EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription :
- Risque de tumeurs thyroïdiennes C-cell Tumors
- Pancréatite
- Utilisation avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
- Affection rénale
- Réactions d’hypersensibilité
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux de réactions indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Réactions indésirables courantes
La sécurité de VICTOZA chez les sujets atteints de diabète de type 2 a été évaluée dans 5 essais contrôlés par placebo sur le contrôle de la glycémie chez les adultes et dans un essai d’une durée de 52 semaines chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus . Les données du tableau 1 reflètent l’exposition de 1673 patients adultes à VICTOZA et une durée moyenne d’exposition à VICTOZA de 37,3 semaines. L’âge moyen des patients adultes était de 58 ans, 4 % avaient 75 ans ou plus et 54 % étaient des hommes. La population était composée à 79 % de Blancs, à 6 % de Noirs ou d’Afro-Américains et à 13 % d’Asiatiques ; 4 % étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Au départ, la population était diabétique depuis 9,1 ans en moyenne et avait un taux moyen d’HbA1c de 8,4 %. La fonction rénale estimée au départ était normale ou légèrement altérée chez 88,1 % et modérément altérée chez 11,9 % de la population regroupée.
Le tableau 1 présente les réactions indésirables courantes chez les adultes, à l’exception de l’hypoglycémie, associées à l’utilisation de VICTOZA. Ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment sous VICTOZA que sous placebo et sont survenus chez au moins 5 % des patients traités par VICTOZA. Dans l’ensemble, le type, et la sévérité des réactions indésirables chez les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus étaient comparables à ceux observés dans la population adulte.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients traités par VICTOZA
| Placebo N=661 |
Liraglutide 1,2 mg N= 645 |
Liraglutide 1.8 mg N= 1024 |
||
| Effet indésirable | (%) | (%) | (%) | (%) |
| Nausea | 5 | 18 | 20 | |
| Diarrhée | 4 | 10 | 12 | |
| Maux de tête | 7 | 11 | 10 | |
| Nasopharyngite | 8 | 9 | 10 | |
| Vomissements | 2 | 6 | 9 | |
| Diminution de l’appétit | 1 | 10 | 9 | |
| Dyspepsie | 1 | 4 | 7 | |
| Infection des voies respiratoires supérieures | 6 | 7 | 6 | |
| Constipation | 1 | 5 | 5 | |
| Douleurs dorsales | 3 | 4 | 5 | |
| Les proportions cumulatives ont été calculées en combinant les études à l’aide des poids de Cochran-.Mantel-Haenszel. | ||||
Dans une analyse des essais contrôlés par placebo et actifs, les types et la fréquence des effets indésirables courants, à l’exclusion de l’hypoglycémie, étaient similaires à ceux énumérés dans le tableau 1.
Autres effets indésirables
Effets indésirables gastro-intestinaux
Dans le pool de 5 essais cliniques contrôlés par placebo et portant sur le contrôle de la glycémie, des retraits dus à des effets indésirables gastro-intestinaux, sont survenus chez 4,3 % des patients traités par VICTOZA et 0,5 % des patients traités par placebo. Les retraits dus à des effets indésirables gastro-intestinaux sont principalement survenus au cours des 2 ou 3 premiers mois des essais.
Réactions au point d’injection
Des réactions au point d’injection (par exemple, éruption au point d’injection, érythème) ont été signalées chez environ 2 % des patients traités par VICTOZA dans les cinq essais en double aveugle sur le contrôle de la glycémie d’une durée d’au moins 26 semaines. Moins de 0,2 % des patients traités par VICTOZA ont abandonné le traitement en raison de réactions au point d’injection.
Hypoglycémie
Dans 5 essais cliniques contrôlés par placebo sur le contrôle de la glycémie chez l’adulte, d’une durée d’au moins 26 semaines, une hypoglycémie nécessitant l’aide d’une autre personne pour le traitement est survenue chez 8 patients traités par VICTOZA (7,5 événements pour 1000 années-patients). Parmi ces 8 patients traités par VICTOZA, 7 patients utilisaient de façon concomitante une sulfonylurée.
