Vue d’ensemble de l’amylose héréditaire à transthyrétine

L’amylose héréditaire à transthyrétine amyloïdogène (ATTRv ; v pour  » variant « ) est causée par des mutations du gène de la transthyrétine (TTR) et est une maladie multisystémique à transmission autosomique dominante, débilitante, progressive et, si elle n’est pas traitée, fatale. La prévalence de la maladie est très variable entre les pays endémiques et non endémiques et la prévalence mondiale a été estimée à 10 186 personnes (fourchette 5526-38 468) .

Le principal objectif de cette revue est de fournir une vue d’ensemble sur l’amylose ATTRv de la pathogenèse aux manifestations cliniques, au diagnostic et donc au suivi et au traitement du patient et du dépistage présymptomatique à la gestion des porteurs.

De la protéine à la pathologie

La TTR est une protéine homotétramérique ayant un rôle de transporteur de secours de la thyroxine (T4) dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien, et en s’associant à la protéine de liaison au rétinol, elle assure également le transport de la vitamine A. Elle est codée par un petit gène (chromosome 18q12.1) comprenant seulement quatre exons. Les monomères, formés après le clivage d’un peptide signal de 20 acides aminés, sont composés de 127 acides aminés disposés en huit feuillets β antiparallèles ; traditionnellement, la numérotation des acides aminés fait référence à la protéine mature. L’homotétramère contient deux sites de liaison à la T4 et la liaison de la T4 contribue à sa stabilité structurelle. La TTR mutante et sauvage peut donner lieu dans divers tissus et organes à des dépôts amyloïdes extracellulaires formés par des faisceaux de protéines fibrillaires à feuillets β identifiés par une biréfringence vert pomme sous un microscope à lumière polarisée, après coloration au rouge Congo, et par des fibrilles rigides non ramifiées de 10-12 nm de diamètre au microscope électronique .

L’amylose TTR est une maladie conformationnelle et l’agrégation pathologique des protéines est largement due à une stabilité de repliement réduite. Le modèle pathogénétique de l’amylose ATTRv indique que les mutations amyloïdogènes, généralement faux-sens, déstabilisent la TTR native favorisant la dissociation du tétramère en espèces partiellement dépliées qui s’auto-assemblent en fibrilles amyloïdes. Le potentiel amyloïdogène des variants de la TTR est inversement corrélé à leur stabilité thermodynamique.

Parmi plus de 130 mutations identifiées, la grande majorité est pathogène ; une minorité de variants exceptionnels non amyloïdogènes sont protecteurs en hétérozygotie composée avec des mutations pathogènes.

Les médicaments à petites molécules tels que les tafamidis agissent comme des stabilisateurs de la TTR en se liant à des sites de liaison T4 inoccupés. Dans le cas de l’ATTRv, les dépôts amyloïdes se produisent principalement dans le système nerveux périphérique (SNP) somatique et autonome et dans le cœur, mais ils peuvent également toucher les reins, les yeux, les vaisseaux leptoméningés, les articulations et les ligaments. Cette spécificité tissulaire n’est pas évidente ; des facteurs endogènes tels que les glycosaminoglycanes ou le milieu chimico-physique pourraient favoriser le dépôt amyloïde. En raison du potentiel amyloïdogène des monomères de type sauvage, l’amylose ATTR peut également être une maladie non héréditaire (ATTRwt), se manifestant principalement par une cardiomyopathie chez les hommes âgés. Le mauvais repliement partiel de la TTR native de type sauvage pourrait être favorisé par des facteurs chimico-physiques locaux. Un modèle pathogénétique alternatif pour l’amylose ATTR implique des clivages mécano-enzymatiques par la trypsine et/ou la plasmine et des forces biomécaniques telles que la contrainte de cisaillement par les flux de fluides qui pourraient être pertinentes notamment pour la cardiomyopathie .

