De nombreux photosensibilisateurs pour la PDT existent. Ils se divisent en porphyrines, chlorines et colorants. Les exemples incluent l’acide aminolévulinique (ALA), la phtalocyanine de silicium Pc 4, la m-tétrahydroxyphénylchlorine (mTHPC) et la mono-L-aspartyl chlorine e6 (NPe6).
Les photosensibilisateurs disponibles commercialement pour une utilisation clinique incluent Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview et Laserphyrin, avec d’autres en développement, par ex.Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex et Azadipyrromethenes.
La principale différence entre les photosensibilisateurs est la partie de la cellule qu’ils ciblent. Contrairement à la radiothérapie, où les dommages sont causés en ciblant l’ADN cellulaire, la plupart des photosensibilisateurs ciblent d’autres structures cellulaires. Par exemple, le mTHPC se localise dans l’enveloppe nucléaire. En revanche, l’ALA se localise dans la mitochondrie et le bleu de méthylène dans les lysosomes.
Chromophores tétrapyrroliques cycliquesEdit
Les molécules tétrapyrroliques cycliques sont des fluorophores et des photosensibilisateurs. Les dérivés tétrapyrroliques cycliques ont une similarité inhérente avec les porphyrines naturelles présentes dans la matière vivante.
PorphyrinesEdit
Les porphyrines sont un groupe de composés naturels et intensément colorés, dont le nom est tiré du mot grec porphura, ou pourpre. Ces molécules jouent des rôles biologiquement importants, notamment le transport de l’oxygène et la photosynthèse, et ont des applications dans des domaines allant de l’imagerie fluorescente à la médecine. Les porphyrines sont des molécules tétrapyrroliques, dont le cœur du squelette est un macrocycle hétérocyclique, appelé porphine. Le cadre fondamental de la porphine est constitué de quatre sous-unités pyrroliques liées sur des côtés opposés (positions α, numérotées 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 et 19) par quatre ponts méthine (CH) (5, 10, 15 et 20), appelés atomes/positions de carbone méso. Le macrocycle plan conjugué résultant peut être substitué aux positions méso- et/ou β- (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 et 18) : si les méso- et β-hydrogènes sont substitués par des atomes ou des groupes non hydrogène, les composés résultants sont connus sous le nom de porphyrines.
Les deux protons internes d’une porphyrine à base libre peuvent être éliminés par des bases fortes telles que les alcoxydes, formant une molécule dianionique ; inversement, les deux azotes de la pyrrolénine internes peuvent être protonés par des acides tels que l’acide trifluoroacétique donnant un intermédiaire dicationique. L’espèce anionique tétradentée peut facilement former des complexes avec la plupart des métaux.
Spectroscopie d’absorptionEdit
Le squelette hautement conjugué de la porphyrine produit un spectre caractéristique dans l’ultra-violet visible (UV-VIS). Le spectre se compose généralement d’une bande d’absorption intense et étroite (ε > 200000 l mol-1 cm-1) à environ 400 nm, appelée bande de Soret ou bande B, suivie de quatre absorptions plus faibles et de plus grande longueur d’onde (450-700 nm) (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porphyrines à base libre)) appelées bandes Q.
La bande de Soret résulte d’une forte transition électronique de l’état fondamental au second état singulet excité (S0 → S2) ; tandis que la bande Q résulte d’une faible transition vers le premier état singulet excité (S0 → S1). La dissipation de l’énergie par conversion interne (CI) est si rapide que la fluorescence n’est observée qu’à partir de la dépopulation du premier état singulet excité vers l’état fondamental de plus basse énergie (S1 → S0).
Photosensibilisateurs idéauxModifier
La caractéristique clé d’un photosensibilisateur est la capacité de s’accumuler préférentiellement dans un tissu malade et d’induire un effet biologique désiré via la génération d’espèces cytotoxiques. Critères spécifiques :
- Forte absorption avec un coefficient d’extinction élevé dans la région rouge/proche infrarouge du spectre électromagnétique (600-850 nm)-permet une pénétration plus profonde des tissus. (Les tissus sont beaucoup plus transparents aux grandes longueurs d’onde (~700-850 nm). Les longueurs d’onde plus longues permettent à la lumière de pénétrer plus profondément et de traiter des structures plus grandes).