Tableau 2 Incidence (%) et taux (épisodes/patient-année) d’hypoglycémie chez les adultes dans les essais contrôlés par placebo de 26 semaines portant sur l’association thérapeutique
| Comparateur placebo | Traitement par VICTOZA | |
| Ajout.on à Metformine |
Placebo + Metformine (N = 121) |
VICTOZA + Metformine (N = 724) |
| Patient incapable de s’auto-traiter | 0 | 0.1 (0,001) |
| Patient capable de s’auto-traiter | 2,5 (0,06) | 3,6 (0.05) |
| Add-on à Glimepiride |
Placebo + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Glimepiride (N = 695) |
| Patient incapable de s’auto-traiter | 0 | 0.1 (0,003) |
| Patient capable de s’auto-traiter | 2,6 (0,17) | 7,5 (0,38) |
| Non classé | 0 | 0,9 (0.05) |
| Add-on à Metformine + Rosiglitazone |
Placebo + Metformine + Rosiglitazone (N = 175) |
VICTOZA + Metformine + Rosiglitazone (N = 355) |
| Patient incapable de s’autotraitement | 0 | 0 |
| Patient capable de s’auto-traiter | 4.6 (0.15) | 7.9 (0,49) |
| Non classé | 1,1 (0,03) | 0,6 (0.01) |
| Add-on à Metformine + Glimepiride |
Placebo + Metformine + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Metformine + Glimepiride (N = 230) |
| Patient incapable de s’autotraitement | 0 | 2.2 (0,06) |
| Patient capable de s’auto-traiter | 16,7 (0,95) | 27,4 (1.16) |
| Non classé | 0 | 0 |
| Le « patient incapable de s’auto-traiter » est défini comme un événement nécessitant l’assistance d’une autre personne pour le traitement. | ||
Dans un essai clinique pédiatrique de 26 semaines contrôlé par placebo avec une extension ouverte de 26 semaines, 21,2% des patients traités par VICTOZA (âge moyen 14,6 ans) atteints de diabète de type 2, ont présenté une hypoglycémie avec une glycémie <54 mg/dL avec ou sans symptômes (335 événements pour 1000 années-patients). Aucun épisode d’hypoglycémie grave n’est survenu dans le groupe de traitement par VICTOZA (l’hypoglycémie grave a été définie comme un épisode nécessitant l’aide d’une autre personne pour administrer activement des glucides, du glucagon ou d’autres actions de réanimation).
Carcinome papillaire de la thyroïde
Dans les essais de contrôle glycémique de VICTOZA, 7 cas de carcinome papillaire de la thyroïde ont été rapportés chez des patients traités par VICTOZA et 1 cas chez un patient traité par un comparateur (1,5 vs 0,5 cas pour 1000 patients-années). La plupart de ces carcinomes papillaires de la thyroïde avaient un diamètre maximal de <1 cm et ont été diagnostiqués dans des spécimens de pathologie chirurgicale après une thyroïdectomie motivée par les résultats d’un dépistage spécifié par le protocole avec calcitonine sérique ou échographie thyroïdienne.
Cholélithiase et cholécystite
Dans les essais de contrôle glycémique de VICTOZA, l’incidence de cholélithiase était de 0,3 % chez les patients traités par VICTOZA et ceux traités par placebo. Dans l’essai LEADER, l’incidence de cholélithiase était de 1,5 % (3,9 cas pour 1 000 années-patients d’observation) chez les patients traités par VICTOZA et de 1,1 % (2,8 cas pour 1 000 années-patients d’observation) chez les patients traités par placebo, dans les deux cas dans un contexte de soins standard. L’incidence de cholécystite aiguë était de 1,1 % (2,9 cas pour 1000 années-patients d’observation) chez les patients traités par VICTOZA et de 0,7 % (1,9 cas pour 1000 années-patients d’observation) chez les patients traités par placebo.
Tests de laboratoire
Bilirubine
Dans les cinq essais de contrôle glycémique d’une durée d’au moins 26 semaines, des concentrations sériques de bilirubine légèrement élevées (élévations ne dépassant pas le double de la limite supérieure de la plage de référence) sont survenues chez 4,0 % des patients traités par VICTOZA, 2,1 % des patients traités par placebo et 3,5 % des patients traités par le comparateur actif. Cette observation n’était pas accompagnée d’anomalies dans les autres tests hépatiques. La signification de ce résultat isolé est inconnue.
Calcitonine
La calcitonine, un marqueur biologique du CTM, a été mesurée tout au long du programme de développement clinique. A la fin des essais de contrôle glycémique, les concentrations sériques moyennes ajustées de calcitonine étaient plus élevées chez les patients traités par VICTOZA que chez les patients traités par placebo, mais pas chez les patients recevant un comparateur actif. Les différences entre les groupes dans les valeurs moyennes ajustées de calcitonine sérique étaient d’environ 0,1 ng/L ou moins. Parmi les patients dont la calcitonine était <20 ng/L avant le traitement, des élévations de la calcitonine à >20 ng/L sont survenues chez 0,7 % des patients traités par VICTOZA, 0,3 % des patients traités par placebo et 0,5 % des patients traités par le comparateur actif. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Lipase et amylase
Dans un essai de contrôle de la glycémie chez des patients atteints d’insuffisance rénale, une augmentation moyenne de 33 % pour la lipase et de 15 % pour l’amylase par rapport à la ligne de base a été observée chez les patients traités par VICTOZA, tandis que les patients traités par placebo ont présenté une diminution moyenne de la lipase de 3 % et une augmentation moyenne de l’amylase de 1 %.