L’hétérogénéité des voies amyloïdogènes peut expliquer la composition biochimique distincte des fibrilles amyloïdes qui sont formées par des fragments C-terminaux (fibrilles de type A) dans l’ATTRwt et dans la majorité des ATTRv à révélation tardive et par des monomères complets (fibrilles de type B) dans l’amylose ATTRv V30M à révélation précoce. Ces différentes compositions contribuent aux corrélations génotypiques-phénotypiques et ont un impact sur la sensibilité des procédures de diagnostic telles que la coloration de la biopsie de tissu par le rouge Congo, qui a une plus grande affinité pour les fibrilles de type B, ou les techniques non invasives d’imagerie amyloïde.

Les fibrilles amyloïdes peuvent provoquer des lésions tissulaires par compression directe ou obstruction, comme c’est évident pour le syndrome du canal carpien, les opacités vitréennes et la sténose du canal rachidien. L’atteinte du SNP est plus probablement due à la neurotoxicité exercée par les oligomères non fibrillaires et les protofibrilles. Les oligomères diffusibles pourraient se lier aux radeaux lipidiques des membranes cellulaires, provoquant un afflux de calcium par les canaux calciques voltage-dépendants, et aux récepteurs des produits finaux de glycation avancée, interférant ainsi avec la signalisation MAP kinase et induisant un stress du réticulum endoplasmique et l’apoptose .

Dans l’amylose ATTRv, la polyneuropathie a un schéma axonal dépendant de la longueur et affecte de manière variable les grandes et petites fibres myélinisées ainsi que les petites fibres non myélinisées. Dans les spécimens bioptiques, les dépôts amyloïdes prédominent dans les vaisseaux sanguins endoneuraux ; les dépôts et la perte axonale ont une distribution asymétrique entre et dans les fascicules. Les modifications ultrastructurales de l’endothélium indiquent une microangiopathie avec une perturbation de la barrière hémato-nerveuse qui peut permettre l’entrée de la TTR circulante dans l’espace endoneuriel. Dans la forme précoce de l’ATTR-V30M, qui se manifeste par une perte prédominante de petites fibres, les cellules de Schwann non myélinisées adjacentes aux fibrilles amyloïdes sont déformées et atrophiées, ce qui suggère un effet direct des fibrilles amyloïdes sur les membranes cellulaires. Dans l’ATTR-V30M à début tardif, qui révèle moins de dépôts amyloïdes, l’implication prévalente des grandes fibres myélinisées pourrait plutôt être causée par des oligomères neurotoxiques.

De la pathologie aux symptômes

Les dépôts amyloïdes et la toxicité des monomères/oligomères sont à la base de la présentation clinique de l’ATTRv. Le SNP (somatique et autonome) et le cœur sont les sites les plus touchés. Par conséquent, la neuropathie périphérique sensori-motrice, la dysautonomie et la cardiomyopathie, souvent en combinaison, sont les phénotypes communs .

L’hétérogénéité clinique n’est que partiellement expliquée par les différences de mutation génétique. La mutation la plus fréquente dans le monde, V30M, a un début précoce (dans les zones endémiques du Portugal et du Brésil, âge moyen de début 33 ans ; occasionnellement dans d’autres zones, y compris l’Italie) ou tardif (en Suède – âge moyen de début 60 ans – dans de nombreux cas japonais et dans des pays non endémiques comme l’Italie), pour des raisons encore inconnues .

L’ATTRv V30M à début précoce se caractérise par une neuropathie à petites fibres avec des douleurs neuropathiques, d’autres symptômes sensoriels positifs, une perte sensorielle algo-thermique au niveau des membres distaux ; ce n’est que plus tard que la perte sensorielle tactile et profonde et l’atteinte motrice deviennent évidentes, avec une progression distale-proximale dépendante de la longueur . Les symptômes autonomes sont courants et pertinents et consistent en une dysfonction érectile, une hypotension orthostatique, une diminution de la transpiration, une sécheresse oculaire et buccale, des modifications pupillaires, des anomalies vésicales et une dysmotilité gastro-intestinale provoquant une satiété précoce, une distension gastrique, des nausées et des vomissements récurrents, une diarrhée et/ou une stipsie. Le dysfonctionnement gastro-intestinal, également lié à l’infiltration amyloïde directe, peut jouer un rôle dans la perte de poids, une caractéristique fréquente de toutes les formes d’ATTRv . L’atteinte cardiaque se caractérise principalement par des arythmies, des blocs du faisceau et des blocs auriculo-ventriculaires, plus rarement des blocs sino-auriculaires, nécessitant souvent la mise en place d’un stimulateur cardiaque. Les sexes sont également touchés et les antécédents familiaux sont souvent informatifs.

