BEVEZETÉS
Kevés gyógyszercsoportot vizsgáltak az évek során olyan széles körben, mint a béta-blokkolókat (BB-k) különböző kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő betegeknél. Az elmúlt 3 évtizedben forradalmasították a kardiológia területét, és kiterjedt bizonyítékok támasztják alá hatékonyságukat a kardiovaszkuláris betegségek 4 leggyakoribb csoportjában: szívelégtelenség (HF), magas vérnyomás, aritmiák és ischaemiás szívbetegség. Ugyanakkor a BB-k új hatásmechanizmusait még mindig találják, amelyek segítenek jobban megmagyarázni egyértelmű előnyeik okait.1 Ezek az új felfedezések tovább bővítik a BB-k lehetséges, de még nem azonosított klinikai alkalmazásait.
A következőkben bemutatjuk a BB-k különböző klinikai kontextusokban jelentkező előnyeire vonatkozó meglévő bizonyítékokat, az ezen előnyök hátterében álló hatásmechanizmusokat és a jelenlegi ajánlásokat.
BETA-BLOCKEREK SZÍVHIBÁBAN
Negatív inotróp tulajdonságaik miatt a BB-ket sokáig teljesen ellenjavalltnak tekintették HF-ben szenvedő betegeknél. A szakterület koncepcionális forradalmon ment keresztül, amikor figyelembe vették, hogy az uralkodó bölcsességgel ellentétben a BB-k paradox módon előnyösek lehetnek. A 21. század első évtizedében ezekről a gyógyszerekről bebizonyosodott, hogy rendkívül pozitív hatásúak a HF-ben szenvedő betegeknél. Azóta a szisztolés diszfunkcióban (csökkent bal kamrai ejekciós frakció , ≤ 40%; más néven csökkent ejekciós frakció ) szenvedő betegek HF-kezelésének sarokkövévé váltak. A HF-et azonban a teljes spektrumában kell érteni, a tünetmentes, de a HF szempontjából mégis veszélyeztetett betegektől – az American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)2 A-stádiuma – a különböző LVEF-tartományokban lévő tünetes betegekig, sőt a kórházba került vagy súlyos HF-tüneteket mutató betegekig.
Szívelégtelenség csökkent ejekciós frakcióval
A bizonyítékok egyértelműen azt mutatják, hogy a BB-k csökkentik a halálozás kockázatát a HFrEF-ben szenvedő betegeknél. Alkalmazásukat az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) legújabb klinikai gyakorlati irányelvei széles körben elismerik.3 Az 1. táblázat a legfontosabb randomizált vizsgálatokból4-10 származó, a BB-k alkalmazását alátámasztó adatokat, valamint a legfontosabb végpontokat csökkentő képességüket mutatja be. Bár a metoprolol, a bisoprolol és a carvedilol jelentős előnyös hatásokkal jár, az összefüggés nem ilyen következetes a bucindolol és a nebivolol esetében. A SENIORS vizsgálatban (életkor > 70 év, 64%-ban rEF) a nebivolol a halál és a kardiovaszkuláris kórházi kezelés összetett végpontjának alacsonyabb kockázatával járt együtt, de nem csak a halál vagy a többi végpont kockázatával.4 A BEST vizsgálatban a bucindolol nem csökkentette a halálozást, bár csökkentette a HF miatti kórházi kezeléseket.5 A 3 legerősebb bizonyítékkal rendelkező BB ebben a populációban (metoprolol, bisoprolol és carvedilol) a betegség progressziójának csökkenésével jár, amint azt a közvetlenül összefüggő halálozás (hirtelen és HF) és a HF kórházi kezelések alacsonyabb aránya mutatja a különböző vizsgálatokban.6-8
A béta-blokkolókkal szívelégtelenségben végzett főbb klinikai vizsgálatok felépítése és eredményei
| Tanulmány (y, betegek) | gyógyszer, átlag (mg/d) | NYHA | LVEF | Ischémiás | Elkövetés átlaga, mo | NYHA III/IV. osztály | NNT1 élet1 y | A halálozás kockázatának csökkenése | A kórházi kezelés kockázatának csökkenése | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| összesen | CV | Sürgősségi | HF miatt | összesen | HF miatt | ||||||||||||