Dans l’essai LEADER, la lipase et l’amylase sériques ont été systématiquement mesurées. Parmi les patients traités par VICTOZA, 7,9 % avaient une valeur de lipase à tout moment du traitement supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale, contre 4,5 % des patients traités par placebo, et 1 % des patients traités par VICTOZA avaient une valeur d’amylase à tout moment du traitement supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale, contre 0.7 % des patients traités par placebo.
La signification clinique des élévations de la lipase ou de l’amylase avec VICTOZA est inconnue en l’absence d’autres signes et symptômes de pancréatite.
Signes vitaux
VICTOZA n’a pas eu d’effets indésirables sur la tension artérielle. Des augmentations moyennes par rapport à la ligne de base de la fréquence cardiaque de 2 à 3 battements par minute ont été observées avec VICTOZA par rapport au placebo.
Immunogénicité
Conforme aux propriétés potentiellement immunogènes des produits pharmaceutiques protéiques et peptidiques, les patients traités par VICTOZA peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, l’incidence des anticorps dirigés contre le liraglutide ne peut être directement comparée à l’incidence des anticorps d’autres produits.
Environ 50 à 70 % des patients traités par VICTOZA dans cinq essais cliniques en double aveugle d’une durée de 26 semaines ou plus ont été testés pour la présence d’anticorps anti-liraglutide à la fin du traitement. De faibles titres (concentrations ne nécessitant pas de dilution du sérum) d’anticorps anti-liraglutide ont été détectés chez 8,6 % de ces patients traités par VICTOZA. Des anticorps anti-liraglutide à réaction croisée avec le glucagon-like peptide-1 (GLP- 1) natif ont été détectés chez 6,9 % des patients traités par VICTOZA lors de l’essai en double aveugle sur 52 semaines en monothérapie et chez 4,8 % des patients traités par VICTOZA lors des essais en double aveugle sur 26 semaines en association. Ces anticorps à réaction croisée n’ont pas été testés pour leur effet neutralisant contre le GLP-1 natif, et le potentiel de neutralisation cliniquement significative du GLP-1 natif n’a donc pas été évalué. Des anticorps ayant un effet neutralisant sur le liraglutide lors d’un test in vitro sont apparus chez 2,3 % des patients traités par VICTOZA lors de l’essai en double aveugle sur la monothérapie de 52 semaines et chez 1,0 % des patients traités par VICTOZA lors des essais en double aveugle sur le traitement d’association complémentaire de 26 semaines.
La formation d’anticorps n’a pas été associée à une efficacité réduite de VICTOZA lors de la comparaison de l’HbA1c moyenne de tous les patients positifs aux anticorps et de tous les patients négatifs aux anticorps. Cependant, les 3 patients présentant les titres les plus élevés d’anticorps antiliraglutide n’ont présenté aucune réduction de leur HbA1c avec le traitement par VICTOZA.
Dans cinq essais de contrôle glycémique en double aveugle de VICTOZA, des événements d’un composite d’effets indésirables potentiellement liés à l’immunogénicité (par exemple, urticaire, œdème de Quincke) sont survenus chez 0,8 % des patients traités par VICTOZA et chez 0,4 % des patients traités par le comparateur. L’urticaire a représenté environ la moitié des événements de ce composite chez les patients traités par VICTOZA. Les patients qui ont développé des anticorps anti-liraglutide n’étaient pas plus susceptibles de développer des événements du composite des événements d’immunogénicité que les patients qui n’ont pas développé d’anticorps anti-liraglutide.
Dans l’essai LEADER , des anticorps anti-liraglutide ont été détectés chez 11 des 1247 (0,9 %) patients traités par VICTOZA dont les anticorps ont été mesurés.
Sur les 11 patients traités par VICTOZA qui ont développé des anticorps anti-liraglutide, on n’a observé aucun développement d’anticorps neutralisant le liraglutide, et 5 patients (0,4 %) ont développé des anticorps à réaction croisée contre le GLP-1 natif.
Dans un essai clinique avec des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans , des anticorps anti-liraglutide ont été détectés chez 1 (1,5 %) patient traité par VICTOZA à la semaine 26 et 5 (8,5 %) patients traités par VICTOZA à la semaine 53. Aucun des 5 n’avait d’anticorps à réaction croisée avec le GLP-1 natif ou n’avait d’anticorps neutralisants.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés lors de l’utilisation de VICTOZA après son homologation. Comme ces événements sont rapportés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est généralement pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
- Carcinome médullaire de la thyroïde
- Déshydratation résultant de nausées, de vomissements et de diarrhée.
- Augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale aiguë ou aggravation de l’insuffisance rénale chronique, nécessitant parfois une hémodialyse.
- Dème de Quincke et réactions anaphylactiques.
- Réactions allergiques : éruption cutanée et prurit
- Pancréatite aiguë, pancréatite hémorragique et nécrosante entraînant parfois le décès
- Désordres hépatobiliaires : élévation des enzymes hépatiques, hépatite
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Victoza (liraglutide injectable)
.