Importance : L’e-cadhérine (CDH1) est un gène de prédisposition au cancer muté dans les familles rencontrant un cancer gastrique diffus héréditaire cliniquement défini (HDGC). Des estimations fiables du risque et du spectre de cancer chez les porteurs de mutations germinales sont essentielles pour la prise en charge. Pour les familles sans mutation du gène CDH1, la stratification du risque basée sur la génétique n’a pas été possible, ce qui entraîne des options cliniques limitées.
Objectifs : Obtenir des estimations précises des risques de cancer gastrique et du sein chez les porteurs de mutations CDH1 et déterminer si des mutations germinales dans d’autres gènes sont associées au HDGC.
Conception, contexte et participants : Le dépistage des mutations germinales de CDH1 a été effectué sur 183 cas index répondant aux critères cliniques de la HDGC. La pénétration a été dérivée de 75 familles positives aux mutations au sein de cette cohorte et d’autres cohortes, comprenant 3858 probands (353 avec un cancer gastrique et 89 avec un cancer du sein). L’ADN germinal de 144 probands HDGC dépourvus de mutations CDH1 a été criblé en utilisant un séquençage ciblé multiplexé pour 55 gènes associés au cancer.
Principaux résultats et mesures : Estimations précises des risques de cancer gastrique et du sein chez les porteurs de mutations CDH1 et de la contribution relative d’autres gènes de prédisposition au cancer dans les cancers gastriques familiaux.
Conclusions et pertinence : Il s’agit de la plus grande série rapportée de porteurs de la mutation CDH1, fournissant des estimations plus précises des risques de cancer gastrique et du sein associés à l’âge qui amélioreront le conseil aux porteurs non affectés. Dans les familles HDGC dépourvues de mutations CDH1, il faut envisager de tester le CTNNA1 et d’autres gènes suppresseurs de tumeurs. Les familles HDGC cliniquement définies peuvent héberger des mutations dans des gènes (par exemple BRCA2) ayant des ramifications cliniques différentes de celles du CDH1. Par conséquent, nous proposons que le syndrome HDGC peut être mieux défini par des mutations dans CDH1 et des gènes étroitement liés, plutôt que par des critères cliniques qui capturent des familles avec des profils de susceptibilité hétérogènes.