| CIBIS- | CIBIS- | Összességében | .II6 (1999, n=2647) | Bisoprolol 7.5 mg/d | III.IV | ≤35% | 50% | 15 | 100% | 23 | 34% | 29% | 44% | 26% | 20% | 36% | |
| MERIT-HF7 (1999, n=3991) | Metoprolol 159 mg/d | II-IV | ≤40% | 65% | 12 | 59% | 27 | 34% | 38% | 38% | 41% | 49% | 18% | 35% | |||
| US carvedilol10 (1996, n=1094) | Carvedilol 45 mg/d | II.IV | ≤35% | 48% | 6 | 60% | 15 | 65% | 65% | 55% | 79% | 27% | – | ||||
| COPERNICUS8 (2002, n=2289) | Carvedilol 37 mg/d | III-IV | 25% | 67% | 10 | 100% | 15 | 35% | – | – | – | 20% | 33% | ||||
| COMET9 (2003, n=3029) | Karvedilol 42 mg/d vs metoprolol 85 mg/d | II-IV | 35% | 51% | 58 | 51% | – | 17% | 20% | 3%, NS | |||||||
| BEST5 (2001, n=2708) | Bucindolol 152 mg/d | III-IV | ≤35% | 59% | 24 | 100% | – | 10%, NS | 14%, NS | 12%, NS | 15%, NS | 8%, NS | 22% | ||||
| SENIORS4 (2005, n=2128) | Nebivolol 7.7 mg/d | II-IV | * | 68% | 21 | 40% | – | 12%, NS | 16%, NS | – | – | 4%, NS | – | ||||
CV, cardiovascular; HF, szívelégtelenség; LVEF, bal kamrai ejekciós frakció; NNT, a kezeléshez szükséges szám; NS, nem szignifikáns; NYHA, New York Heart Association.
A COMET (karvedilol vs. metoprololtartarát) kivételével valamennyi vizsgálatban béta-blokkolót vizsgáltak placebóval szemben. Minden kockázatcsökkenés szignifikáns, hacsak másként nem jelezték.
A LVEF nem volt felvételi kritérium, de a betegek 36%-ának LVEF> 35% volt; a bevont betegek 70 évnél idősebbek voltak.
A COMET vizsgálat, az egyetlen olyan vizsgálat, amely közvetlenül összehasonlított 2 BB-t – carvedilol vs. metoprolol tartrát -, a carvedilollal alacsonyabb mortalitást talált; azonban a MERIT-HF vizsgálatban7 használt formulával ellentétben a rövid hatású metoprolol alkalmazása némileg magyarázhatja ezeket a különbségeket.9 Egy nagy metaanalízisben, amely főként a bizonyítottan túlélési előnyökkel rendelkező BB-ken alapult, nem találtak különbséget a különböző BB-k között, amelyek együttesen 31%-kal csökkentették a 12 hónapos halálozást a kezelés és az alcsoport közötti interakciók nélkül.11 .Az 1. ábra a metaanalízis eredményei alapján mutatja a relatív kockázatcsökkenést és a különböző események csökkentéséhez 1 évnél szükséges kezelendő betegek számát.11
A béta-blokkolók előnyei szívelégtelenségben és csökkent LVEF-ben szenvedő betegeknél. A: Relatív kockázatcsökkenés és 95%-os konfidenciaintervallum. B: NNT 1 év múlva. LVEF, bal kamrai ejekciós frakció; NNT, a kezeléshez szükséges szám.
Az elmúlt években különböző metaanalízisek foglalkoztak a BB-k előnyei és a szívfrekvencia közötti összefüggéssel rEF-es betegeknél. A magasabb pulzusszám és a rosszabb prognózis közötti összefüggés jól ismert. Ennek ellenére a HF-ACTION vizsgálat egyik alelemzése azt mutatta, hogy a szívfrekvenciától függetlenül nagyobb az előny nagy BB-dózisok esetén.12 Másrészt más, nemrégiben készült metaanalízisek azt jelezték, hogy a BB-k pulzusszámcsökkentéssel kapcsolatos előnye csak szinuszritmusban lévő betegeknél érhető el, vagy legalábbis pitvarfibrillációban (AF) szenvedő betegeknél kisebb.13 Az AF-CHF vizsgálat egyik alelemzése azonban azt mutatta, hogy a BB-k javították a halálozási arányt AF-ben és rEF-ben szenvedő betegeknél is.14