- Caractéristiques photophysiques appropriées : un rendement quantique élevé de la formation de triplets (ΦT ≥ 0,5) ; un rendement quantique élevé de l’oxygène singulet (ΦΔ ≥ 0,5) ; une durée de vie relativement longue de l’état triplet (τT, plage μs) ; et une énergie élevée de l’état triplet (≥ 94 kJ mol-1). Des valeurs de ΦT= 0,83 et ΦΔ = 0,65 (hématoporphyrine) ; ΦT = 0,83 et ΦΔ = 0,72 (étiopurpurine) ; et ΦT = 0,96 et ΦΔ = 0,82 (étiopurpurine d’étain) ont été atteintes
- Faible toxicité à l’obscurité et cytotoxicité négligeable en l’absence de lumière. (Le photosensibilisateur ne doit pas être nocif pour le tissu cible avant l’application du faisceau de traitement.)
- Accumulation préférentielle dans les tissus malades/cibles par rapport aux tissus sains
- Elimination rapide de l’organisme après la procédure
- Haute stabilité chimique : composés uniques, bien caractérisés, avec une composition connue et constante
- Voie de synthèse courte et à haut rendement (avec traduction facile en échelles/réactions de plusieurs grammes)
- Préparation simple et stable
- Soluble dans les milieux biologiques, permettant une administration intraveineuse. Sinon, un système d’administration hydrophile doit permettre un transport efficace et effectif du photosensibilisateur vers le site cible via la circulation sanguine.
- Faible photoblanchiment pour empêcher la dégradation du photosensibilisateur afin qu’il puisse continuer à produire de l’oxygène singulet
- Fluorescence naturelle (De nombreuses techniques de dosimétrie optique, telles que la spectroscopie de fluorescence, dépendent de la fluorescence).
Première générationEdit
Les inconvénients associés aux photosensibilisateurs de première génération HpD et Photofrin (sensibilité cutanée et faible absorption à 630 nm) ont permis une certaine utilisation thérapeutique, mais ils ont nettement limité l’application au champ plus large de la maladie. Les photosensibilisateurs de deuxième génération ont été essentiels au développement de la thérapie photodynamique.
Deuxième générationEdit
Acide 5-aminolaevuliniqueEdit
L’acide 5-aminolaevulinique (ALA) est un promédicament utilisé pour traiter et imager de multiples cancers et tumeurs superficielles. L’ALA un précurseur clé dans la biosynthèse de la porphyrine naturelle, l’hème.
L’hème est synthétisée dans chaque cellule productrice d’énergie du corps et est un composant structurel clé de l’hémoglobine, de la myoglobine et d’autres hémoprotéines. Le précurseur immédiat de l’hème est la protoporphyrine IX (PPIX), un photosensibilisateur efficace. L’hème elle-même n’est pas un photosensibilisateur, en raison de la coordination d’un ion paramagnétique au centre du macrocycle, entraînant une réduction significative des durées de vie des états excités.
La molécule d’hème est synthétisée à partir de la glycine et du succinyl coenzyme A (succinyl CoA). L’étape limitant le taux de la voie de biosynthèse est contrôlée par un mécanisme de rétroaction (négative) étanche dans lequel la concentration d’hème régule la production d’ALA. Cependant, cette rétroaction contrôlée peut être contournée en ajoutant artificiellement un excès d’ALA exogène aux cellules. Les cellules répondent en produisant du PPIX (photosensibilisateur) à un rythme plus rapide que celui auquel l’enzyme ferrochélatase peut le convertir en hème.
L’ALA, commercialisé sous le nom de Levulan, s’est révélé prometteur dans la thérapie photodynamique (tumeurs) par administration intraveineuse et orale, ainsi que par administration topique dans le traitement des affections dermatologiques malignes et non malignes, notamment le psoriasis, la maladie de Bowen et l’hirsutisme (essais cliniques de phase II/III).
