A Down-szindrómát okozó 21-es kromoszóma extra anyagát Robertsonian-transzlokáció okozhatja. A 21-es kromoszóma hosszú karja egy másik kromoszóma hosszú karjához kapcsolódik, gyakran a 14-es kromoszómához vagy önmagához, ahogy a transzlokációs kariotípus ábrán látható.
A transzlokációs Down-szindróma lehet de novo, azaz nem öröklődő, hanem az egyén fogantatásakor előforduló, vagy lehet kiegyensúlyozott transzlokációval rendelkező szülőtől örökölt. A kiegyensúlyozott transzlokáció ábrája 14/21 transzlokációt mutat a 14. és 21. kromoszóma hosszú karjai között, ahol a többi kromoszóma nem látható. Az egyénnek két példánya van a 14-es kromoszómán található összes anyagból, és két példánya a 21-es kromoszóma hosszú karján (21q) található összes anyagból. A 21-es kromoszóma származéka, amely csak heterokromatint tartalmaz, elveszik; így az egyénnek csak egy példánya van a 21-es kromoszóma rövid karján lévő anyagból (21p), de úgy tűnik, ennek nincs érzékelhető hatása. Az ilyen kromoszómaelrendezésű egyének 45 kromoszómával rendelkeznek, és fenotípusosan normálisak. A meiózis során a kromoszómaelrendeződés zavarja a kromoszómák normális szétválását. A lehetséges gametikus elrendeződések a következők (lásd a transzlokációs kariotípus ábrát):
1. transzlokált 14/21 és normál 14; 2. normál 14 és normál 21; 3. transzlokált 14/21 és normál 21; 4. csak normál 21; 5. csak normál 14; 6. csak transzlokálódott 14/21.
A másik szülő normális ivarsejtjével kombinálva az első, a negyedik és az ötödik letális, ami spontán abortuszhoz vezet. A második a másik szülő normális ivarsejtjével kombinálva tipikus gyermeket eredményez. A harmadik transzlokációs Down-szindrómás gyermeket eredményez. Az utolsó a szülőhöz hasonlóan transzlokációs hordozóvá válik.
A transzlokációs Down-szindrómát gyakran családi Down-szindrómának is nevezik. A megfigyelt Down-szindrómák mintegy 4,5%-ának ez az oka. Nem mutat anyai életkori hatást, és ugyanolyan valószínűséggel származik apáktól, mint anyáktól.