ABSZTRAKT: A hasnyálmirigy ductus adenokarcinóma (PDAC) magas halálozási arányú betegség, amely a diagnózis felállításakor többnyire gyógyíthatatlan. A betegeknek csupán 7%-a éli túl a diagnózist követő 5 évet. Ennek a rossz kimenetelnek a fő oka a késői diagnózis és a gyors progresszió, amely a rendelkezésre álló kezelésekre adott minimális válasszal jár. Alapvető fontosságú a PDAC kialakulásának magas kockázatának kitett egyének azonosítása, hogy megelőző és korai felismerési intézkedéseket lehessen alkalmazni. A PDAC-esetek körülbelül 10-15%-a örökletes vagy familiáris eredetű. A PDAC-esetek többségében nem azonosították a fő okozó gént, de számos ismert csíravonalbeli patogén mutációról kimutatták, hogy kapcsolatban áll e rák fokozott kockázatával. Az elsőfokú rokonok körében 2 vagy több hasnyálmirigyrákos beteg jelenlétét, okozó csíravonal-mutáció jelenléte nélkül, familiáris hasnyálmirigyrákként definiálják; ez a PDAC 4%-10%-át teszi ki. A PDAC-ban szenvedő betegek csíravonalbeli genetikai vizsgálatának előnyeit alátámasztó egyre több bizonyíték alapján mind az American Society of Clinical Oncology, mind a National Comprehensive Cancer Network a közelmúltban frissítette iránymutatásait, hogy a hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek genetikai vizsgálatára vonatkozó ajánlásokat tartalmazzon. Nincs azonban általános konszenzus a betegek és egyének azon csoportját illetően, akiket vizsgálni és szűrni kell. Bemutatunk egy szemléletes esetet, és áttekintjük az örökletes és familiáris PDAC-ra vonatkozó rendelkezésre álló adatokat.
Bevezetés
A hasnyálmirigy ductus adenokarcinómája (PDAC) az egyik legrosszabb prognózisú a nagy rákos megbetegedések között. Az Egyesült Államokban 2020-ban várhatóan a tüdő- és vastagbélrák után a harmadik vezető rákhalálozási ok lesz, mindkét nemben együttesen 47 050 halálesettel (1. táblázat).1
A hasnyálmirigyrák átlagos életkori kockázata körülbelül 1:65 (1,5%), az 5 éves túlélési arány 7%.2 Bár az incidencia mindkét nemben nagyjából azonos, az afroamerikaiaknál magasabb az incidencia, mint bármely más faji csoportban.3 Az idősebb életkor a PDAC kialakulásának fő kockázati tényezői közé tartozik; a medián életkor a diagnózis felállításakor 71 év.4 A családi anamnézis mellett, amely befolyásolhatja a PDAC kialakulásának valószínűségét, egyéb kockázati tényezők közé tartozik a dohányzás és az alkoholfogyasztás, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, a táplálkozási tényezők, az elhízás és a 2-es típusú diabetes mellitus.5-8 A PDAC előfordulása az Egyesült Államokban az utóbbi években nőtt, valószínűleg az öregedő népesség és az elhízás növekvő gyakorisága miatt.