L’ALA s’accumule plus rapidement par rapport à d’autres sensibilisateurs administrés par voie intraveineuse. Les niveaux d’accumulation tumorale maximaux typiques après administration pour PPIX sont généralement atteints en quelques heures ; d’autres photosensibilisateurs (intraveineux) peuvent prendre jusqu’à 96 heures pour atteindre les niveaux maximaux. L’ALA est également excrété plus rapidement de l’organisme (∼24 heures) que les autres photosensibilisateurs, ce qui minimise les effets secondaires liés à la photosensibilité.
Des dérivés estérifiés de l’ALA présentant une biodisponibilité améliorée ont été examinés. Un ester méthylique de l’ALA (Metvix) est maintenant disponible pour le carcinome basocellulaire et d’autres lésions cutanées. Les dérivés de benzyle (Benvix) et d’ester d’hexyle (Hexvix) sont utilisés pour les cancers gastro-intestinaux et pour le diagnostic du cancer de la vessie.
VerteporfinEdit
Le dérivé de benzoporphyrine à cycle monoacide A (BPD-MA) commercialisé sous le nom de Visudyne (Verteporfin, pour injection) a été approuvé par les autorités sanitaires de multiples juridictions, dont la FDA américaine, pour le traitement de la DMLA humide à partir de 1999. Il a également fait l’objet d’essais cliniques de phase III (USA) pour le traitement du cancer cutané non mélanique.
Le chromophore du BPD-MA présente un maximum d’absorption à grande longueur d’onde décalé vers le rouge et intensifié à environ 690 nm. La pénétration des tissus par la lumière à cette longueur d’onde est 50 % plus importante que celle obtenue pour le Photofrin (λmax. = 630 nm).
La vertéporfine présente d’autres avantages par rapport au sensibilisateur de première génération Photofrin. Elle est rapidement absorbée par la tumeur (rapport optimal tumeur-tissu normal 30-150 minutes après l’injection intraveineuse) et est rapidement éliminée de l’organisme, ce qui minimise la photosensibilité du patient (1-2 jours).
PurlytinEdit
Le photosensibilisateur au chlore, l’étain etiopurpurine, est commercialisé sous le nom de Purlytin. Purlytin a fait l’objet d’essais cliniques de phase II pour le cancer du sein métastatique cutané et le sarcome de Kaposi chez les patients atteints du SIDA (syndrome d’immunodéficience acquise). La Purlytine a été utilisée avec succès pour traiter les affections non malignes que sont le psoriasis et la resténose.
Les chlorines se distinguent des porphyrines mères par une double liaison exocyclique réduite, diminuant la symétrie du macrocycle conjugué. Cela entraîne une absorption accrue dans la partie à grande longueur d’onde de la région visible du spectre électromagnétique (650-680 nm). La Purlytine est une purpurine ; un produit de dégradation de la chlorophylle.
La Purlytine possède un atome d’étain chélaté dans sa cavité centrale qui provoque un décalage vers le rouge d’environ 20-30 nm (par rapport à la Photofrine et à l’étiopurpurine non métallisée, λmax.SnEt2 = 650 nm). Il a été rapporté que la Purlytine se localise dans la peau et produit une photoréaction 7 à 14 jours après l’administration.
FoscanEdit
La tétra(m-hydroxyphényl)chlorine (mTHPC) fait l’objet d’essais cliniques pour les cancers de la tête et du cou sous le nom commercial de Foscan. Il a également été étudié dans des essais cliniques pour les cancers gastriques et pancréatiques, l’hyperplasie, la stérilisation sur le terrain après une chirurgie du cancer et pour le contrôle des bactéries résistantes aux antibiotiques.
Foscan a un rendement quantique de l’oxygène singulet comparable à celui d’autres photosensibilisateurs à base de chlorine, mais des doses de médicament et de lumière plus faibles (environ 100 fois plus photoactif que Photofrin).
