PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le triméthoprime (triméthoprime en comprimé) est rapidement absorbé après administration orale. Il existe dans le sang sous forme non liée, liée aux protéines et métabolisée. Dix à vingt pour cent du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime en comprimé) en comprimé) est métabolisé, principalement dans le foie ; le reste est excrété sous forme inchangée dans l’urine. Les principaux métabolites du triméthoprime (triméthoprime en comprimé) sont les 1- et 3-oxydes et les dérivés 3′- et 4′-hydroxy. La forme libre est considérée comme la forme thérapeutiquement active. Environ 44 % du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) est lié aux protéines plasmatiques.
Des concentrations plasmatiques maximales moyennes d’environ 1 mcg/ml sont atteintes 1 à 4 heures après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg. Une dose unique de 200 mg entraîne des concentrations sériques environ deux fois plus élevées. La demi-vie du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) varie de 8 à 10 heures. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère présentent une augmentation de la demi-vie du triméthoprime (triméthoprime en comprimé), ce qui nécessite soit une adaptation du régime posologique, soit de ne pas utiliser le médicament chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Au cours d’une étude de 13 semaines sur le triméthoprime (triméthoprime en comprimé) administré à une dose quotidienne de 200 mg (50 mg q.i.d.), la concentration minimale moyenne du médicament à l’état d’équilibre était de 1,1 mcg/mL. Les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 2 à 3 jours suivant l’administration chronique et se sont maintenues tout au long de la période expérimentale.
L’excrétion du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) est principalement assurée par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Les concentrations urinaires de triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime en comprimé) en comprimé) sont considérablement plus élevées que les concentrations dans le sang.
Après une dose orale unique de 100 mg, les concentrations urinaires de triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime en comprimé) en comprimé) variaient de 30 à 160 mcg/ml pendant la période de 0 à 4 heures et diminuaient à environ 18 à 91 mcg/ml pendant la période de 8 à 24 heures. Une dose orale unique de 200 mg entraîne des taux urinaires de triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) environ deux fois plus élevés. Après administration orale, 50 % à 60 % du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) est excrété dans l’urine dans les 24 heures, environ 80 % de cette quantité étant du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) non métabolisé .
Les flores vaginale et fécale normales étant la source de la plupart des agents pathogènes responsables des infections urinaires, il est pertinent de considérer la distribution du triméthoprime dans ces sites. Les concentrations de triméthoprime (triméthoprime en comprimé) dans les sécrétions vaginales sont systématiquement supérieures à celles trouvées simultanément dans le sérum, étant typiquement 1,6 fois supérieures aux concentrations des échantillons de sérum obtenus simultanément. Une quantité suffisante de triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) est excrétée dans les fèces pour réduire de façon marquée ou éliminer les organismes sensibles à la triméthoprime de la flore fécale.
La triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) passe également la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Microbiologie
Le triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) bloque la production d’acide tétrahydrofolique à partir d’acide dihydrofolique en se liant à l’enzyme nécessaire, la dihydrofolate réductase, et en l’inhibant de manière réversible. Cette liaison est beaucoup plus forte pour l’enzyme bactérienne que pour l’enzyme correspondante chez les mammifères. Ainsi, la triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) interfère sélectivement avec la biosynthèse bactérienne des acides nucléiques et des protéines.
Des tests de dilution vitrosérique ont montré que le spectre de l’activité antibactérienne du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) comprend les agents pathogènes courants des voies urinaires, à l’exception de Pseudomonas aeruginosa.
Les organismes fécaux dominants non Entero-bacteriaceae, Bacteroides spp. et Lactobacillusspp, ne sont pas sensibles aux concentrations de triméthoprime (triméthoprime (comprimé de triméthoprime)) obtenues avec la posologie recommandée.
La triméthoprime (triméthoprime (comprimé de triméthoprime)) s’est révélée active contre la plupart des souches des micro-organismes suivants, à la fois in vitro et dans des infections cliniques, comme décrit dans la section INDICATIONS ET USAGE.