A PDAC-ban szenvedő betegek első fokú rokonainál legalább 2-szer nagyobb a betegség kialakulásának kockázata. A kockázat arányosan nő az érintett elsőfokú rokonok számával.9-11 A PDAC-esetek közel 10-15%-ában örökletes rákra való hajlam szindróma állhat a háttérben. A PDAC-kal összefüggésbe hozható genetikai szindrómák közé tartoznak a Peutz-Jeghers,12 az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás,13-16 a familiáris atípusos multiplex moláris melanoma,17,18 az örökletes emlő-mellrák,19-22 és az örökletes nem polipozitású vastagbélrák (Lynch-szindróma)23,24 (2. táblázat). A PDAC családi halmozódásával járó esetek fennmaradó 85-90%-ában azonban nincs ilyen meghatározott örökletes rákos hajlamú komponens.25 Az elsőfokú rokonok körében 2 vagy több hasnyálmirigyrákos beteg jelenléte, anélkül, hogy ismert örökletes rákos genetikai szindrómához kapcsolódna, családi hasnyálmirigyrákként definiálták, amely a PDAC 4%-10%-át teszi ki. A PDAC-ban szenvedő családok többségében a felelős génmutációt nem lehet azonosítani.26
Egy eset
Egy 74 éves kaukázusi férfinál véletlenül találtak hasnyálmirigy-tömeget egy korábbi rosszindulatú melanoma miatt végzett felügyeleti képalkotó pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálat során. A PET-vizsgálat gyanús felvételt észlelt a hasnyálmirigy farkában, amely egy 2,6 cm x 1,8 cm-es, alacsony attenuációjú, 7,5 standardizált felvételi értékkel rendelkező finom, 2,6 cm x 1,8 cm-es régiónak felelt meg (1. ábra). A hasi CT-vizsgálat kimutatta, hogy ez egy 3,4 cm x 2,5 cm méretű hipodenz tömeg a hasnyálmirigy disztális test/farok részében (2. ábra). A felső endoszkópiával és endoszkópos ultrahangos biopsziával végzett további vizsgálat invazív PDAC-t mutatott ki. A családi anamnézis jelentős volt; apja és apai nagyapja egyaránt PDAC diagnózist kapott 70 éves kora körül, és ebbe halt bele. A genetikai tanácsadás és a csíravonalbeli multigén örökletes hasnyálmirigyrák panel vizsgálata nem mutatott ki patogén szekvencia-változatokat vagy deléciókat/duplikációkat az elemzett génekben; ezek az APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 és TP53 (szekvenálás és deléció/duplikáció), valamint az EPCAM (csak deléció/duplikáció).
A kórelőzményben jelentős volt a jobb alsó végtagján diagnosztizált rosszindulatú melanoma, amelyet 3 évvel korábban diagnosztizáltak és gyógyító szándékkal kezeltek. A Breslow-féle mélység 1,45 mm, Clark-féle IV. szint és fekélyes felületes terjedés volt. Kezdetben széles helyi kimetszéssel és őrszemcsomó-eljárással kezelték, amely 1 pozitív nyirokcsomót mutatott ki extrakapszuláris kiterjedés nélkül. A további műtét radikális felületes ágyéki disszekcióval nem mutatott további bizonyítékot a melanomára. Adjuváns immunterápiával kezelték nivolumabbal (Opdivo) 1 éven keresztül, és jelenleg nem volt nyoma rosszindulatú melanomának.
A frissen diagnosztizált, lokálisan előrehaladott PDAC miatt a beteget 6 ciklus neoadjuváns FOLFIRINOX kemoterápiás kezeléssel kezelték, amely a képalkotó vizsgálatok alapján a hasnyálmirigy-tömeget 3,4 cm x 2,5 cm-ről 1,5 cm x 1,2 cm-re csökkentette (3. ábra). Sikeres részleges hasnyálmirigytest/farok pancreatectomián és splenectomián esett át. A patológia egy 2,4 cm-es (pT2) reziduális invazív, mérsékelten differenciált PDAC-t mutatott ki, amely egy alacsony fokú intraduktális papilláris mucinózus tumorral társulva keletkezett a proximális margón. Bár volt némi perineális invázió, az eltávolított 14 nyirokcsomóból nem volt nyirokér-invázió vagy érintett nyirokcsomó (pN0). Minden reszekciós margó negatív volt (R0 reszekció) (4., 5., 6. ábra). A lép diagnosztikus eltérés nélkül volt. A DNS-eltérésjavító fehérjék (MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2) immunfestése mind a 4 antigén esetében megtartott nukleáris festődést mutatott. A tumorszövet újgenerációs szekvenálásának eredményei mikroszatellita-stabil tumort mutattak ki, a tumor mutációs terhe 3 mutáció per megabázis volt. A genomikai leletek CDKN2A/B-vesztést és KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 és TP53-R273H jelenlétét mutatták ki, és nem volt jelenthető terápiás vagy klinikai vizsgálati lehetőség.
Elbeszélés
A legtöbb esetben az örökletes PDAC genetikai alapja nem jól ismert. Számos nagy epidemiológiai vizsgálat megállapította, hogy a hasnyálmirigyrák családi előzményei növelik a betegség kialakulásának kockázatát. Ugyanakkor a hasnyálmirigyrák családi anamnézisében szereplő betegek 80%-ának nincs azonosítható genetikai oka.27 Egy prospektív regiszteres vizsgálat kimutatta, hogy ha 1 elsőfokú rokon PDAC-ban szenved, a betegség kialakulásának kockázata 2–5-szörösére, ha pedig 2 elsőfokú rokonban fordul elő a betegség, a kockázat 6,4-szeresére emelkedik.10 A családban korán (<50 év) jelentkező hasnyálmirigyrák még nagyobb kockázattal jár. Az élethosszig tartó PDAC-kockázat a betegségben szenvedő családtagok életkorának csökkenésével nő.