Foscan peut rendre les patients photosensibles jusqu’à 20 jours après l’illumination initiale.
LutexEdit
Lutetium texaphyrine, commercialisé sous le nom commercial de Lutex et Lutrin, est une grande molécule de type porphyrine. Les texaphyrines sont des porphyrines expansées qui ont un noyau penta-aza. Elle offre une forte absorption dans la région des 730-770 nm. La transparence des tissus est optimale dans cette plage. Par conséquent, la PDT à base de Lutex peut (potentiellement) être réalisée plus efficacement à des profondeurs plus importantes et sur des tumeurs plus grandes.
Le Lutex est entré dans les essais cliniques de phase II pour une évaluation contre le cancer du sein et les mélanomes malins.
Un dérivé du Lutex, Antrin, a fait l’objet d’essais cliniques de phase I pour la prévention de la resténose des vaisseaux après angioplastie cardiaque en photoinactivant les cellules spumeuses qui s’accumulent dans les plaques artériolaires. Un second dérivé du Lutex, l’Optrin, fait l’objet d’essais de phase I pour la DMLA.
Les texaphyrines ont également un potentiel en tant que radiosensibilisateurs (Xcytrine) et chimiosensibilisateurs. La Xcytrine, une texaphyrine à gadolinium (motexafin gadolinium), a été évaluée dans des essais cliniques de phase III contre les métastases cérébrales et des essais cliniques de phase I pour les tumeurs cérébrales primaires.
ATMPnEdit
Le 9-acétoxy-2,7,12,17-tétrakis-(β-méthoxyéthyl)-porphycène a été évalué comme agent pour des applications dermatologiques contre le psoriasis vulgaire et le cancer cutané superficiel non mélanique.
Phtalocyanine de zincEdit
Une formulation liposomale de phtalocyanine de zinc (CGP55847) a fait l’objet d’essais cliniques (phase I/II, Suisse) contre les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures. Les phtalocyanines (PC) sont apparentées aux porphyrines tétra-aza. Au lieu de quatre atomes de carbone de pontage en position méso, comme pour les porphyrines, les PC ont quatre atomes d’azote reliant les sous-unités pyrroliques. Les PCs ont également une voie conjuguée étendue : un cycle benzénique est fusionné aux positions β de chacune des quatre sous-unités pyrroliques. Ces anneaux renforcent l’absorption du chromophore à des longueurs d’onde plus importantes (par rapport aux porphyrines). La bande d’absorption des PC est presque deux ordres de grandeur plus forte que la bande Q la plus élevée de l’hématoporphyrine. Ces caractéristiques favorables, ainsi que la possibilité de fonctionnaliser sélectivement leur structure périphérique, font des PC des candidats photosensibilisateurs favorables.
Un dérivé sulfoné d’aluminium PC (Photosense) est entré dans les essais cliniques (Russie) contre les tumeurs malignes de la peau, du sein et du poumon et le cancer du tractus gastro-intestinal. La sulfonation augmente significativement la solubilité du PC dans les solvants polaires, y compris l’eau, ce qui permet de contourner le besoin de véhicules d’administration alternatifs.
Le PC4 est un complexe de silicium en cours d’étude pour la stérilisation des composants sanguins contre les cancers humains du côlon, du sein et de l’ovaire et contre le gliome.
Un défaut de beaucoup de métallo-PC est leur tendance à s’agréger dans un tampon aqueux (pH 7,4), ce qui entraîne une diminution, ou une perte totale, de leur activité photochimique. Ce comportement peut être minimisé en présence de détergents.
Les porphyrazines (PZ) cationiques métallisées, notamment PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ et GaPZ+, ont été testées in vitro sur des cellules V-79 (fibroblastes pulmonaires de hamster chinois). Ces photosensibilisateurs présentent une toxicité substantielle à l’obscurité.