Micro-organismes aérobies à Gram positif
Espèces de staphylocoques (souches à coagulase négative, y compris S. saprophyticus)
Micro-organismes aérobies à Gram-négatifs
Enterobacter species
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Méthodes de test de susceptibilité
Techniques de dilution
Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) antimicrobiennes. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’une procédure normalisée. Les procédures standardisées sont basées sur une méthode de dilution1 (bouillon ou gélose) ou équivalente avec des concentrations d’inoculum standardisées et des concentrations standardisées de poudre de triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé). Les valeurs de CMI doivent être interprétées selon les critères suivants :
Pour tester les Enterobacteri-aceae et Staphylococcus spp.:
| CMI (mcg/mL) | Interprétation |
| ≤ 8 | Susceptible (S) |
| ≥ 16 | Résistant (R) |
Un rapport de « Susceptible » indique que l’agent pathogène est susceptible d’être inhibé si le composé antimicrobien dans le sang atteint les concentrations habituellement réalisables. Un rapport « Intermédiaire » indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et, si le micro-organisme n’est pas totalement sensible à d’autres médicaments cliniquement réalisables, le test doit être répété. Cette catégorie implique une applicabilité clinique possible dans les sites corporels où le médicament est physiologiquement concentré ou dans des situations où des doses élevées de médicament peuvent être utilisées. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche les petits facteurs techniques non contrôlés de provoquer des divergences d’interprétation majeures. Un rapport « Résistant » indique que l’agent pathogène n’est pas susceptible d’être inhibé si le composé antimicrobien dans le sang atteint les concentrations habituellement réalisables ; un autre traitement doit être choisi. Les procédures normalisées d’antibiogramme nécessitent l’utilisation de micro-organismes témoins de laboratoire pour contrôler les aspects techniques des procédures de laboratoire. Le triméthoprime standard (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) une poudre doit fournir les valeurs de CMI suivantes :
| Micro-organisme | CMI (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0,5 – 2,0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4,0 |
| aTrès dépendant du milieu. | |
Techniques de diffusion
Les méthodes quantitatives qui nécessitent la mesure du diamètre des zones fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. L’une de ces procédures normalisées2 nécessite l’utilisation de concentrations d’inoculum normalisées. Cette procédure utilise des disques de papier imprégnés de 5 mcg de triméthoprime pour tester la sensibilité des micro-organismes au triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) .
Les rapports du laboratoire fournissant les résultats de l’antibiogramme standard à un seul disque avec un disque de triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) de 5 mcg doivent être interprétés selon les critères suivants :
Pour tester les Enterobacteri-aceae et Staphylococcus spp.:
| Diamètre de la zone (mm) | Interprétation |
| ≥ 16 | Susceptible (S) |
| 11-…15 | Intermédiaire (I) |
| ≤ 10 | Résistant (R) |
L’interprétation doit se faire comme indiqué ci-dessus pour les résultats utilisant les techniques de dilution. L’interprétation implique la corrélation du diamètre obtenu dans le test du disque avec la CMI du triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) .
Comme pour les techniques de dilution standardisées, les méthodes de diffusion nécessitent l’utilisation de micro-organismes témoins de laboratoire qui sont utilisés pour contrôler les aspects techniques des procédures de laboratoire. Pour la technique de diffusion, le disqueb de 5 mcg de triméthoprime (triméthoprime (triméthoprime comprimé) comprimé) devrait fournir les diamètres de zone suivants dans ces souches de contrôle de qualité de test de laboratoire.
| Micro-organisme | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2,0 |
| Micro-organisme | Diamètre de la zone (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bLa gélose de Mueller-Hinton doit être vérifiée pour détecter des niveaux excessifs de thymidine. Pour déterminer si le milieu de Mueller-Hinton présente des niveaux suffisamment bas de thymidine et de thymine, un Enterococcus faecalis (ATCC 29212 ou ATCC 33186) peut être testé avec des disques de triméthoprime (comprimé de triméthoprime) /sulfaméthoxazole. Une zone d’inhibition ≥ 20 mm qui est essentiellement exempte de fines colonies indique un niveau suffisamment faible de thymidine et de thymine.
1. Comité national pour les normes de laboratoire clinique. Méthodes pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens en dilution pour les bactéries à croissance aérobie. 3e éd. ; norme approuvée. Document M7-A4 du NCCLS, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, janvier, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Sixième édition. Norme approuvée NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, janvier, 1997.