L’ATTRv V30M à début tardif présente un tableau clinique différent : la neuropathie affecte les petites et les grandes fibres depuis le début, avec une perte sensorielle de toutes les modalités, une fonte musculaire précoce et une faiblesse commençant à partir des sites distaux . L’atteinte autonome est souvent subtile et non détectée si elle n’est pas examinée. Le dysfonctionnement cardiaque consiste en une cardiomyopathie hypertrophique infiltrante, avec fraction d’éjection préservée, qui peut être grave et progressive. Étant donné l’apparition tardive et la pénétrance liée à l’âge, les antécédents familiaux sont souvent négatifs. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes, avec un rapport de 2 à 3:1.

L’évolution de la maladie, mortelle en l’absence de traitement après 7 à 10 ans en moyenne, est plus rapide dans la variété à début tardif. La différence entre les deux formes s’explique probablement par différents types de dépôts amyloïdes : la TTR pleine longueur formant des fibrilles disposées régulièrement avec une forte affinité pour le rouge Congo dans le V30M à début de maladie (type B) ; un mélange de fragments de TTR pleine longueur et clivés, avec des fibrilles disposées irrégulièrement montrant une faible affinité pour le rouge Congo dans le V30M à début de maladie tardif (type A) .

Dans les pays non endémiques, y compris l’Italie, il existe de nombreuses autres mutations, certaines (par exemple E89Q, F64L) sont également fréquentes, partageant des similitudes avec le type V30M à début tardif, y compris l’âge de début. T49A et E89Q montrent une progression rapide ; F64L est relativement moins rapide ; I68L est principalement cardiopathique .

Plusieurs patients présentent des caractéristiques cliniques et/ou électrophysiologiques du syndrome du canal carpien bilatéral, lié aux dépôts amyloïdes dans le ligament carpien transverse, précédant parfois de plusieurs années l’apparition de la polyneuropathie . Des phénotypes atypiques moins fréquents sont la neuropathie à grosses fibres avec ataxie sensorielle, l’atteinte motrice prééminente, le schéma non dépendant de la longueur avec une atteinte précoce des nerfs crâniens ou une prédominance des membres supérieurs . L’atteinte neurologique progressive conduit le patient non traité, qui a initialement conservé sa capacité de marche, à avoir besoin d’une assistance pour marcher (stade 2 de la FAP) et plus tard à perdre sa capacité de marche (stade 3 de la FAP, confiné dans un fauteuil ou grabataire) .

La néphropathie se manifeste rarement par une protéinurie, une insuffisance rénale, des infections urinaires récurrentes . L’atteinte oculaire se caractérise par des dépôts amyloïdes intraoculaires liés à la production de TTR par l’épithélium rétinien, provoquant des opacités vitréennes, un glaucome et une angiopathie amyloïde rétinienne . Peu de mutations sont spécifiquement associées à la forme exceptionnelle de la maladie oculo-leptoméningée. La production de TTR par les plexus choroïdes est à la base de la variante leptoméningée rare, avec un dépôt amyloïde partant des vaisseaux leptoméningés et impliquant – selon une progression centripète le long des vaisseaux – le parenchyme cérébral, et se manifestant par des crises d’épilepsie, des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, des épisodes neurologiques focaux, une démence, une ataxie, une hydrocéphalie, une sidérose, des calcifications et un rehaussement leptoméningé .

