig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az Aredia csoportban (P=,001, .006, illetve .046). Ezenkívül kevesebb Aredia-beteg szenvedett patológiás törést (17% vs. 30%, P=.004), vagy volt szükség csontsugárzásra (14% vs. 22%, P=.049).
Az Aredia-betegeknél, akiknek már a kiinduláskor is fájdalmaik voltak, az utolsó mérésnél csökkentek a fájdalomértékek a kiindulási értékhez képest (P=.026), de a placebocsoportban nem. Az utolsó méréskor a placebocsoportban a kiindulási értékhez képest romlás volt megfigyelhető a Spitzer életminőség változó (P < .001) és az ECOG teljesítményállapot (P < .011) tekintetében, míg az Aredia-kezelt betegeknél nem volt szignifikáns romlás a kiindulási értékhez képest ezekben a paraméterekben.*
A 21 hónap elteltével az Aredia-csoportban szignifikánsan kisebb volt azon betegek aránya, akiknél bármilyen csontrendszeri esemény történt, mint a placebocsoportban (P=.015). Ezenkívül az átlagos csontrendszeri megbetegedési arány (#SRE/év) 1,3 vs. 2,2 volt az Aredia betegeknél vs. placebo betegeknél (P=,008), és az első SRE-ig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az Aredia csoportban a placebóhoz képest (P=,016). Kevesebb Aredia-beteg szenvedett csigolyatörést (16% vs. 27%, P=,005). Az összes beteg túlélése nem különbözött a kezelési csoportok között.
Két kettős vak, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban hasonlították össze a 24 hónapon keresztül 3-4 hetente 2 óránként infundált 90 mg Aredia biztonságosságát és hatásosságát a placebóval a SRE-k megelőzésében olyan csontáttétes emlőrákos betegeknél, akiknek csontáttéteik voltak, és egy vagy több, legalább 1 cm átmérőjű, túlnyomórészt lítikus áttétjük volt: az egyikben antimeoplasztikus kemoterápiával kezelt betegek, a másodikban pedig olyan betegek, akiket a vizsgálatba lépéskor hormonális antineoplasztikus kezelésben részesítettek.
382 kemoterápiában részesülő beteget randomizáltak, 185-öt Arediára és 197-et placebóra. 372 hormonterápiában részesülő beteget randomizáltak, 182-t az Arediára és 190-et a placebóra. Három beteg kivételével valamennyi beteg kiértékelhető volt a hatékonyság szempontjából. A betegeket 24 hónapig követték a terápia során vagy a vizsgálatból való kilépésükig. A követés medián időtartama a kemoterápiában részesülő betegeknél 13 hónap, a hormonterápiában részesülő betegeknél 17 hónap volt. A kemoterápiás vizsgálatban a betegek 25 százaléka, a hormonterápiás vizsgálatban a betegek 37 százaléka kapott Arediát 24 hónapig. A hatékonysági eredményeket az alábbi táblázat mutatja be:
| Mellrákos betegek Kemoterápiában részesülő betegek |
Mellrákos betegek Hormonterápiában részesülő betegek |
|||||||||||
| Minden SRE | Hormonterápiában részesülő betegek | |||||||||||
| Minden SRE | Sugárkezelés | Törések | Bármilyen SRE | Sugárkezelés | Törések | |||||||
| A | P | A | P | A | A | P | A | P | A | P | A | P |
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 |
| Skeletális megbetegedési arány (#SRE/év) Mean |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0.6 | 1.2 | 1.6 | 2.2 |
| P-érték | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | ||||||
| SRE-vel rendelkező betegek aránya | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% |
| P-Érték | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | ||||||
| Median Time to SRE (hónap) | 13,9 | 7,0 | NR** | 14.2 | 25.8 | 13.3 | 10.9 | 7.4 | NR** | 23.4 | 20.6 | 12.8 |
| P-érték | < .001 | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | ||||||
| †A több másodlagos végpont közül kettő a törések és a csontsugárzás volt. Ezen elemzések statisztikai szignifikanciája túlbecsült lehet, mivel számos elemzést végeztek. **NR = Nem értük el. |
||||||||||||
A csontelváltozásra adott választ röntgenvizsgálattal értékelték a kiindulási időpontban, valamint 3, 6 és 12 hónap múlva. A teljes + részleges válasz aránya 33% volt az Aredia-betegeknél és 18% a kemoterápiával kezelt placebo-betegeknél (P=,001). A hormonálisan kezelt betegeknél nem volt különbség az Aredia és a placebo között.
