Az euro-amerikai és az amerikai indián társadalmak sokfélesége ellenére a kettőjük közötti háborúknak vannak közös vonásaik. A konfliktusok legtöbb korszakában az euro-amerikaiaknak indián szövetségeseik voltak; az euro-amerikai polgárkatonák hajlamosak voltak nagyobb brutalitásra és kisebb katonai fegyelemre, mint a hivatásos katonák; az indiánok nomád csoportjai általában kitartóbban vívtak háborút, mint a helyhez kötöttebbek; és a háború kitörése és kiterjedése általában az indián földek megszerzésére irányuló euro-amerikai törekvésből eredt.
A tizenhatodik és tizenhetedik században az európai hatalmak katonai jelenlétet hoztak létre Észak-Amerikában, ahonnan a felfedezés, a letelepedés vagy a hódítás jogán követeléseket támaszthattak és védhettek a már indiánok által lakott kontinens hatalmas részeire. Válaszul számos indián őslakos indián háborút indított, hogy ellenálljon az európai gyarmati uralomnak. A XVII. században a Powhatan Konföderáció 1622-ben és 1644-ben támadásokkal fenyegette a virginiai gyarmat létét. Négy évtizeddel azután, hogy a Pequot-háborúban (1636-37) feldúlták a pequotokat; az új-angliai gyarmatosítók a határaikon belül élő algonkinok körében a Fülöp király háborújában (1675-76) hatalmas felkeléssel szembesültek. A pueblólázadás (1680) tizenhárom évre kiűzte a spanyolokat Új-Mexikóból. A tizennyolcadik században a virginiai és karolinai gyarmatosítók erőszakkal szereztek földet a tuscaroráktól, yamaseektől és cserokéktől, míg a franciák leverték a natchezek, chickasaw-k és foxok fegyveres ellenállását.
Ezekben és más háborúkban az indiánok számos csoportja kacérkodott a gyarmatosítók elleni egységes pánindián szövetséggel, de az ilyen szövetségek általában nem vezettek eredményre. A francia és indián háborúban (1754-63) elszenvedett francia vereséggel az Appalache-októl nyugatra élő indiánok a túlélésüket veszélyeztetve látták, mivel nem tudták többé kijátszani a franciákat az angolokkal szemben. Tudatában annak, hogy egyetlen európai hatalom jelenléte a közelükben azt jelenti, hogy a régi kereskedelmi rendszer összeomlott, 1763-ban Pontiac ottawa törzsfőnök számos, korábban a franciákkal szövetséges csoportot összefogott, hogy kiszorítsa az angolokat az Ohio-völgyből. Pontiac lázadása (1763-66), bár viszonylag sikeresen megszilárdította a pánindián szövetséget, végül kudarcot vallott. Az angol kormány 1763-ban az Appalache-hegység gerincénél az indiánokat és az angol telepeseket elválasztó királyi proklamációval próbált békét teremteni. Bár a kiáltvány ígérete, miszerint az Appalache-októl nyugatra minden földet az indiánok számára tartanak fenn, meggyengítette Pontiac szövetségét, semmit sem tett az indiánföldekre nehezedő euro-amerikai nyomás csökkentéséért, mivel amerikai kereskedők, földfoglalók és spekulánsok ellenőrizetlenül áramlottak az Ohio-völgybe.
A gyarmati korszakban az európai birodalmi rivalizálás felülírta az európaiak és az indiánok közötti háborúkat. Például Vilmos király (1689-97), Anna királynő (1702-13) és György király (1744-48) háborúi során a franciák támogatták az angol gyarmatok elleni algonquiai portyákat, míg Új-Anglia háziasított indiánjai és egyes irokéz szövetségesei az angolokat segítették. A francia és indián háborúban a franciák és főként algonquiai szövetségeseik kezdetben, Braddock vereségével (1755) kezdődően, lenyűgöző lépéseket tettek az Ohio-völgy ellenőrzése felé, hogy aztán a nagyobb létszámú angolok és irokéz támogatóik legyőzzék őket. Az indiánok európai szövetségesként harcoltak ezekben a háborúkban, hogy előmozdítsák saját vélt érdekeiket a fegyverek és más kereskedelmi áruk, valamint az örökbefogadás, a státusz vagy a bosszú érdekében foglyok megszerzésében. A francia és indián háború végéig az indiánoknak sikerült ezeket a birodalmi vetélkedéseket felhasználniuk cselekvési szabadságuk megőrzésére.