De la neuropathie au diagnostic

L’atteinte du SNP est la plainte présentée dans la plupart des cas d’ATTRv. Le principal défi pour les cliniciens lors de l’évaluation d’un patient neuropathique est de savoir quand suspecter l’ATTRv afin d’attraper précocement le diagnostic. Dans les régions où l’amylose ATTRv n’est pas endémique, le diagnostic peut être retardé de 3 à 4 ans. L’importance d’un diagnostic précoce est considérablement accrue par la disponibilité récente de thérapies innovantes de modification de la maladie (voir section « Thérapies actuelles et émergentes »). Ainsi, en gardant à l’esprit l’importance du diagnostic précoce de la maladie, certaines caractéristiques cliniques, de laboratoire et instrumentales peuvent faire suspecter une amylose ATTRv (Fig. 1).

Dans l’ensemble, la neuropathie ATTRv est une polyneuropathie axonale progressive dépendant de la longueur et impliquant les petites (sensorielles et autonomes) et les grandes (sensorielles et motrices) fibres nerveuses .

Une implication préférentielle et précoce des petites fibres est typique du phénotype ATTRv V30M à début précoce . La neuropathie initiale des petites fibres évolue vers l’atteinte de plus grandes fibres (sensorielles et motrices) conduisant à une accumulation d’incapacités et finalement au décès .

D’autre part, dans les phénotypes ATTRv à début tardif (V30M et la plupart des non-V30M), les preuves pathologiques démontrent une implication précoce de tous les types de fibres nerveuses, même si l’atteinte des plus grandes fibres l’emporte généralement sur les plus petites .

Par conséquent, les cliniciens peuvent être confrontés à un premier scénario incluant un patient neuropathique se plaignant de dysautonomie. Dans un tel cas, bien qu’un diagnostic alternatif puisse être envisagé, le test génétique pour l’amylose ATTRv ne doit pas être retardé .

Un autre scénario, plus difficile pour les cliniciens et plus fréquent dans les zones non endémiques, comprend des patients sporadiques avec un phénotype à apparition tardive qui présentent une polyneuropathie axonale sensorielle ou sensori-motrice dépendant de la longueur.

Dans un tel cas, les caractéristiques électrophysiologiques peuvent être similaires à plusieurs autres neuropathies, notamment celles d’origine dysmétabolique (par exemple le diabète sucré), toxique, nutritionnelle, paranéoplasique, infectieuse ou la maladie de Charcot-Marie-Tooth à début tardif. Un test de dépistage en laboratoire de la neuropathie périphérique est nécessaire, même si des comorbidités comme le diabète peuvent coexister avec l’amylose ATTRv.

La caractéristique la plus frappante de la neuropathie ATTRv dans le diagnostic différentiel est son évolution progressive. En moyenne, les patients présentant une forme à début précoce passent du stade FAP-1 au stade FAP-2 de la maladie en 5,6 ans et du stade FAP-2 au stade FAP-3 en 4,8 ans. Chez les patients atteints de la forme tardive, la progression est encore plus rapide et il faut 2 à 4 ans pour passer du stade FAP-1 au stade FAP-2 et 2 à 3 ans du stade FAP-2 au stade FAP-3.

Ceci est également important pour le diagnostic différentiel avec la polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) qui représente l’erreur de diagnostic la plus courante. Cela vient de la possibilité de trouver chez les patients ATTRv un ralentissement de la conduction nerveuse dans le domaine de la démyélinisation. En réalité, la démyélinisation se produit dans la neuropathie ATTRv et les altérations de la myéline sont généralement en contact étroit avec les dépôts de TTR. Il est important de noter que la possibilité de détecter des dépôts amyloïdes dans les nerfs périphériques semble être liée à la durée de la maladie dans les cas d’ATTRv à début et à fin de développement, et par conséquent, au stade avancé de la maladie, les résultats du nerf sural révèlent généralement des dépôts amyloïdes fréquents, une perte axonale évidente et des anomalies de la myéline. De même, les biopsies cutanées montrent, au stade précoce de la maladie, une perte de fibres nerveuses mais aucun dépôt amyloïde ou un dépôt minime par rapport au stade plus avancé de l’amylose ATTRv.