A fájdalom- és fájdalomcsillapítási pontszámokat, az ECOG teljesítmény-státuszt és a Spitzer életminőségi indexet a vizsgálat kezdetén és a vizsgálatok során rendszeresen mértük. A kiindulási értéktől az utolsó továbbvitt mérésig bekövetkezett változásokat a következő táblázat mutatja:
Az átlagos változás (Δ) a kiindulási értéktől az utolsó mérésig
| Mellrákos betegek Kemoterápiában részesülő betegek |
Mellrákos betegek Hormonális terápiában részesülő betegek |
. | |||||||||||||
| Aredia® | Placebo | A vs. P | Aredia® | Placebo | A vs P | ||||||||||
| N | Mean Δ | N | Mean Δ | P-Érték* | N | Mean Δ | N | Mean Δ | P-érték* | ||||||
| Pain Score | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1.60 | .007 | |||||
| Analgesic Score | 175 | +0.74 | 183 | +1.55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2.28 | < .001 | |||||
| ECOG PS | 178 | +0.81 | 186 | +1.19 | .002 | 175 | +0.95 | 182 | +0.90 | .773 | |||||
| Spitzer QOL | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2.05 | .409 | |||||
| A fájdalom, a fájdalomcsillapítási pontszámok és az ECOG PS csökkenése, valamint a Spitzer QOL növekedése javulást jelez a kiindulási értékhez képest. *A fájdalom, az életminőség és a teljesítményállapot e másodlagos végpontjaira vonatkozó elemzések statisztikai szignifikanciája mindhárom vizsgálatban túlbecsült lehet, mivel számos elemzést végeztek. |
|||||||||||||||
Toxikológia állatokon
Patkányokon és kutyákon egyaránt nefropátiát társítottak a pamidronát intravénás (bolus és infúziós) adagolásával.
Két 7 napos intravénás infúziós vizsgálatot végeztek kutyán, amelyben a pamidronátot 1, 4 vagy 24 órán keresztül adták 1-20 mg/kg dózisban, legfeljebb 7 napon keresztül. Az első vizsgálatban a vegyület 3 mg/kg (az egyszeri intravénás infúzióra ajánlott legmagasabb emberi dózis 1,7-szerese) jól tolerálható volt, ha 4 vagy 24 órán keresztül adták, de veseelégtelenségek, például emelkedett BUN- és kreatininszint és vese tubuláris nekrózis jelentkezett, ha 3 mg/kg-ot 1 órán keresztül és ≥ 10 mg/kg dózisban infundáltak. A második vizsgálatban 1 férfinál 1 mg/kg-os adagolás mellett 4 órán át történő infúzió esetén enyhe vese tubuláris nekrózist figyeltek meg. További megállapítások közé tartozott az emelkedett BUN-szint több kezelt állatnál és a vese tubuláris tágulása és/vagy gyulladása ≥ 1 mg/kg adagban minden egyes infúziós idő után.
Pamidronátot adtak patkányoknak 2, 6 és 20 mg/kg dózisban és kutyáknak 2, 4, 6 és 20 mg/kg dózisban heti egyszeri 1 órás infúzióban 3 hónapon keresztül, amit 1 hónapos gyógyulási időszak követett. Patkányoknál ≥ 6 mg/kg adagban nefrotoxicitást figyeltek meg, amely megnövekedett BUN- és kreatininszintet, valamint tubuláris degenerációt és nekrózist jelentett. Ezek a leletek a gyógyulási időszak végén 20 mg/kg-nál is fennálltak. Kutyáknál 20 mg/kg-nál moribunditás/halál és vesetoxicitás, valamint ≥ 6 mg/kg-nál emelkedett BUN- és kreatininszint, ≥ 4 mg/kg-nál pedig vese tubuláris degeneráció lépett fel. A veseelváltozások 6 mg/kg-nál részben reverzibilisek voltak. Mindkét vizsgálatban azt a dózisszintet, amely nem okozott káros vesehatást, 2 mg/kg-nak tekintették (1,1 x HRHD egyszeri intravénás infúzió esetén).