Különös problémát jelentenek a tünetmentes rEF-ben szenvedő betegek. Ezekben a betegekben a BB-k elméletileg megakadályozzák a káros kamrai remodelling folyamatokat, amelyek elősegítik a tüneti HF progresszióját. A REVERT vizsgálat, az egyetlen olyan vizsgálat, amely randomizálta a New York Heart Association (NYHA) I. stádiumú és rEF-ben (ACC/AHA B stádium) szenvedő tünetmentes betegeket,1 kimutatta, hogy a metoprolol-szukcinát 1 év múlva csökkent volumennel és megnövekedett LVEF-fel járt együtt.15 A CAPRICORN vizsgálat (infarktus utáni LVEF
40%) kevesebb tüneti stádiumba való progressziót és jobb remodellinget és kamrai funkciót állapított meg.16 Egy megfigyeléses vizsgálatban a BB alkalmazása 60%-kal csökkentette a tüneti HF epizódjait.17Szívelégtelenség közepes vagy megőrzött szisztolés funkcióval
A prospektív klinikai vizsgálatok ritkák, és jellemzően közvetett végpontokkal, például echokardiográfiás paraméterekkel vagy kis mintanagysággal rendelkeznek, amelyek csupán a klinikai végpontokra gyakorolt hatás becslését teszik lehetővé. Egy nagy kórházi betegpopuláción alapuló, propensity score kiigazításon alapuló megfigyeléses vizsgálat és több metaanalízis azt jelzi, hogy a BB-k csökkenthetik a mortalitást az LVEF > 40%-os LVEF-fel rendelkező betegeknél.18 Nemrégiben a TOPCAT vizsgálat egy alvizsgálata (LVEF> 45%) azt mutatta, hogy a BB-k, különösen a korábbi infarktus nélküli betegeknél, fokozott káros kardiovaszkuláris eseményekkel járnak.19 Miután azonban a legutóbbi európai irányelvek ajánlása szerint a közepes LVEF-fel rendelkező betegeket (40%-49%) külön alcsoportnak kell tekinteni, egy egyedi metaanalízis, amely a sarkalatos klinikai vizsgálatokban szereplő minden egyes beteg LVEF-jét figyelembe vette, kimutatta, hogy a szinuszritmusban lévő betegek a mortalitás szempontjából valóban profitálhatnak a BB-terápiából.20
Súlyos akut vagy dekompenzált szívelégtelenség
A rEF-fel kórházba került betegek esetében a BB-k folytatása a felvétel alatt 40%-kal csökkenti a halálozás kockázatát, míg a BB-naiv betegeknél a BB-terápia megkezdése közel 60%-kal csökkenti a kockázatot.21 Ezzel szemben a BB-k megvonása a kórházi kezelés alatt megduplázza a mortalitást.22 A COPERNICUS vizsgálatban súlyos HF-ben (NYHA III-IV. osztály és LVEF
25%) szenvedő betegeket vizsgáltak, beleértve a kórházba került vagy dekompenzált, intravénásan diuretikumokat szedő betegeket is. A karvedilol alkalmazása 35%-kal csökkentette a halálozás teljes kockázatát.7 Emellett a BB kórházi kezelés alatt történő bevezetése megkönnyítette a BB terápia betartását a követés során.23 A MERIT-HF vizsgálat egy másik alelemzésében, amely a súlyosabb klinikai állapotromlásban szenvedő betegeket (NYHA III-IV. osztály és LVEF 25%) foglalta magában, a metoprolol előnye egyértelmű és még nagyobb volt.24Béta-blokkolók hipertóniában
A placebóval összehasonlítva a BB-k nem bizonyították, hogy csökkentenék az összes okból bekövetkező vagy a kardiovaszkuláris halálozást a szövődménymentes esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél.25-27 Azonban csökkenthetik a kardiovaszkuláris eseményeket, elsősorban a stroke-ot. A diuretikumokhoz képest a BB-k nem csökkentik a kardiovaszkuláris eseményeket, sőt, a stroke gyakoriságának növekedésével is járhatnak.28 Úgy tűnik, hogy ez a magas stroke-incidencia összefügg az életkorral, ami a 60 évesnél idősebbeknél növeli a BB-k kockázatát.29 A kalciumantagonistákkal vagy az angiotenzinkonvertáló enzimgátlókkal/angiotenzinreceptor-blokkolókkal összehasonlítva a BB-k a stroke fokozott kockázatával járnak.26,27 A BB-knek a hipertónia kezelésében első vonalbeli gyógyszerként való alkalmazásának eredményeit más gyógyszercsoportokkal szemben a 2. ábra mutatja.