Par conséquent, les patients ATTRv, généralement à un stade plus avancé de la maladie, peuvent être confondus avec une PDIC, mais une lecture attentive des résultats électrophysiologiques révèle que la vitesse de conduction nerveuse lente est associée à une perte axonale et, par conséquent, à une réduction importante des amplitudes du potentiel d’action musculaire composé. L’absence de réponse à un traitement (par exemple, immunoglobuline) peut encore faire suspecter une ATTRv.

Une autre erreur de diagnostic difficile englobe les neuropathies paraprotéinémiques, à savoir . l’amylose à chaîne légère amyloïde (AL) et le syndrome POEMS , qui présentent des similitudes cliniques et électrophysiologiques avec la neuropathie ATTRv pour la coexistence de caractéristiques axonales et démyélinisantes ainsi que pour l’atteinte multisystémique (par exemple le cœur dans l’amylose AL). Comme une paraprotéinémie de signification inconnue peut coexister avec l’amylose ATTRv, une évaluation hématologique est nécessaire pour exclure une dyscrasie plasmacellulaire. En outre, la scintigraphie pour détecter la captation cardiaque de traceurs osseux tels que le 99mTc-DPD, le 99mTc-HMDP ou le 99mTc-PYP peut être utile pour différencier la chaîne légère d’immunoglobuline monoclonale de l’amylose cardiaque liée à la TTR. La possibilité d’une faible sensibilité pour des mutations spécifiques (par exemple Phe64Leu) doit être prise en compte. D’autre part, de nombreuses études confirment que les niveaux de VEGF pourraient être utiles pour différencier le syndrome POEMS de l’amylose.

Après le diagnostic

Une fois le diagnostic d’amylose ATTRv posé, des examens supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l’étendue et la gravité de l’atteinte des organes.

Pour surveiller l’invalidité de la polyneuropathie, les outils utiles dans la pratique clinique comprennent le système de stadification FAP et le score d’invalidité de la polyneuropathie (PND) . Cependant, ces échelles cliniques ne fournissent qu’un indicateur générique de l’état général de la maladie et ne sont pas sensibles pour suivre la progression de la maladie à court terme. Par conséquent, pour mieux évaluer tous les aspects de la polyneuropathie, des essais cliniques ont testé différentes mesures basées sur le score de déficience neuropathique (NIS), qui offrent une meilleure chance de détecter un effet du traitement. Néanmoins, le score NIS , un score clinique composé basé sur l’examen de la faiblesse musculaire, de la perte sensorielle et des réflexes d’étirement dans les membres, et son sous-ensemble, le score NIS-membres inférieurs (NIS-LL), ont montré certaines limites, nécessitant des modifications progressives.

Dans un essai publié en 2013, le NIS + 7, qui combine une évaluation clinique avec sept tests électrophysiologiques, a été utilisé pour mieux caractériser et quantifier l’atteinte neuropathique . Dans des essais récents, menés par Alnylam et par Ionis, deux variantes différentes du NIS + 7 modifié (mNIS + 7) ont été utilisées. Le mNIS + 7Alnylam et le mNIS + 7Ionis, spécifiquement conçus pour évaluer l’atteinte et la progression de la maladie dans les essais cliniques sur l’amylose hATTR, quantifient mieux les anomalies sensorielles sur l’ensemble du corps, les anomalies de la conduction nerveuse et la fonction autonome .

Les autres échelles cliniques utiles comprennent le questionnaire Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) et le questionnaire Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) pour l’évaluation des symptômes autonomes ; l’enquête Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) pour l’évaluation des activités de la vie quotidienne ; L’échelle de neuropathie de Charcot-Marie-Tooth (CMTNS) et sa composante clinique CMT Examination Score (CMTES) pour le suivi de la progression de la neuropathie ; le questionnaire Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) pour estimer la qualité de vie ; le test de marche de 6 minutes, le test de marche de 10 mètres et le test de force des poignées (dynamomètre) pour évaluer la fonction motrice spécifique .