NaphtalocyaninesEdit
Les naphtalocyanines (NC) sont un dérivé étendu du PC. Elles possèdent un cycle benzénique supplémentaire attaché à chaque sous-unité isoindole à la périphérie de la structure PC. Par conséquent, les NCs absorbent fortement à des longueurs d’onde encore plus grandes (environ 740-780 nm) que les PCs (670-780 nm). Cette absorption dans la région du proche infrarouge fait des NC des candidats pour les tumeurs hautement pigmentées, y compris les mélanomes, qui présentent d’importants problèmes d’absorption pour la lumière visible.
Cependant, les problèmes associés aux photosensibilisateurs NC incluent une stabilité plus faible, car ils se décomposent en présence de lumière et d’oxygène. Les métallo-NC, qui manquent de ligands axiaux, ont tendance à former des agrégats H en solution. Ces agrégats sont photo-actifs, ce qui compromet l’efficacité photodynamique des NC.
La naphtalocyanine de silicium attachée au copolymère PEG-PCL (poly(éthylène glycol)-bloc-poly(ε-caprolactone)) s’accumule sélectivement dans les cellules cancéreuses et atteint une concentration maximale après environ un jour. Le composé permet une imagerie de fluorescence en temps réel dans le proche infrarouge (NIR) avec un coefficient d’extinction de 2,8 × 105 M-1 cm-1 et une photothérapie combinatoire avec des mécanismes thérapeutiques photothermiques et photodynamiques doubles qui peuvent être appropriés pour les tumeurs résistantes à l’adriamycine. Les particules avaient une taille hydrodynamique de 37,66 ± 0,26 nm (indice de polydispersité = 0,06) et une charge de surface de -2,76 ± 1,83 mV.
Groupes fonctionnelsEdit
La modification de la fonctionnalité périphérique des chromophores de type porphyrine peut affecter l’activité photodynamique.
Les diamino-porphyrines de platine présentent une forte activité antitumorale, démontrant l’effet combiné de la cytotoxicité du complexe de platine et de l’activité photodynamique des espèces de porphyrine.
Les dérivés de PC chargés positivement ont été étudiés. On pense que les espèces cationiques se localisent sélectivement dans les mitochondries.
Des dérivés cationiques de zinc et de cuivre ont été étudiés. Le PC complexé au zinc chargé positivement est moins actif photodynamiquement que son homologue neutre in vitro contre les cellules V-79.
Les porphyrines cationiques hydrosolubles portant des groupes fonctionnels nitrophényle, aminophényle, hydroxyphényle et/ou pyridiniumyle présentent une cytotoxicité variable sur les cellules cancéreuses in vitro, selon la nature de l’ion métallique (Mn, Fe, Zn, Ni) et selon le nombre et le type de groupes fonctionnels. Le dérivé pyridiniumyle du manganèse a montré l’activité photodynamique la plus élevée, tandis que l’analogue du nickel est photoinactif.
Un autre complexe métallo-porphyrine, le chélate de fer, est plus photoactif (vis-à-vis du VIH et du virus de l’immunodéficience simienne dans les cellules MT-4) que les complexes du manganèse ; le dérivé du zinc est photoinactif.
Les composés hydrophiles sulfonés de porphyrines et de PCs (AlPorphyrine et AlPC) ont été testés pour leur activité photodynamique. Les analogues disulfonés (avec des groupes sulfonés substitués adjacents) ont présenté une plus grande activité photodynamique que leurs homologues di-(symétrique), mono-, tri- et tétra-sulfonés ; l’activité tumorale augmentait avec le degré de sulfonation.
Troisième générationEdit
De nombreux photosensibilisateurs sont peu solubles dans les milieux aqueux, notamment au pH physiologique, ce qui limite leur utilisation.
Les stratégies alternatives d’administration vont de l’utilisation d’émulsions huile dans l’eau (o/w) à des véhicules porteurs tels que les liposomes et les nanoparticules. Bien que ces systèmes puissent augmenter les effets thérapeutiques, le système porteur peut diminuer par inadvertance le rendement quantique de l’oxygène singulet « observé » (ΦΔ) : l’oxygène singulet généré par le photosensibilisateur doit diffuser hors du système porteur ; et comme l’oxygène singulet est censé avoir un rayon d’action étroit, il peut ne pas atteindre les cellules cibles. Le support peut limiter l’absorption de la lumière, réduisant ainsi le rendement de l’oxygène singulet.