A béta-blokkolók és más, az esszenciális hipertónia kezelésében első vonalbeli stratégiaként alkalmazott gyógyszerek összehasonlítása. A kockázati arányokat a 95%-os konfidenciaintervallumukkal együtt ábrázoljuk (zárójelben). ACEI, angiotenzin-konvertáló enzim gátlók; AMI, akut miokardiális infarktus; ARB, angiotenzin II receptor blokkolók; CV, kardiovaszkuláris; RR, kockázati arány. *Azok az események, amelyek kockázati aránya és a megfelelő konfidenciaintervallum alacsony bizonyossági szintű a GRADE munkacsoport bizonyítékszint-osztályozása szerint. Az információ a Wiysonge és munkatársai által készített metaanalízisen alapul.27
Mivel a BB-k heterogén gyógyszercsoportot alkotnak, a metaanalízisekből levont következtetéseket általában óvatosan kell kezelni. A 2. táblázat a legfontosabb klinikai vizsgálatok eredményeit mutatja be, amelyek a különböző BB-k szerepét elemezték a magas vérnyomás kezelésében.30-45
Főbb klinikai vizsgálatok, amelyek a béta-blokkolókat elemezték az esszenciális hipertónia kezelésében
| Tanulmány | Populáció | Beta-blokkoló | Összehasonlítás | Eredmény |
|---|---|---|---|---|
| Berglund és Andersson30 | 47-54 y | Propranolol | Thiazid | Nincs különbség a halálozásban |
| VA COOP31 | 21-65 y | Propranolol | Thiazid | Nincs különbség a halálozásban, AMI vagy stroke |
| MRC32 | 35-64 y | Propranolol | ThiazidPlacebo | Kisebb a stroke kockázata a placebóval szemben; nincs különbség az AMI vagy a mortalitás tekintetébenNagyobb stroke kockázata vs tiazid |
| Coope és Warrender33 | 60-79 y | Atenolol±thiazid | Placebo | Kisebb stroke kockázata vs placebo; nincs különbség az AMI vagy a mortalitás tekintetében |
| HAPPHY34 | 40-65 év (csak férfiak) | MetoprololAtenolol | Thiazid | Tendencia kevesebb stroke-ra vs. diuretikumokNincs különbség a mortalitásban vagy AMI-ben |
| MAPHY35 | 40-64 y (csak fehér férfiak) | Metoprolol | Thiazid | A teljes mortalitás csökkenése, AMI és stroke |
| STOP-Hypertension36 | 70-84 y | PindololMetoprololAtenolol | Placebo | A kardiovaszkuláris halálozás, AMI csökkenése, és stroke |
| MRCOA37 | 65-74 y | AtenololDiuretikumok | Placebo | Nincs különbség a kardiovaszkuláris halálozásban, stroke-ban, vagy AMI vs. placebo (a diuretikum vs. placebo csökkentette ezeket az eseményeket) |
| UKPDS38 | Diabetikus betegek | Atenolol | Captopril | Nincs különbség az összhalálozásban, AMI vagy stroke |
| STOP-239 | 70-84 év | PindololMetoprololAtenolol | Enalapril Lisinopril Felodipin Isradipin | Nincs különbség a halálozásban, AMI, vagy stroke |
| CAPPP40 | 20-66 év | MetoprololAtenolol | Captopril | Tendencia magasabb kardiovaszkuláris mortalitáshozNincs különbség az AMIL-benKisebb a stroke kockázata |
| ELSA41 | Karotis ateroszklerózis | Atenolol | Lacidipin | Növeli az ateroszklerotikus plakkok progresszióját |
| LIFE42 | 55-ös…80 y | Atenolol | Losartan | Szintén kardiovaszkuláris mortalitásSzintén AM kockázataTöbb strokeTöbb DM |
| INVEST43 | ≥50 yIskémiás szívbetegség | Atenolol±thiazid | Verapamil±trandolapril | Nincs különbség a halálozásban, AMI vagy stroke |
| CONVINCE44 | ≥ 55 év 1 CVRF | Atenolol | Verapamil | Nincs különbség a mortalitásban, AMI, vagy stroke |
| ASCOT-BPLA45 | 40-79 yNagy kardiovaszkuláris kockázat | Atenolol±thiazid | Amlodipin±perindopril | Tendencia magasabb AMI kockázatraNagyobb stroke kockázatNagyobb kardiovaszkuláris mortalitásNagyobb DM kockázat |
AMI, akut miokardiális infarktus; CVRF, kardiovaszkuláris kockázati tényezők; DM, diabetes mellitus.
Az új európai hipertónia-irányelvek46 kizárják a BB-ket a nem komplikált hipertónia első vonalbeli gyógyszeres terápiájaként.