Les études traditionnelles de conduction nerveuse sont réalisées pour suivre l’évolution et la sévérité d’une neuropathie périphérique . Même si la biopsie cutanée reste l’étalon-or pour le diagnostic d’une neuropathie à petites fibres, l’évaluation de la fonction sudomotrice par conductivité électrochimique cutanée, ainsi que la mesure de la variabilité de la fréquence cardiaque et la recherche d’une hypotension orthostatique peuvent toutes être utiles pour étudier une neuropathie autonome. Le Sudoscan s’est également avéré être un bon outil pour surveiller la progression de la maladie dans les cas de hATTR à début tardif .

Les examens cardiaques dans l’amylose ATTRv visent principalement à détecter une éventuelle cardiomyopathie infiltrante (hypertrophique) et, surtout, tout trouble de conduction grave potentiel qui pourrait nécessiter l’implantation d’un stimulateur cardiaque prophylactique pour diminuer le risque de mort subite. Les investigations utiles pour l’évaluation cardiaque comprennent l’échocardiographie, le monitoring Holter 24 h et l’échocardiographie avec imagerie de déformation ; l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque et les études électrophysiologiques intracardiaques, même si elles ne sont pas toujours disponibles, sont utiles en cas de besoin .

Les biomarqueurs sériques cardiaques, spécifiquement le peptide natriurétique cérébral (BNP) ou sa prohormone N-terminale (NT-proBNP) et les troponines cardiaques (T ou I), sont utiles et ont une valeur pronostique dans la cardiomyopathie amyloïde . Les taux plasmatiques de NT-proBNP sont anormaux même aux premiers stades de l’infiltration amyloïde cardiaque et sont corrélés à la masse du ventricule gauche (évaluée par IRM cardiaque) et au rehaussement tardif par le gadolinium, ce qui suggère leur utilité comme mesure de la gravité de l’amylose cardiaque. En outre, des taux élevés de troponine sont observés dans les formes les plus sévères ou à des stades avancés de la maladie .

Une fois le diagnostic génétique confirmé, un bilan ophtalmologique doit également être réalisé. Lorsque des manifestations oculaires sont présentes, la fréquence des évaluations ophtalmologiques varie en fonction de la gravité de l’atteinte oculaire et doit inclure la mesure de l’acuité visuelle et de la pression intraoculaire, le test de Schirmer, l’examen du fond d’œil et de la lampe à fente .

L’évaluation rénale est également cruciale et repose généralement sur la mesure de la créatinine sérique, de la protéinurie et de la microalbuminurie, ainsi que sur l’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe) .

Enfin, une version modifiée de l’indice de masse corporelle (mBMI) qui corrige l’effet de l’hypoalbuminémie fournit un marqueur de l’état nutritionnel, qui est, dans une certaine mesure, influencé par la durée et la gravité des symptômes gastro-intestinaux et de la malabsorption chez les patients hATTR .

Du test présymptomatique aux porteurs

Des protocoles pour le test génétique présymptomatique (PST) des maladies héréditaires à déclenchement tardif sont disponibles depuis de nombreuses années, y compris celui pour le test génétique et la gestion des individus à risque pour l’ATTRv .

Le but principal de tous ces protocoles est de fournir avec les participants une équipe multidisciplinaire et toute l’information pour les protéger contre les conséquences psychosociales des résultats du test. Tous les protocoles de TSP visent à combiner le respect de l’autonomie avec le bénéfice maximal, en soutenant la personne à risque dans le processus de décision et en l’aidant à faire face aux résultats.

Tous les parents de patients atteints d’ATTRv devraient être considérés comme des porteurs possibles de la mutation familiale et, s’ils sont prêts à subir un test génétique, ils devraient être dirigés vers une équipe multidisciplinaire experte. L’ensemble du processus doit impliquer des équipes spécialisées dans le conseil génétique, dans l’interprétation précise des résultats moléculaires et dans la gestion et le suivi spécifiques de la maladie. En raison de l’impact psychologique possible des résultats du test, un psychologue ayant une expertise en conseil génétique doit être disponible dans chaque équipe.

