Jelentősége: Az E-kadherin (CDH1) egy rákra hajlamosító gén, amely a klinikailag meghatározott örökletes diffúz gyomorrák (HDGC) szindrómával találkozó családokban mutálódik. A kezeléshez elengedhetetlen a csíravonalbeli mutációhordozók rákkockázatának és spektrumának megbízható becslése. A CDH1 mutációt nem tartalmazó családok esetében a genetikai alapú kockázati rétegzés eddig nem volt lehetséges, ami korlátozott klinikai lehetőségeket eredményezett.
Célok: Pontos becslések levezetése a gyomor- és emlőrák kockázatára a CDH1 mutáció hordozóinál, és annak meghatározása, hogy más gének csíravonalbeli mutációi kapcsolatban állnak-e a HDGC-vel.
Tervezés, helyszín és résztvevők: A CDH1 csíravonal-mutációk vizsgálatát 183 indexes, a HDGC klinikai kritériumainak megfelelő eseten végezték el. A penetrációt ebből és más kohorszokból származó 75 mutáció-pozitív családból származtatták, amelyek 3858 próbatestet (353 gyomorrákos és 89 emlőrákos) tartalmaztak. A CDH1 mutációt nem tartalmazó 144 HDGC-probanda csíravonalbeli DNS-ét multiplex célzott szekvenálással 55 rákhoz kapcsolódó génre vizsgálták.
Főbb eredmények és mérőszámok: A gyomor- és emlőrák kockázatának pontos becslése a CDH1 mutációt hordozóknál, valamint az egyéb rákra hajlamosító gének relatív hozzájárulása a familiáris gyomorrákban.
Következtetések és relevancia: Ez a CDH1-mutáció hordozóinak legnagyobb közölt sorozata, amely pontosabb becsléseket ad a gyomor- és emlőrák életkorral összefüggő kockázatáról, ami javítja az érintetlen hordozók tanácsadását. A CDH1 mutációt nem tartalmazó HDGC családokban a CTNNA1 és más tumorszupresszor gének vizsgálatát is meg kell fontolni. A klinikailag meghatározott HDGC családok a CDH1-től eltérő klinikai következményekkel járó gének (pl. BRCA2) mutációit hordozhatják. Ezért azt javasoljuk, hogy a HDGC-szindrómát a CDH1 és a közeli rokon gének mutációi alapján lehet a legjobban meghatározni, nem pedig a heterogén fogékonysági profillal rendelkező családokat megragadó klinikai kritériumok alapján.