Une autre alternative qui ne présente pas le problème de diffusion est l’utilisation de moitiés. Les stratégies comprennent la fixation directe des photosensibilisateurs à des molécules biologiquement actives telles que les anticorps.
MétallationEdit
Divers métaux se forment en complexes avec des macrocycles photosensibilisateurs. De multiples photosensibilisateurs de deuxième génération contiennent un ion métallique central chélaté. Les principaux candidats sont les métaux de transition, bien que des photosensibilisateurs coordonnés à des métaux du groupe 13 (Al, AlPcS4) et du groupe 14 (Si, SiNC et Sn, SnEt2) aient été synthétisés.
L’ion métallique ne confère pas une photoactivité définie au complexe. Les complexes de cuivre (II), cobalt (II), fer (II) et zinc (II) de Hp sont tous photo-actifs contrairement aux porphyrines sans métal. Cependant, les photosensibilisateurs texaphyrine et PC ne contiennent pas de métaux ; seuls les métallo-complexes ont démontré une photosensibilisation efficace.
L’ion métallique central, lié par un certain nombre de photosensibilisateurs, influence fortement les propriétés photophysiques du photosensibilisateur. La chélation de métaux paramagnétiques à un chromophore PC semble raccourcir les durées de vie des triplets (jusqu’à la gamme des nanosecondes), générant des variations du rendement quantique des triplets et de la durée de vie de l’état triplet photoexcité.
Certains métaux lourds sont connus pour favoriser le croisement intersystème (ISC). En général, les métaux diamagnétiques favorisent l’ISC et ont une longue durée de vie des triplets. En revanche, les espèces paramagnétiques désactivent les états excités, ce qui réduit la durée de vie des états excités et empêche les réactions photochimiques. Cependant, les exceptions à cette généralisation comprennent l’octaéthylbenzochlorine de cuivre.
De nombreuses espèces métallisées paramagnétiques de texaphyrine présentent des durées de vie des états triples de l’ordre de la nanoseconde. Ces résultats sont reflétés par les PCs métallisés. Les PC métallisés avec des ions diamagnétiques, tels que Zn2+, Al3+ et Ga3+, donnent généralement des photosensibilisateurs avec des rendements quantiques et des durées de vie souhaitables (ΦT 0,56, 0,50 et 0,34 et τT 187, 126 et 35 μs, respectivement). Le photosensibilisateur ZnPcS4 a un rendement quantique de l’oxygène singulet de 0,70 ; près de deux fois celui de la plupart des autres mPCs (ΦΔ au moins 0,40).
Métallo-porphyrines expanséesEdit
Les porphyrines expansées ont une cavité de liaison centrale plus grande, augmentant la gamme de métaux potentiels.
Les métallo-texaphyrines diamagnétiques ont montré des propriétés photophysiques ; des rendements quantiques de triplets élevés et une génération efficace d’oxygène singulet. En particulier, les dérivés du zinc et du cadmium présentent des rendements quantiques en triplet proches de l’unité. En revanche, les métallo-texaphyrines paramagnétiques, Mn-Tex, Sm-Tex et Eu-Tex, ont des rendements quantiques de triplet indétectables. Ce comportement est parallèle à celui observé pour les métallo-porphyrines correspondantes.
Le dérivé de cadmium-texaphyrine a montré une activité photodynamique in vitro contre les cellules de leucémie humaine et les bactéries à Gram positif (Staphylococcus) et à Gram négatif (Escherichia coli). Bien que les études de suivi aient été limitées avec ce photosensibilisateur en raison de la toxicité de l’ion cadmium complexé.
Une seco-porphyrazine métallisée au zinc présente un rendement quantique élevé en oxygène singulet (ΦΔ 0,74). Ce photosensibilisateur de type porphyrine expansée a montré la meilleure capacité de photosensibilisation de l’oxygène singulet parmi toutes les seco-porphyrazines rapportées. Des dérivés du platine et du palladium ont été synthétisés avec des rendements quantiques de l’oxygène singulet de 0,59 et 0,54, respectivement.