BETA-BLOCKEREK ÉS KARDIÁS ARRHYTHMIÁK
Aβ1-receptorok a szív adrenerg receptorainak 80%-át alkotják. E receptorok blokkolásával a BB-k ellensúlyozzák a szimpatikus aktivitás szívizomra gyakorolt proaritmiás hatását.47 A BB-k antiaritmiás hatása egyrészt közvetlen szívelektrofiziológiai hatásának eredménye, amely különböző módon közvetített: a szívfrekvencia csökkentése, az ektopikus pacemakerek spontán aktivációjának csökkentése, az elektromos impulzusok vezetésének lassítása vagy az atrioventricularis csomó refrakter periódusának növelése révén. Másrészt antiaritmiás tulajdonságaikat más mechanizmusok is befolyásolják, amelyek, bár nem közvetlen elektrofiziológiai szívműködéssel járnak, mégis hozzájárulnak a szívritmuszavarok megelőzéséhez, a szimpatikus aktivitás gátlásán, a szívizom iszkémiájának csökkentésén, a baroreflex funkcióra gyakorolt hatáson és a mechanikai stressz csökkentésén keresztül. Ezek a hatások megkülönböztetik a BB-ket más antiaritmiás szerektől, amelyek a szívizomsejtek ioncsatornáinak közvetlen modulációján keresztül fejtik ki hatásukat. A BB-knek korlátozott proaritmiás hatásuk van, ezért kiváló hatékonysági és biztonsági profillal rendelkeznek.
Pitvarfibrilláció
A BB-k első vonalbeli gyógyszerek a szívfrekvencia szabályozására AF kapcsán olyan betegeknél, akiknek nincs ellenjavallatuk.48 Bár a frekvenciaszabályozó terápia alapvető szerepet játszik az AF kezelésében, a szimpatikus aktivitás összefügg mind az AF kialakulásával, mind fenntartásával.49 Ennek ellenére a BB-k szerepe a ritmusszabályozásban másodlagos, bár igaz, hogy egy placebóval szemben végzett randomizált vizsgálatban a metoprolol 11%-kal csökkentette az AF kiújulását.50 Emellett HF-ben vagy akut myocardialis infarktusban (AMI) szenvedő betegeknél a BB-k csökkenthetik az AF előfordulását.51
Ventrikuláris aritmiák
A BB-k különösen hasznosak a szimpatikus aktivitással összefüggő kamrai ritmuszavarok, például a perioperatív és a stresszel, AMI-vel és HF-sel összefüggő ritmuszavarok kontrolljában.52 A malignus kamrai ritmuszavarok csökkentésével különböző kontextusokban, főként akut iszkémiás, szisztolés diszfunkció és kánelopathiás körülmények között megelőzik a hirtelen szívhalált. AMI esetén a BB-k növelik a kamrafibrilláció küszöbét az akut iszkémia során.53,54 Stabilabb fázisban különösen hasznosak a heggel összefüggő kamrai aritmiák megelőzésére megerősített AMI után, amelyek általában tartós monomorf kamrai tachikardia formájában jelentkeznek. A rEF-ben szenvedő betegeknél a hirtelen szívhalál arányának 2-3%-os abszolút csökkenését mutatták ki (∼40%-os relatív csökkenés a placebóval szemben).55 A csatornapathiás betegeknél, különösen a hosszú QT-szindrómában és a katekolaminerg kamrai tachycardiában szenvedő betegeknél a BB-k a választandó gyógyszerek. Ebben az összefüggésben egy retrospektív vizsgálat 233, hosszú QT-szindrómában szenvedő és szinkópés anamnézisű betegnél kimutatta, hogy a BB-k a placebóval szemben jelentősen csökkentették a mortalitást.56 A katecholaminerg polimorfikus kamrai tachycardiában szenvedő betegeknél a BB-k a választandó gyógyszer, különösen a nadolol.57 A kamrai ritmuszavarok okozta hirtelen szívhalál megelőzésében a BB-k bizonyítottan előnyös klinikai helyzeteit a 3. ábra mutatja.
Klinikai helyzetek a béta-blokkolók bizonyított előnyeivel a kamrai aritmiák okozta hirtelen halál megelőzésében. AMI, akut szívinfarktus; LVEF, bal kamrai ejekciós frakció; VT, kamrai tachycardia.