A függetlenségi háború azonban arra kényszerítette a keleti erdővidék indiánjait, hogy szembenézzenek az Egyesült Államokkal, amely a párizsi szerződéssel (1783) megszerezte az összes brit követelést a Nagy-tavaktól délre és a Mississippitől keletre. Az Egyesült Államok ösztönözte a letelepedést az újonnan megszerzett területeken, és az indiánok földjeire nehezedő euro-amerikai nyomás szórványos harcokat váltott ki a régi Északnyugaton. Az 1780-as évek végén a shawnee-k és más indiánok támadásokat indítottak, amelyek végigsöpörtek Indianán, Ohióban és Pennsylvania nyugati részén, és 1790-ben (“Harmar veresége”) és 1791-ben (“St. Clair veresége”, amely 900 áldozatot követelt az Arthur St. Clair vezette 1400 amerikaira) az amerikai hadsereg kontingenseinek. Csak 1794-ben sikerült az amerikai csapatoknak megfékezniük az indián harcosokat a Fallen Timbers-i csatában, amelyben Anthony Wayne tábornok döntő vereséget mért az indiánokra, ezzel biztosítva a régi Északnyugatot – egyelőre – az euro-amerikaiak számára.
Az 1794-es vereségük és a greenville-i szerződés (1795) után az indiánok földbázisa tovább zsugorodott egészen 1809-ig, amikor a shawnee testvérek, Tecumseh és Tenskwatawa az indián egység és a nativizmus üzenetét hirdették a Régi Északnyugat törzsei között. A feszültségek a régióban akkor tetőztek, amikor az indiánok az Egyesült Államok és Anglia közötti 1812-es háborút kihasználva saját háborút indítottak. Számos kezdeti harctéri győzelem ellenére ezek az indián erőfeszítések nem tudtak többet tenni annál, mint hogy rövid időre késleltették az amerikai uralom kiteljesedését a régi Északnyugaton. Az utolsó indián kísérlet a Fekete Sólyom háborúban (1832) kudarcot vallott.
Délen a különböző Creek vezetők összefogtak, hogy szembeszálljanak a fehér betolakodással. Bár néhány kreek a befogadást szorgalmazta, hangjukat nem hallatták, mivel a georgiai, alabamai, kentucky-i és tennessee-i fehérek – utóbbiak Andrew Jackson vezetésével – földet és megtorlást akartak az állítólagos kreek atrocitásokért. Az ebből eredő Creek-háború (1811-14) az alabamai Horseshoe Bend-i csatával ért véget, amelyben 800 indián halt meg, ami az Egyesült Államok történetének legnagyobb indián csatában elszenvedett vesztesége. A cserokiakat a könnyek útján (1838-39) nyugatra űzték. A floridai indiánok nagy részét a szeminol háborúkban (1818; 1835-42; 1855-58) hódították meg és kényszerítették nyugatra. A régi északnyugati indiánokhoz hasonlóan a déli indiánok is behódoltak az amerikai terjeszkedésnek.