Bien que tous les membres de la famille d’un patient adulte puissent subir un test ATTRv, les avantages potentiels du TSP sont plus importants pour la fratrie que pour la descendance. En effet, les frères et sœurs, en particulier ceux qui sont proches de l’âge prévu d’apparition de la maladie (PADO) , présentent un risque plus élevé de développer une maladie clinique dans un avenir immédiat et méritent la plus grande priorité.

Toutes les personnes adultes à risque qui peuvent souhaiter passer le test doivent recevoir des informations actualisées et pertinentes afin de prendre une décision volontaire éclairée. Le conseil pré-test devrait inclure des informations non seulement sur l’ensemble du processus de test, mais aussi sur le suivi post-test.

En général, un intervalle minimum (par exemple 1 mois) entre la séance de conseil pré-test et la décision de passer ou non le test est habituellement recommandé pour donner à la personne suffisamment de temps afin de prendre une décision informée et autonome. La décision de faire le test est le choix unique de la personne concernée.

La divulgation des résultats du TSP doit se faire de préférence dans les 4 semaines suivant le prélèvement de l’échantillon sanguin. Néanmoins, le proband devrait avoir le choix de demander un délai plus long avant de recevoir les résultats ou également décider de ne pas recevoir les résultats du tout.

Le résultat du test devrait être remis en personne à la personne qui a demandé le TSP. En règle générale, l’équipe de conseil ne doit communiquer aucune information concernant le test et ses résultats à des tiers sans l’autorisation explicite de la personne testée.

Si l’analyse génétique est positive, l’équipe pluridisciplinaire doit adresser le sujet au programme de suivi approprié, déjà discuté avant le test, et basé sur la mutation familiale et son âge réel.

Par rapport au TSP pour d’autres maladies tardives non traitables, le protocole pour le test génétique ATTRv a subi quelques changements pour le rendre plus actuel. En effet, ces dernières années, le scénario thérapeutique de l’ATTRv a radicalement changé grâce à la disponibilité de nouveaux médicaments capables de traiter la maladie. Comme toutes les thérapies sont efficaces au maximum dans les premiers stades, la demande de TSP a largement augmenté, car la possibilité d’accéder à une thérapie contrebalance ou dépasse le risque des conséquences psychologiques d’un résultat de test positif. En fait, aujourd’hui, les cliniciens peuvent proposer aux personnes dont le test est positif un suivi étroit, ce qui les incite à commencer un traitement dès que des signes de maladie mineurs, mais cliniquement significatifs, sont détectés. Le protocole du TSP doit être régulièrement mis à jour afin d’offrir une approche flexible en fonction des découvertes de médicaments. Des tentatives d’identification de nouveaux biomarqueurs précoces de la progression d’un état asymptomatique à l’apparition des premiers signes de la maladie sont actuellement à l’étude. Par conséquent, les cliniciens doivent être prêts à adapter le TSP aux changements rapides du paysage thérapeutique de l’ATTRv afin de fournir les meilleurs soins aux personnes présymptomatiques.

Traitements actuels et émergents

L’élucidation des mécanismes pathogéniques moléculaires et les progrès des technologies pharmacologiques ont conduit à une révolution thérapeutique inattendue dans l’amylose ATTRv. Un large éventail de thérapies ciblées a déjà obtenu l’accès au marché et d’autres sont sur le point de l’obtenir.

Jusqu’à récemment, les médicaments, le soulagement symptomatique et la transplantation hépatique orthotopique étaient les seules options pour l’ATTRv avec les résultats les plus favorables chez les patients V30M à début précoce.