Métallochlorines/bactériochlorinesEdit
Les purpurines d’étain (IV) sont plus actives par rapport aux purpurines analogues de zinc (II), contre les cancers humains.
Les dérivés sulfonés de la benzochlorine ont montré une réponse photothérapeutique réduite contre les cellules de leucémie murine L1210 in vitro et le carcinome à cellules urothéliales transplantées chez le rat, alors que les benzochlorines métallisées à l’étain (IV) ont présenté un effet photodynamique accru dans le même modèle tumoral.
L’octaéthylbenzochlorine de cuivre a montré une plus grande photoactivité envers les cellules de leucémie in vitro et un modèle de tumeur de vessie de rat. Elle peut provenir d’interactions entre le groupe iminium cationique et les biomolécules. Ces interactions peuvent permettre des réactions de transfert d’électrons via l’état singulet excité à courte durée de vie et conduire à la formation de radicaux et d’ions radicaux. Le dérivé sans cuivre a présenté une réponse tumorale avec des intervalles courts entre l’administration du médicament et l’activité photodynamique. Une activité in vivo accrue a été observée avec l’analogue de benzochlorine de zinc.
Métallo-phtalocyaninesEdit
Les propriétés des CP sont fortement influencées par l’ion métallique central. La coordination des ions de métaux de transition donne des complexes métallo avec des temps de vie de triplet courts (gamme nanoseconde), ce qui entraîne des rendements quantiques et des temps de vie de triplet différents (par rapport aux analogues non métallisés). Les métaux diamagnétiques tels que le zinc, l’aluminium et le gallium, génèrent des métallo-phtalocyanines (MPC) avec des rendements quantiques de triplet élevés (ΦT ≥ 0,4) et des durées de vie courtes (ZnPCS4 τT = 490 Fs et AlPcS4 τT = 400 Fs) et des rendements quantiques d’oxygène singulet élevés (ΦΔ ≥ 0,7). Par conséquent, ZnPc et AlPc ont été évalués comme photosensibilisateurs de deuxième génération actifs contre certaines tumeurs.
Métallo-naphthocyaninesulfobenzo-porphyrazines (M-NSBP)Edit
L’aluminium (Al3+) a été coordonné avec succès à M-NSBP. Le complexe résultant a montré une activité photodynamique contre des souris Balb/c porteuses de tumeurs EMT-6 (l’analogue disulfoné a démontré une plus grande photoactivité que le monodérivé).
Métallo-naphtalocyaninesEdit
Des travaux avec des NC de zinc avec divers substituants amido ont révélé que la meilleure réponse photothérapeutique (carcinome pulmonaire de Lewis chez la souris) avec un analogue tétrabenzamido. Complexes de NC de silicium (IV) avec deux ligands axiaux en prévision ; les ligands minimisent l’agrégation. Les analogues disubstitués comme agents photodynamiques potentiels (un NC siloxane substitué par deux ligands méthoxyéthylèneglycol) sont un photosensibilisateur efficace contre le carcinome pulmonaire de Lewis chez la souris. Le SiNC2 est efficace contre les cellules de fibrosarcome MS-2 de souris Balb/c. Les NC de siloxane peuvent être des photosensibilisateurs efficaces contre les tumeurs EMT-6 chez les souris Balb/c. La capacité des dérivés de métallo-NC (AlNc) à générer de l’oxygène singulet est plus faible que celle des métallo-PC (AlPC) analogues (sulfonés) ; elle serait inférieure de 1,6 à 3 ordres de grandeur.
Dans les systèmes de porphyrine, l’ion zinc (Zn2+) semble entraver l’activité photodynamique du composé. En revanche, dans les systèmes π supérieurs/expansés, les colorants chélatés au zinc forment des complexes avec des résultats bons à élevés.