A Peutz-Jeghers-szindróma egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a gyomor-bélrendszerben található hamartomatosus polipok; az ajkak, a szájnyálkahártya és a lábujjak pigmentált makulái; valamint a gyomor-bélrendszeri rákok, köztük a hasnyálmirigyrák fokozott kockázata jellemez. Az STK11/LKB1 gén csíravonalbeli mutációit tulajdonították a Peutz-Jeghers-szindrómának, amelynek következtében a PDAC kockázata akár 132-szeresére nő. Az STK11/LKB1 inaktiválódását homozigóta deléciók vagy heterozigozitásvesztéssel párosuló szomatikus szekvenciamutációk révén a sporadikus hasnyálmirigyrákos esetek 4-6%-ában mutatták ki; ez a PDAC sporadikus és öröklött formái esetében egyaránt a karcinogenezisben betöltött lehetséges ok-okozati szerepre utal.28
A heredita/családi pancreatitis-szindróma a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ritka oka. Kialakulása korán, általában gyermekkorban történik. Gyakran kezdődik visszatérő akut pancreatitis epizódokkal, és a klinikai fenotípus nem sokban különbözik a betegség egyéb etiológiáktól. A hosszan tartó gyulladás a karcinogenezisre hajlamosító, daganatot elősegítő környezetet hoz létre. Számos gént hoztak összefüggésbe a hasnyálmirigy-gyulladás familiáris formájával, köztük a PRSS1, a SPINK1 és a CFTR gént. A PDAC kialakulásának megnövekedett kockázatát 26- és 87-szeresre becsülték.15,16,29,30
A családi malignus melanoma szindróma, más néven melanoma-pankreatikus rák szindróma vagy családi atípusos többszörös anyajegyes melanoma szindróma egy autoszomális domináns betegség, amelyet a bőr malignus melanomájának és többszörös atípusos prekurzor lézióinak családi előfordulása jellemez. A p16 (CDKN2A) gén csíravonalbeli mutációit az ilyen családok legalább egynegyedében jelentették, és hasnyálmirigyrákkal hozták összefüggésbe.31 521 olyan beteg elemzésében, akik megfeleltek a familiáris hasnyálmirigyrák kritériumainak, 2,5%-ban volt csíravonalbeli mutáció a CDKN2A-ban, míg a hasnyálmirigyrák és melanoma családi előfordulásával rendelkező betegek 7,8%-ában volt csíravonalbeli mutáció a CDKN2A-ban.32 A familiáris malignus melanoma szindróma a hasnyálmirigyrák 20-47-szeresére megnövekedett kockázatával jár.18 Az ebben a szindrómában szenvedő betegeknél a hasnyálmirigyrák az általános populációhoz képest korábban jelentkezik.33
A Lynch-szindróma a vastagbélrák örökletes oka, amelyet az MLH1, MSH2, MSH6 vagy PMS2 DNS-eltérésjavító gének mutációi okoznak. Számos extracolonális daganatot hoztak összefüggésbe ezzel a rendellenességgel, beleértve a hasnyálmirigyrákot is. A hasnyálmirigyrák kockázata az érintett betegeknél az átlagosnál akár 9-11-szer nagyobb is lehet.34,35 A csíravonalbeli mismatch repair gének mutációi a DNS-replikáció során bevezetett hibák javításának hiányát eredményezik; ezek a hibák megrövidítik vagy meghosszabbítják a mikroszatelliteket, ami a szomatikus sejteken való fennmaradásukhoz vezet. Ezeket szomatikus tumorszöveti mintákon lehet vizsgálni. A mikroszatellita-instabilitás a túlélés prognosztikai tényezője is. A Lynch-szindrómás betegeknél a hasnyálmirigyrák halmozott kockázata körülbelül 3,7%. A Lynch-szindrómás betegeknél kialakuló hasnyálmirigy-tumorok gyakran jellegzetes medulláris megjelenésűek és markáns limfocita infiltrációval rendelkeznek. A Lynch-szindrómában szenvedő egyéneknél 8,6-szoros a hasnyálmirigyrák kialakulásának kockázata az általános populációhoz képest.36,37
A heredita emlő-máj-mellrák szindróma egy másik olyan genetikai szindrómát képvisel, amelyben a hasnyálmirigyrák előfordulásának többletéről számoltak be. A BRCA1/2 mutációkat hordozó családokban a hasnyálmirigyrák kockázata 2-6-szorosára emelkedik, és a betegség kialakulásának életkora fiatalabb, mint az általános populáció átlaga. A BRCA1/2 mutációk a hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek 4-7%-ánál fordulnak elő.21,38,39
A családi hasnyálmirigyrákot úgy határozzák meg, hogy legalább két elsőfokú rokonban hasnyálmirigyrák fordul elő, amely a fent leírt genetikai rákszindrómák egyikével sem jár együtt. Bár úgy tűnik, hogy ez a szindróma nem követ specifikus Mendel-féle öröklődési mintát, jelenleg is folynak kutatások a betegek e kohorszának jobb megértése érdekében. A PDAC-hoz társuló örökletes/családi szindrómákat a 2. táblázat tartalmazza.