A béke, amelyet csak a kitelepítési politikával szembeni időszakos fegyveres ellenállás szakított meg, az 1848-as mexikói háború végéig tartott. E konfliktus után az amerikai kormány és a Mississipi folyótól nyugatra élő indiánok a kaliforniai aranylelőhelyek által ösztönzött, nyugatra irányuló migráció új lendületével szembesültek. A népes, de atomizált kaliforniai indiánok a szövetségi csapatok helyett inkább helyi posztókkal és milíciákkal kerültek szembe. Az eredmény pusztító volt; ha az euro-amerikaiak a kontinensen bárhol is követtek el népirtást az indiánok ellen, az Kaliforniában történt. 1850 és 1860 között a háború, a betegségek és az éhínség 150 000-ről 35 000-re csökkentette a kaliforniai indiánok népességét. Amikor aranyásók aranyat találtak a Csendes-óceán északnyugati részén, a térségben kitört a háború. Az amerikai hadsereg részt vett a Rogue River (1855-56), Yakima (1855-56) és Spokane (1858) háborúban, hogy számos törzset rezervátumba kényszerítsen Oregon és Washington keleti részein.
A Modocs és a Nez Percé tanúsították a legelszántabb ellenállást a csendes-óceáni északnyugaton. Az előbbiek Keintpoos vezetésével egy tíz négyzetmérföldes, barlangokkal és árkokkal teli, lávatelepekkel teli területen húzódtak meg. Ebből az előnyös pozícióból 60 Modoc harcos 1873-ban hét hónapon át tartott vissza 1000 szövetségi katonát. Amikor a Modocok végül megadták magukat, az Egyesült Államok négy vezetőjüket kivégeztette, a többieket pedig az indián területre küldte. A Nez Percé Joseph törzsfőnök vezetésével több mint 1500 mérföldnyi zord területen keresztül vezette a hadsereget Idahóban, Wyomingban és Montanában, amíg a legtöbbjüket nem fogták el nem sokkal azelőtt, hogy 1877-ben megpróbálták átlépni a kanadai határt.
Az Egyesült Államok kezdetben a nyugati partra vezető szárazföldi utakat igyekezett megvédeni az esetleges indián támadásoktól. Bár ezek a támadások az 1840-es években minimálisak voltak, az indiánok korán megérezték a vándorok jelenlétét, mivel betegségeket hoztak magukkal, és kiürítették a vadállományt az útvonalak mentén. Ezek a következmények fokozták a feszültséget. Az Egyesült Államok által 1851-ben támogatott Fort Laramie-i szerződés a békét igyekezett megőrizni a síkságokon azáltal, hogy a törzseket a kijelölt területekre korlátozta. A harcok azonban kirobbantak, mivel a felek nagyrészt figyelmen kívül hagyták a szerződés feltételeit, és az amerikai vándorlás továbbra is káros hatással volt a bölénycsordákra, amelyekből a síksági indiánok megélhetése függött. Bár az amerikaiak nyugatra irányuló vándorlása a polgárháború alatt átmenetileg csillapodott, az indiánok és a telepesek közötti feszültségek továbbra is nagyok maradtak. Minnesotában a keleti sziúk csoportjai 1862-ben amerikai településeken portyáztak, és az amerikai csapatok megtorlásával szembesültek, akik sokukat a síkságra szorították. Ezek a sziúk viszonylag fegyelmezett amerikai csapatokkal kerültek szembe, és sokkal jobban jártak, mint a cheyennek és arapahók az önkéntes coloradói milícia kezei között. A Santa Fe Trail utazói ellen elkövetett szórványos indián rajtaütések miatt Coloradóban egy széles körű indiánháborútól tartottak. A megelőző csapás reményében John Chivington denveri önkéntesek élén lemészárolta Black Kettle cheyenne bandájának nagy részét, néhány déli arapahóval együtt Sand Creek közelében – Colorado délkeleti részén, ahol az amerikai kormány biztonságot ígért nekik. A Sand Creek-i mészárlás (1864) a cheyenne-ek és az arapahók bosszúját váltotta ki, akik csatlakoztak a sziúkhoz a későbbiekben húsz évig tartó, szórványos háborúban az Egyesült Államok ellen. A síksági indiánok háborúiban (1854-90) az amerikai katonák háborút indítottak azért, hogy az indiánok rezervátumokba zárásával megnyissák a síkságokat a biztonságos utazás és a letelepedés előtt; a síksági indiánok harcosai a háborús bátor tettekkel és életmódjuk megőrzésével igyekeztek növelni egyéni státuszukat. A síksági indiánok most már hatalmas számú euro-amerikaiakkal álltak szemben, mivel a vasút kiépítése hatékony és gazdaságos szállítást biztosított a fehér katonák és telepesek számára a vitatott területre. Végül az indiánok fő táplálékforrásának – a bölénynek – az amerikaiak általi elpusztítása az indián falvak elleni kitartó támadásokkal párosulva leigázta az indiánokat a síkságon.