BETA-BLOCKEREK ISKÉMIAI SZÍVBETEGSÉGEKBEN
ABB-ket több évtizede használják az iszkémiás szívbetegség kezelésére olyan kontextusokban, mint az AMI alatt (intravénás adagolás), az AMI utáni krónikus adagolásban vagy korábbi AMI nélküli koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. A preperfúzió előtti korszakban több vizsgálat is vizsgálta a BB-k jótékony hatását AMI esetén, és a hosszú távú mortalitás egyértelmű csökkenését mutatták ki.58
Intravénás béta-blokkolók az infarktus akut fázisában
Az AMI lefolyása során a fájdalom, a szorongás és a csökkent szívteljesítmény hatására katekolaminok által közvetített szimpatikus aktivitás lép fel. A szimpatikus tónusnak ez a növekedése negatív következményekkel jár, mint például a myocardialis oxigénigény emelkedése, amely felgyorsítja a myocardialis nekrózist, és a kamrafibrillációs küszöb csökkenése, amely növeli a hirtelen szívhalál kockázatát. A fokozott szimpatikus aktivitás a keringő sejtek különböző típusait, például a vérlemezkéket és a neutrofileket is aktiválja. Ez utóbbiak jelentősen hozzájárulnak a reperfúziós károsodásnak nevezett jelenséghez.59
A legtöbb, a preperfúzió előtti korszakban végzett vizsgálatban az AMI diagnózisát követően azonnal intravénás BB-ket, majd szájon át szedhető BB-ket hasonlítottak össze a placebóval.58 Az intravénás BB korai indítását mint a nekrózis mértékét korlátozni képes beavatkozást vizsgálták, de az eredmények nem voltak meggyőzőek. A reperfúzió hiányában nehéz megtalálni a nekrózis mértékének korlátozásában rejlő előnyt. A farmakológiai reperfúzió (fibrinolízis) korszakában az intravénás atenolol egy randomizált vizsgálatban hatástalan volt az infarktus méretének csökkentésében.60 Egy másik, nem randomizált vizsgálat azonban azt mutatta, hogy az intravénás metoprolol kisebb infarktusmérettel járt együtt.61 Az első klinikai vizsgálat ebben a kérdésben a primer angioplasztikával reperfundált betegeknél a Spanyolországban végzett METOCARD-CNIC vizsgálat volt.62 Ebben a vizsgálatban a metoprolol adása kisebb infarktusmérettel53 és magasabb hosszú távú LVEF-fel társult.63 Egy másik későbbi vizsgálat, az EARLY-BAMI vizsgálat nem tudta megerősíteni a korai metoprololadagolás kardioprotektív hatását az elsődleges angioplasztikán átesett AMI-s betegeknél.64 Úgy tűnik, hogy a két vizsgálat közötti eltérés a metoprolol beadásának idejéből adódik (a METOCARD-CNIC-ben sokkal korábban), mivel minél hosszabb idő telik el a metoprolol intravénás beadása és a reperfúzió között, annál nagyobb a kardioprotektív hatása.65 A metoprolol infarktusméretet csökkentő képességének hátterében álló mechanizmus, amikor intravénásan, korán, a reperfúzió előtt adják be, úgy tűnik, a keringő neutrofilekre és azok vérlemezkékkel való aggregációjára gyakorolt közvetlen hatása áll, ami a reperfúziós károsodás és a mikrovaszkuláris elzáródás csökkenését eredményezi.66
Az intravénás BB-k korai alkalmazását AMI-ban megkérdőjelezték, mert potenciálisan növelheti a kardiogén sokk előfordulását. Ez az aggodalom a COMMIT vizsgálat eredményein alapul.54 Ebben a vizsgálatban a metoprolol korai adása AMI-s betegeknek a kamrafibrilláció jelentős csökkenésével, de a sokk gyakoriságának növekedésével járt. A COMMIT populációjában azonban előrehaladott betegségben szenvedő betegek voltak. Ezenkívül a betegek fele nem esett át reperfúzión. Ráadásul azoknál a betegeknél, akiknél kardiogén sokk alakult ki, a tachycardia és a hypotensio mellett az akut HF egyértelmű jelei is jelentkeztek. Ezzel szemben egy metaanalízis, amely magában foglalta az intravénás BB-k korai beadásával kapcsolatos összes vizsgálatot, amely több mint 73 000 beteget érintett, kimutatta, hogy ez a stratégia biztonságos, ha a HF jelei nélküli betegeknél alkalmazzák, és jelentősen csökkenti a kamrafibrilláció gyakoriságát is67.