A PDAC alacsony incidenciája miatt az általános populációban – az életre szóló kockázat 1,5% – a szűrés nem kivitelezhető. Megfontolandó azonban a nagy kockázatú egyéneknél, különösen azoknál, akiknél 5-10-szeres vagy annál nagyobb a PDAC fokozott kockázata. Ez a forgatókönyv magában foglalja a PDAC fokozott kockázatával járó örökletes szindrómákat és a familiáris hasnyálmirigyrákos családok tagjait. A szűrés célja a prekurzor elváltozások vagy a korai rák kimutatása. A PDAC korai stádiumban történő felismerése alapvető fontosságú lehet a jobb túlélés szempontjából, amit a lokalizált rákos betegek azon kis hányada mutat, akik 31,5%-os arányban érik el az 5 éves túlélést. Ezenkívül a legújabb adatok arra utalnak, hogy néhány specifikus csíravonal-mutáció (főként a homológ javítással kapcsolatban) terápiásan célozható és személyre szabott terápiát irányíthat. A hajlamosító genetikai tényezőkkel rendelkező betegek azonosítása javíthatja a klinikai eredményeket.
Az eset kimenetele
A beteg sikeres gyógyító szándékú kezelésen esett át, és jelenleg nincs nyoma ráknak. Személyes anamnézisében hasnyálmirigyrák és rosszindulatú melanoma szerepelt, valamint erős családi anamnézisében hasnyálmirigyrák szerepelt – beleértve 1 elsőfokú rokon (apa) és 1 másodfokú rokon (apai nagyapa) -, ami őt és családját fokozott kockázatnak teszi ki a jövőbeli rákos megbetegedések szempontjából, bár ez a fokozott kockázat még nem jól meghatározott. Jelenlegi klinikai képe nem felel meg a fent említett örökletes rákszindrómák egyikének sem. Úgy tűnik, hogy családjában a vertikálisan öröklődő hasnyálmirigyrákra való hajlam familiáris formája létezik, annak ellenére, hogy a csíravonalbeli multigénes örökletes hasnyálmirigyrák paneltesztje nem mutat klinikailag szignifikáns mutációkat. Ennek az előfordulásnak a lehetséges magyarázata lehet egy olyan gén megváltozása, amely jelenleg a rendelkezésre álló technológiával nem mutatható ki, vagy egy teljesen más, még fel nem fedezett rákkockázati génről van szó, amelyre vonatkozóan még nem áll rendelkezésre tesztelés. Mivel mutációt nem mutattak ki, a beteg újabb rák kialakulásának becsült kockázata leginkább a kórtörténetén és a családi anamnézisén alapul.
A beteg elsőfokú rokonainál továbbra is fennállhat a hasnyálmirigyrák kialakulásának fokozott kockázata. Megkérték, hogy értesítsen minket, ha a családjában újabb rákos megbetegedések alakulnának ki, hogy felmérhessük, indokolt-e további vizsgálatok elvégzése. Őt és családtagjait arra is ösztönöztük, hogy fontolják meg a felügyeleti lehetőségeket, és potenciálisan vegyenek részt szűrési, korai felismerési és megelőzési klinikai vizsgálatokban.
