A véralvadási kaszkád egy bonyolult, számos tényező által szabályozott útvonal. Egyetlen elem gátlása kikapcsolhatja az egész folyamatot. Az alvadási útvonal utolsó lépései a prothrombin trombinná történő átalakítását foglalják magukban a prothrombinázon és a Xa faktoron keresztül. A trombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja át, így keletkezik a vérrög. A direkt Xa faktor gátlók a Xa faktor és a protrombináz aktivitásának szelektív gátlásával csökkentik a trombintermelést. A direkt trombin gátlók, mint például a dabigatran, gátolják a trombint, hogy megakadályozzák a fibrin képződését és a vérrög kialakulását.2-6
THERAPEUTIKAI ALKALMAZÁS
Noha az egyes gyógyszerek között árnyalatok vannak, a NOAC-ok indikációja összességében hasonló, például a stroke és a szisztémás embólia kockázatának csökkentése (nem-valvuláris pitvarfibrillációban), valamint a mélyvénás trombózis és a tüdőembólia kezelésére és megelőzésére. Az egyes NOAC-ok szokásos adagolása és alkalmazása kevésbé betegspecifikus, mint a warfariné. A dabigatran 150 mg-ot naponta kétszer egy pohár vízzel kell beadni. A rivaroxaban adagolása az indikációtól függően változik, az adag 10 és 20 mg között változik, és a napi egyszeri vagy kétszeri adagolás gyakorisága. A 15 és 20 mg-os rivaroxaban tablettát étkezés közben kell bevenni, bár a 10 mg-os tabletta esetében ez nem követelmény. Az apixaban adagja és gyakorisága az indikációtól függően változik, de napi egyszer vagy kétszer 2,5 és 10 mg között mozog. Az edoxabant indikációtól függetlenül naponta egyszer 60 mg-ban adagolják. Az adott kreatinin-clearance vagy gyógyszerkölcsönhatás miatti dózismódosításokat a betegtájékoztatók tartalmazzák.2-6
Összehasonlító hatékonyság
A közvetlen “head-to-head” vizsgálatok hiánya miatt nehéz összehasonlítani a NOAC-ok hatékonyságát és biztonságosságát. A jóváhagyás alapjául szolgáló klinikai vizsgálatok azonban hasonlóak voltak, és mindegyik vizsgálat egy multinacionális, nem alsóbbrendűségi vizsgálat volt, amely a gyógyszert a warfarinnal hasonlította össze (2:3 nemzetközi normalizált arányú célértékre adagolva), és elsődleges összetett végpontként az első stroke vagy szisztémás embóliás esemény bekövetkezését alkalmazta. Bár a nem-alkalmassági határértékek az egyes vizsgálatokban eltérőek voltak, mindegyik új gyógyszer szignifikánsan bizonyította a nem-alkalmasságot a warfarinnal szemben. Minden vizsgálat megvizsgálta az egyes új gyógyszerek biztonságosságát is a warfarinnal összehasonlítva, különös tekintettel a különböző vérzési kockázatokra.3-7
Bár vannak korlátok, az indirekt összehasonlítások hasznosak lehetnek a NOAC-ok közötti különbségek meghatározásában. Skjøth és munkatársai 4 klinikai vizsgálat (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF és ARISTOTLE) hatékonysági és biztonsági végpontjait hasonlították össze, amelyekben a NOAC-okat a warfarinnal hasonlították össze. Az edoxabannal (60 mg) összehasonlítva az apixaban hatékonysága hasonló volt, de alacsonyabb klinikailag releváns vagy súlyos vérzéssel járt együtt (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90). A dabigatran nagyobb hatékonyságot mutatott, mint az edoxaban (stroke HR 0,73; 95% CI, 0,55- 0,96), bár több “más helyen fellépő vérzéssel” is társult. Az edoxaban és a rivaroxaban között nem volt különbség a hatékonyság vagy a halálozás tekintetében, de a rivaroxaban több súlyos vagy klinikailag releváns vérzéssel társult (HR 1,20; 95% CI, 1,08-1,32).
HALHATATLAN REAKCIÓK
A NOAC-okkal kapcsolatos mellékhatások többsége a vérzés fokozott kockázatához kapcsolódik, amely jelentős, akár halálos kimenetelű is lehet. A betegeket fel kell világosítani a vérvesztés jeleiről és tüneteiről. A vérzés fokozott kockázatát kiváltó gyógyszerek (trombocitaellenes szerek, heparin, fibrinolitikus terápia és hosszú távú, nem szteroid gyulladáscsökkentők) tovább növelik ezt a kockázatot. A dabigatran és a rivaroxaban esetében a súlyos vérzések aránya hasonló a warfarinéhoz (dabigatran HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; 95% CI, 0,90- 1,20). Az apixaban és az edoxaban a warfarinhoz képest csökkentette a vérzés kockázatát (apixaban HR 0,69; 95% CI, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; 95% CI, 0,73-0,97). Egyéb mellékhatások közé tartoznak az olyan gasztrointesztinális reakciók, mint a diszpepszia és a gastrooesophagealis refluxbetegség.2-7
Gyógyszer-kölcsönhatások
Mind a 4 NOAC a P-glikoprotein (P-gp) transzporter szubsztrátja, a rivaroxaban és az apixaban pedig a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) szubsztrátjai is. Bármilyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely indukálja vagy gátolja a CYP3A4 és/vagy a P-gp működését, potenciálisan megváltoztatja e szerek expozícióját. A rivaroxaban és az apixaban nem adható P-gp és CYP3A4 gátlók (pl. ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) vagy induktorok (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampin, orbáncfű) együttes alkalmazásával. A dabigatran és az edoxaban nem alkalmazható P-gp induktorokkal, például rifampinnal együtt. A P-gp-gátlók és a dabigatran adagjának csökkentése nem szükséges, kivéve, ha a betegnek mérsékelt vesekárosodása van (kreatinin clearance 30-50 ml/perc).2-6
VÉDELMI KÉRDÉSEK
A NOAC szerek fő kockázata a vérzés. Ezzel szemben, ha bármely orális véralvadásgátlót idő előtt abbahagyják, megnőhet a trombotikus események kockázata, ha nem indítanak alternatív véralvadásgátlót. Abban az esetben, ha a véralvadásgátló hatását vissza kell fordítani (pl. sürgősségi műtét), a VKA-k K-vitaminnal, friss fagyasztott plazmával vagy protrombinkomplex-koncentrátummal visszafordíthatók. A NOAC-ok esetében a visszafordító szerek korlátozottabbak. Az idarucizumabot, egy kifejezetten a dabigatranhoz való visszafordító szert 2015 októberében engedélyezték; más NOAC-okhoz való visszafordító szerek fejlesztése folyamatban van.1,8
- A FDA jóváhagyta a szívműtét során alkalmazott új trombocitaellenes gyógyszert. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal honlapja. 2015. június 22. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Hozzáférés: 2015. augusztus 21.
- FDA tájékoztató dokumentum: Kengreal® NDA 204-958. Food and Drug Administration Web site. 2015. április 15. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Hozzáférés: 2015. szeptember 25.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; Frissítve 2015. július.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Frissítve 2015. június 30.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. March 10, 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, az UNC Eshelman School of Pharmacy klinikai oktatásának adjunktusa. Katherine Summers az UNC Eshelman School of Pharmacy PharmD jelöltje.