A primer angioplasztikán átesett betegeken végzett új vizsgálatok alapján az ST-szegment emelkedéses AMI-ban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó ESC irányelvek az intravénás BB-k korai alkalmazását (IIa A osztály) javasolják HF tünetek vagy szisztolés hipotenzió (
mmHg) hiányában.68Fenntartó béta-blokkolók infarktus után
A BB-k alkalmazását AMI után kimerítően vizsgálták a preperfúzió előtti korszakban.58 A COMMIT vizsgálatot54 leszámítva, amelynek követése mindössze 1 hónapig tartott, az egyetlen klinikai vizsgálat, amely a szájon át szedhető fenntartó BB-k szerepét vizsgálta AMI után, a CAPRICORN vizsgálat.16 Ebben a vizsgálatban 1950 AMI utáni, ≤ 40%-os LVEF-fel rendelkező beteget randomizáltak carvedilol vagy placebo adására. A BB alkalmazása az összmortalitás csökkenésével járt együtt.16 Mivel a HFrEF-re összpontosító számos vizsgálatban (1. táblázat) szerepeltek AMI utáni betegek, megállapíthatónak tekinthető, hogy minden olyan AMI-n átesett betegnél, akinek LVEF-je ≤ 40% volt, indokolt a BB-k alkalmazása. Hiányoznak azonban a bizonyítékok a BB-k előnyeiről az AMI utáni, LVEF> 40%-os LVEF-fel rendelkező betegek esetében. Számos megfigyeléses vizsgálat próbált fényt deríteni erre a kérdésre, de mindegyiknek jelentős korlátai vannak, így nem nyújtanak végleges információt (ezt a szempontot Ibáñez és munkatársai1 áttekintették).
A fentiekre tekintettel az ESC AMI-s betegekre vonatkozó klinikai gyakorlati útmutatója határozottan (IA osztály) javasolja a BB alkalmazását, ha a LVEF ≤ 40%, függetlenül attól, hogy a betegnek ST-szegment vagy nem ST-szegment emelkedéses AMI-ja van. Az olyan betegek esetében azonban, akiknek az AMI-ja LVEF> 40% volt, az ajánlás gyengébb.1
A 4. ábra mutatja azokat a klinikai helyzeteket, amelyekben a BB-k bizonyítottan előnyösek AMI kapcsán.
A béta-blokkolók jelenlegi helyzete az akut koronária szindróma különböző fázisaiban. AMI, akut miokardiális infarktus; IV, intravénás; LVEF, bal kamrai ejekciós frakció.
A mindennapi klinikai ellátás ilyen fontos aspektusára vonatkozó bizonyítékok hiánya miatt 3 nagy pragmatikus klinikai vizsgálat van folyamatban Európában, amelyek a BB-k szerepét vizsgálják csökkent LVEF nélküli, AMI-n átesett betegeknél. A spanyolországi Nemzeti Kardiovaszkuláris Kutatóközpont (CNIC) által irányított REBOOT klinikai vizsgálat (NCT03596385) több mint 70 spanyol és olasz központ részvételével zajlik. Ebbe a nagyszabású spanyolországi vizsgálatba mintegy 8500 AMI utáni, LVEF> 40%-os LVEF-fel rendelkező beteget vonnak be. Ezenkívül a REDUCE-SWEDEHEART (NCT03278509) és a BETAMI (NCT03646357) vizsgálatokat Svédországban, illetve Norvégiában végzik; ezek felépítése hasonló a REBOOT-éhoz. Ezek a nagy klinikai vizsgálatok egyértelmű hatással lesznek a klinikai gyakorlatra ebben a környezetben.
A 3. táblázat összefoglalja a különböző klinikai vizsgálatok eredményeit16,53,54,60,64,69-72 , amelyek a BB-k szerepét elemezték, akár az AMI akut fázisában, akár az akut eseményt követő fenntartó időszakban.