A síksági indiánok mindazonáltal lelkes ellenállást tanúsítottak. Északon Vörös Felhő oglala törzsfőnök harcosai megakadályozták a Bozeman Trail építését Fort Laramie és Montana nyugati része között (1866-67). A sziúk 1868-ban amerikai szerződéses garanciákat kaptak területükre, beleértve a dél-dakotai Black Hills területét is. Az északi síkságokon azonban ezek a győzelmek rövid életűnek bizonyultak. Az arany felfedezése a Black Hillsben az 1870-es években újabb fehér nyomást gyakorolt a sziúk földjére, mivel az Egyesült Államok nem tartotta be az 1868-as Fort Laramie-i szerződés feltételeit. A crow és shoshone harcosok segítették az amerikai katonákat a sziúk vidékének meghódítására és pacifikálására irányuló erőfeszítéseikben. A hadsereg elszántan bosszút akart állni George Armstrong Custer és a hetedik lovasság nagy részének 1876-os Little Bighorn-i csatában történt megsemmisítéséért, és mindaddig kitartott, amíg az utolsó északi síksági indiánok is meg nem adták magukat. 1877-re a sziúk fegyveres ellenállása gyakorlatilag véget ért, amikor Ülő Bika főnök Kanadába menekült, és Őrült Ló megadta magát.
A déli síkságokon a kiowák, a komancsok és a déli cheyennek hasonló sorsra jutottak. Délről a texasiak, északról pedig a Platte folyó mentén élő telepesek szorították be őket, és az 1867-es Medicine Lodge-i szerződésben ezek az indiánok beleegyeztek, hogy rezervátumokban éljenek, cserébe a szövetségi kormány védelméért és ellátmányáért. Amikor a szövetségi kormány nem biztosította az ígért ellátást, az indiánok elhagyták a rezervátumokat, hogy vadászni és portyázni kezdjenek. Philip H. Sheridan tábornok és más tisztek 1868-tól kezdve téli hadjáratokkal vágtak vissza a térség indián falvai ellen. A háborúskodás 1875-ig tartott, amikorra szinte az összes dél-alföldi indián beletörődött a rezervátumokban való életbe. A végkifejletet a Wounded Knee-i csata (1890) néven ismert tragédia jelentette.
Az amerikai délnyugaton, az Egyesült Államok utolsó olyan régiójában, ahol az euro-amerikaiak intenzív földszerzési nyomással szembesültek, az apacsok különböző bandái olyan prominens vezetők vezetésével, mint Cochise, Victorio és Geronimo, az indiánok talán leghosszabb ideig tartó katonai ellenállását fejtették ki az euro-amerikai terjeszkedéssel szemben. Ellentétben a közeli navahókkal, akiket az 1860-as évekbeli megadásra kényszerített a helyhez kötöttebb életmódjuk, az amerikai csapatoknak való megadás kilátása az apacsokat katasztrofális életmódváltással szembesítette. Ráadásul az apacsok sokkal vadregényesebb területen éltek, mint a navahók, és nomádabb életmódjuk megkönnyítette, hogy az amerikai csapatok elől menekülve átkeljenek a mexikói határon. Az apacsok ellenállása csak azután ért véget 1886-ban, hogy a hadsereg több ezer katonát vezényelt a térségbe, és lehetővé tette számukra, hogy az apacsok üldözése során átlépjék a mexikói határt.