Következtetések
A PDAC diagnózisát megkapó betegeket ki kell vizsgálni a PDAC fokozott kockázatával kapcsolatban ismert örökletes szindrómák szempontjából. Hasonlóképpen, a PDAC családi anamnézisében szereplő egyének – függetlenül attól, hogy ők maguk érintettek-e még rákban vagy sem -, akik megfelelnek a familiáris hasnyálmirigyrák kritériumainak, vagy azok, akiknél a család azonos oldalán 3 vagy több hasnyálmirigyrák-diagnózis áll fenn, fokozott kockázatot jelentenek a hasnyálmirigyrákra, és jelölteknek kell lenniük genetikai vizsgálatra, csakúgy, mint azoknak, akik megfelelnek a hasnyálmirigyrák fokozott kockázatával összefüggő egyéb genetikai szindrómák kritériumainak. Az ilyen genetikai vizsgálatnak magában kell foglalnia a rákos megbetegedések családi történetének átfogó felülvizsgálatát, lehetőleg genetikai tanácsadó segítségével. A rákra való hajlam csíravonalbeli genetikai vizsgálatát meg lehet beszélni a hasnyálmirigyrák diagnózisával rendelkező egyénekkel, még akkor is, ha a családi anamnézisük nem feltűnő. A hasnyálmirigyrák-szűrés előnyeit és korlátait meg kell beszélni azokkal az egyénekkel, akiknek a családi anamnézise megfelel a familiáris PDAC és/vagy a hasnyálmirigyrákra való genetikai hajlam kritériumainak.
Finanszírozási tájékoztatás: A szerzőknek nincs jelentős pénzügyi érdekeltsége vagy egyéb kapcsolata a cikkben említett bármely termék gyártójával vagy bármely szolgáltatás nyújtójával.
1. Rák tényei & számok 2020. Amerikai Rákellenes Társaság. Hozzáférés 2020. május 29. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Hasnyálmirigyrák: statisztikák. Rák.net. Hozzáférés 2020. május 29. http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: pancreas cancer. National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Hozzáférés: 2020. május 29. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. A dohányzás és a hasnyálmirigyrák kockázata: áttekintés és metaanalízis. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alcohol consumption and pancreatic cancer; a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreatic cancer: Summary of an NIDDK-NCI workshop. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabetikus gyógyszerek és a hasnyálmirigyrák kockázata: az International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium elemzése. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Családi és másodlagos primer hasnyálmirigyrák: országos epidemiológiai vizsgálat Svédországból. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10. Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. A családi anamnézis a hasnyálmirigyrák jelentős kockázati tényezője: egy szisztematikus áttekintés és metaanalízis eredményei. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Nagyon magas rákkockázat familiáris Peutz-Jeghers-szindrómában. Gastroenterology. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Örökletes pancreatitis és pancreascarcinoma. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. A hasnyálmirigy adenokarcinóma kockázata örökletes pancreatitisben szenvedő betegeknél: egy országos kimerítő sorozat. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Az örökletes pancreatitis klinikai és genetikai jellemzői Európában. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Hasnyálmirigyrák és a FAMMM szindróma. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. A hasnyálmirigyrák kialakulásának kockázata a p16 specifikus 19-es deléciójával (p16-Leiden) társuló familiáris atípusos multiplex moláris melanoma családokban. Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Családi hasnyálmirigyrák zsidóknál. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. A MAP2K4, MADH4, ACVR1B és BRCA2 jelölt gének értékelése familiáris hasnyálmirigyrákban: káros BRCA2 mutációk 17%-ban. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Breast Cancer Linkage Consortium. Rákkockázatok BRCA2 mutáció hordozóknál. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation programme. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. A hasnyálmirigyrák kockázata Lynch-szindrómás családokban. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familiáris hasnyálmirigyrák: fogalom, kezelés és problémák. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Update on familial pancreatic cancer. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers.Am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Pancreatitis overview. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, szerk. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. Az örökletes pancreatitis áttekintése. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Rövid közlemény: hasnyálmirigyrák és melanoma familiáris szindróma a CDKN2 tumorszuppresszor gén mutációjával. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1, BRCA2, PALB2 és CDKN2A mutációk familiáris hasnyálmirigyrákban: PACGENE tanulmány. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Phenotypic variation in eight extended CDKN2A germline mutation familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma-prone families: the familial atypical mole melanoma-pancreatic carcinoma syndrome. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. A hasnyálmirigyrák kockázata Lynch-szindrómás családokban. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Medulláris hasnyálmirigy-karcinóma egy férfinál, akinek az MSH2 mismatch repair gén mutációja miatt örökletes nonpolyposis kolorektális rákja volt. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 csíravonal-mutáció familiáris hasnyálmirigyrákban. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. A hasnyálmirigyrák előfordulása BRCA1 és BRCA2 mutáció hordozóknál. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483