Récemment, de nouveaux agents ont été développés pour supprimer la production de wt et de TTRv amyloïdogènes ainsi que la formation de fibrilles. Le paysage des approches pharmaceutiques actuelles pour l’ATTRv comprend le stabilisateur de TTR, les silencieux de TTR et les perturbateurs de TTR.

Le stabilisateur de TTR

Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) a été le premier médicament spécifique approuvé pour l’ATTRv-PN de stade 1 sur la base d’une étude en double aveugle contrôlée par placebo de 18 mois suivie d’une extension ouverte . Par la suite, plusieurs essais cliniques ont étayé ces conclusions par des résultats dignes d’intérêt chez des patients V30M et à des stades précoces de la maladie. Le tafamidis a été généralement bien toléré, même pendant de longues périodes, et a entraîné une réduction de la mortalité toutes causes confondues et des hospitalisations liées aux maladies cardiovasculaires. Le tafamidis est maintenant approuvé aux États-Unis pour la cardiomyopathie ATTR (CM).

Le diflunisal, un anti-inflammatoire non stéroïdien, a réduit la progression de la neuropathie indépendamment de la mutation et de la gravité de la maladie au départ . La sécurité et l’efficacité du diflunisal ont été rapportées en ce qui concerne les fonctions neurologiques et cardiaques , et le dysfonctionnement autonome . Le diflunisal n’est pas approuvé pour l’ATTRv et ne peut être utilisé que « hors indication ».

L’épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), la principale catéchine présente dans le thé vert, semble être capable de prévenir la formation de fibrilles « in vitro » et en culture cellulaire et de perturber les fibrilles préformées « in vitro » et dans les modèles animaux . Deux études ont rapporté un résultat positif de la consommation de thé vert chez les patients wt- et ATTRv atteints de cardiomyopathie .

La tolcapone stabilise trois variants leptoméningés de la TTR, et parce qu’elle traverse la barrière hémato-encéphalique, elle a été proposée comme thérapie pour l’amyloïdose leptoméningée .

AG10 a été bien toléré et a induit une stabilisation significative de la TTR dans l’ATTR-CM .

Silencieux de TTR et édition du génome

La thérapie de silenciement du gène TTR avec un petit ARN interférent (siRNA) ou un oligonucléotide antisens (ASO) a fourni une révolution thérapeutique, montrant des preuves que la progression de la maladie peut être ralentie, et peut-être inversée .

Le patisiran (un siRNA) et l’inotersen (un ASO de deuxième génération) sont tous deux approuvés par l’EMA et la FDA pour l’ATTRv-PN.

Une étude de phase 1/2 avec un nouvel ASO conjugué au GalNac (ION-682884) a été lancée (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT03728634), et une phase 3 est en cours.

Une étude de phase 3 avec vutrisiran, un nouveau siRNA, est également en cours. Identifiant CinicalTrials.gov : NCT03759379.

L’approche d’édition du génome médiée parCRISPR/Cas9 s’est avérée efficace dans des modèles de souris et de rats . Un essai de phase 1 à dose ascendante va être planifié.

Des perturbateurs fibrillaires

La doxycycline et l’acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) ne sont pas approuvés pour l’ATTRv, bien qu’ils aient tous deux montré des résultats intéressants dans les études expérimentales et que la combinaison de doxycycline et de TUDCA par voie orale stabilise la maladie pendant au moins 1 an dans l’ATTRv et le wt . Une étude de phase 3 de Doxy/TUDCA dans l’amyloïdose cardiaque est en cours. Identifiant de ClinicalTrials.gov : NCT03481972.

Anticorps monoclonaux

Plusieurs anticorps monoclonaux contre les épitopes de la TTR ont été testés « in vitro » comme nouveaux médicaments potentiels .

Le dézamizumab est un anticorps monoclonal IgG1 anti-SAP entièrement humanisé qui déclenche une clairance immunothérapeutique de l’amyloïde. Une réduction de la charge amyloïde a été rapportée dans le foie, la rate et les reins après son administration dans l’amyloïdose AL et ATTR .

Un essai clinique de phase 1 avec PRX004 est en cours. Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03336580.