Une étude approfondie des texaphyrines métallisées axée sur les ions métalliques lanthanides (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm et Yb a révélé que lorsque le Lu (III) diamagnétique était complexé à la texaphyrine, un photosensibilisateur efficace (Lutex) était généré. En revanche, l’utilisation de l’ion paramagnétique Gd (III) pour le métal Lu ne présente aucune activité photodynamique. L’étude a trouvé une corrélation entre les durées de vie des états excités-singlet et triplet et le taux d’ISC des complexes diamagnétiques de texaphyrine, Y(III), In (III) et Lu (III) et le numéro atomique du cation.
Les métallo-texaphyrines magnétiques ont montré un ISC rapide. Les durées de vie des triplets ont été fortement affectées par le choix de l’ion métallique. Les ions diamagnétiques (Y, In et Lu) ont affiché des durées de vie des triplets allant de 187, 126 et 35 μs, respectivement. Des durées de vie comparables pour les espèces paramagnétiques (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 et Yb-Tex 0,46) ont été obtenus.
Trois complexes paramagnétiques mesurés significativement plus faibles que les métallo-texaphyrines diamagnétiques.
En général, les rendements quantiques de l’oxygène singulet ont suivi de près les rendements quantiques des triplets.
Divers texaphyrines diamagnétiques et paramagnétiques étudiées ont un comportement photophysique indépendant par rapport au magnétisme d’un complexe. Les complexes diamagnétiques ont été caractérisés par des rendements quantiques de fluorescence relativement élevés, des durées de vie d’état excité et de triplet et des rendements quantiques d’oxygène singulet ; en contraste distinct avec les espèces paramagnétiques.
Les espèces diamagnétiques chargées à +2 ont semblé présenter une relation directe entre leurs rendements quantiques de fluorescence, les durées de vie d’état excité, le taux d’ISC et le numéro atomique de l’ion métallique. Le taux d’ISC diamagnétique le plus élevé a été observé pour Lu-Tex, un résultat attribué à l’effet d’atome lourd. L’effet de l’atome lourd s’applique également aux rendements quantiques et aux durées de vie des triplets Y-Tex, In-Tex et Lu-Tex. Les rendements quantiques et les durées de vie des triplets diminuent avec l’augmentation du numéro atomique. Le rendement quantique de l’oxygène singulet était en corrélation avec cette observation.
Les propriétés photophysiques affichées par les espèces paramagnétiques étaient plus complexes. Les données/comportements observés n’étaient pas corrélés avec le nombre d’électrons non appariés situés sur l’ion métallique. Par exemple :
- Les taux d’ISC et les durées de vie de la fluorescence diminuaient progressivement avec l’augmentation du numéro atomique.
- Les chromophores Gd-Tex et Tb-Tex ont montré (malgré un plus grand nombre d’électrons non appariés) des taux d’ISC plus lents et des durées de vie plus longues que Ho-Tex ou Dy-Tex.
Pour obtenir une destruction sélective des cellules cibles, tout en protégeant les tissus normaux, soit le photosensibilisateur peut être appliqué localement à la zone cible, soit les cibles peuvent être éclairées localement. Les affections de la peau, notamment l’acné, le psoriasis et aussi les cancers de la peau, peuvent être traitées par voie topique et éclairées localement. Pour les tissus internes et les cancers, les photosensibilisateurs administrés par voie intraveineuse peuvent être illuminés à l’aide d’endoscopes et de cathéters à fibres optiques.
Les photosensibilisateurs peuvent cibler des espèces virales et microbiennes, notamment le VIH et le SARM. En utilisant la PDT, les agents pathogènes présents dans les échantillons de sang et de moelle osseuse peuvent être décontaminés avant que les échantillons ne soient utilisés ultérieurement pour des transfusions ou des transplantations. La TPD peut également éradiquer une grande variété d’agents pathogènes de la peau et des cavités buccales. Compte tenu de la gravité qu’ont pris les agents pathogènes résistants aux médicaments, les recherches sur la TPD en tant que nouvelle thérapie antimicrobienne se multiplient.