A béta-blokkolók akut koronária szindrómában történő alkalmazásával kapcsolatos főbb vizsgálatok
| Tanulmány (y) | Reperfúzió | gyógyszer | száma. | Kritériumok | Eredmények | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Intravénás adagolás akut fázisban | ||||||
| ISIS-I69 (1986)* | Nem | Atenolol | 16 027 | Az AMI gyanúja bármely helyen | 15%-os csökkenés a vércukorszintben. | |
| MIAMI70 (1985)* | Nem | Metoprolol | 5778 | Amelyik helyen AMI gyanúja merült fel helyen | 29%-os mortalitáscsökkenés | |
| MILIS71 (1986) | Nem | Propranolol | 269 | Elképzelhető AMI bármely helyen | Nem csökkent a mortalitás vagy az AMI mérete | |
| Van de Werf et al.60 (1993) | Igen (fibrinolízis) | Atenolol | 292 | GYanús AMI bármely helyen | Nem csökkent a mortalitás vagy az AMI mérete | |
| METOCARD-kezelés.CNIC53 (2013)* | Igen (angioplasztika) | Metoprolol | 270 | Előzetes AMI gyanúja | Az AMI méretének csökkenése és az LVEF későbbi növekedése | |
| EARLY-BAMI64 (2016) | Igen (angioplasztika) | Metoprolol | 683 | gyanús AMI bármely helyen | nem csökkent az infarktus mérete | Nem csökkent az infarktus mérete |
| Krónikus adás infarktus után | ||||||
| BHAT72 (1982)* | Nincs | Propranolol | 3837 | Infarktus. bármely helyen | 26%-os mortalitáscsökkenés | |
| CAPRICORN16 (2001)* | Igen (fibrinolízis) | Karvedilol | Karvedilol | 1959 | Infarktus bármely helyen és LVEF ≤ 40% | 23%-os mortalitáscsökkenés |
| COMMIT54 (2005) | Fibrinolízis: Metoprolol | 45 852 | Infarktus bármely helyen LVEF-korlátozás nélkül | Nem csökkent a mortalitás.Az újrafarktus és a VF csökkenése | ||
AMI, akut myocardialis infarctus; LVEF, bal kamrai ejekciós frakció; VF, kamrafibrilláció.
A béta-blokkolókra pozitív (kedvező) eredményeket mutató vizsgálatok.
Stabil ischaemiás szívbetegség
A BB-k antianginális hatása jól ismert és szerepel a klinikai gyakorlati irányelvekben.73 A kalciumcsatorna-blokkolókkal összehasonlítva a BB-k csökkentik az anginális epizódokat és a terheléses vizsgálat során az iszkémia kialakulásáig eltelt időt.74 Azonban egyetlen klinikai vizsgálat sem vizsgálta randomizált módon és megfelelő statisztikai erővel, hogy a BB-k javítják-e a stabil koszorúér-betegségben szenvedő, de AMI vagy rEF nélküli betegek túlélését. Egy szisztematikus áttekintés és metaanalízis szerint alkalmazásuk nem csökkentette a mortalitást.75 A REACH regiszter, amely több mint 40 000 svéd beteget foglalt magában, nem talált előnyöket a stabil koszorúér-betegségben szenvedő, de korábbi AMI nélküli betegeknél a propensity score kiigazítás után. Több tanulmány is alátámasztja azt a következtetést, hogy stabil koszorúér-betegség esetén és korábbi AMI nélkül a BB-k alkalmazása nincs előnyös hatással a mortalitásra és a nemkívánatos kardiovaszkuláris eseményekre.76
Összefoglalás
A BB-k olyan gyógyszercsoportot alkotnak, amelyek számos kardiovaszkuláris betegség standard terápiás eszköztárának részét képezik. Előnyük a HF és kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél egyértelműen bizonyított, csakúgy, mint antiaritmiás hatásuk. Az AMI-vel összefüggésben az intravénás BB-k korai adása csökkenti a kamrafibrilláció előfordulását és csökkentheti az infarktus méretét, bár még ki kell mutatni, hogy ez a hosszú távú morbiditás és mortalitás javulásában nyilvánul-e meg. A krónikus BB-k előnye a kamrai diszfunkcióval nem rendelkező, AMI-n átesett betegeknél nem bizonyított. Bár a múltban gyakran alkalmazták őket, a BB-k szerepe az egyéb társbetegségek nélküli magas vérnyomásban szenvedő betegeknél mára háttérbe szorult. A BB-k több mint 4 évtizedes alkalmazása ellenére még mindig vannak megoldásra váró klinikai és kísérleti kérdések, ami ezt a gyógyszercsoportot a rendelkezésünkre álló egyik legizgalmasabbá teszi.
FORRÁS
B. Ibáñez a Spanyol Kardiológiai Társaság (2017. évi transzlációs kutatási projekt) és a MICINN (Spanyol Tudományos, Innovációs és Egyetemi Minisztérium) számára az Instituto de Salud Carlos III Egészségügyi Kutatási Alap (PI16/02110) és az Európai Regionális Fejlesztési Alap (ERFA: SAF2013-49663-EXP) révén a jelen áttekintés tárgyához kapcsolódó projekteket vezet. A CNIC (Nemzeti Szív- és Érrendszeri Kutatási Központ) a MICINN, az ISCiii és a ProCNIC Alapítvány által finanszírozott, Severo Ochoa Kiválósági Központ (SEV-2015-0505).
Érdekütközéses összeférhetetlenségek
Nincs bejelentett.