EFFETS SECONDAIRES
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur 5 essais de phase 3 regroupés, randomisés, en double aveugle et contrôlés chez des patients atteints de PR, de PsA et de SA (essais RA-1, RA-2, RA-3, PsA et SA) .Ces 5 essais ont inclus 639 patients traités par le contrôle et 1659 patients traités par SIMPONI dont 1089 atteints de PR, 292 atteints de PsA et 278 atteints de SA. Les données sur l’innocuité de 1233 patients atteints de colite ulcéreuse traités par SIMPONI provenant de 3 essais de phase 2/3 regroupés, randomisés, en double aveugle et contrôlés sont également décrites ci-dessous (essais UC-1, UC-2 et UC-3). La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables dans les essais contrôlés de phase 3 jusqu’à la semaine 16 dans la PR, le PsA et la SA était de 2 % pour les patients traités par SIMPONI et de 3 % pour les patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt du traitement par SIMPONI dans les essais contrôlés de phase 3 sur la PR, le PsA et la SA jusqu’à la semaine 16 étaient la septicémie (0,2 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (0,2 %) et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (0,2 %). Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents conduisant à l’arrêt du traitement jusqu’à la semaine 60 des essaisUC chez les patients ayant reçu SIMPONI à l’induction et 100 mg en entretien par rapport aux patients ayant reçu SIMPONI à l’induction et un placebo en entretien étaient la tuberculose (0,3 % contre 0,6 %) et l’anémie (0,3 % contre 0 %),respectivement.
Les effets indésirables les plus graves ont été :
- Infections graves
- Malignités
L’infection des voies respiratoires supérieures et la rhinopharyngite ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais combinés de phase 3 sur la PR, le PsA et la SA jusqu’à la semaine 16, survenant chez 7 % et 6 % des patients traités par SIMPONIcontre 6 % et 5 % des patients traités par le groupe témoin, respectivement.
Infections
Dans les essais contrôlés de phase 3 jusqu’à la semaine 16 dans la PR, le PsA,et la SA, des infections ont été observées chez 28% des patients traités par SIMPONI contre25% des patients traités dans le groupe témoin. Pour les infections graves, voir la section Mises en garde et précautions d’emploi . Dans l’essai contrôlé de phase 2/3 sur l’induction par SIMPONI jusqu’à la semaine 6 dans la RCH, les taux d’infections étaient similaires chez les patients traités par SIMPONI 200/100 mg et les patients traités par le placebo, soit environ 12%. Jusqu’à la semaine 60, l’incidence par patient-année des infections était similaire chez les patients ayant reçu SIMPONI-induction et 100 mg pendant la maintenance par rapport aux patients ayant reçuSIMPONI-induction et placebo pendant la partie maintenance de l’essai sur la RCH.
Troubles démyélinisants
Dans l’essai contrôlé de phase 2/3 sur SIMPONI-induction jusqu’à la semaine 6, aucun cas de démyélinisation n’a été observé chez les patients traités par SIMPONI 200/100 mg ou les patients traités par placebo. Jusqu’à la semaine 60, il n’y a pas eu de cas de démyélinisation dans le groupe SIMPONI 100 mg en entretien. Un cas de démyélinisation du SNC a été observé dans le groupe de maintenance placebo chez un patient qui avait reçu SIMPONI 400/200 mg pendant l’induction.
Élévations des enzymes hépatiques
On a rapporté des réactions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique aiguë, chez des patients recevant des bloqueurs du TNF. Dans les essais contrôlés de phase 3 de SIMPONI chez des patients atteints de PR, de PsA et de SA jusqu’à la semaine 16, des élévations de l’ALT ≥ 5 x ULN sont survenues chez 0,2 % des patients du groupe témoin et 0,7 % des patients traités par SIMPONI et des élévations de l’ALT ≥ 3 x ULN sont survenues chez 2 % des patients du groupe témoin et 2 % des patients traités par SIMPONI. Étant donné que de nombreux patients des essais de phase 3 pour la PR, le PsA et la SA prenaient également des médicaments qui provoquent des élévations des enzymes hépatiques (par ex, AINS, MTX), la relation entre SIMPONI et l’élévation des enzymes hépatiques n’est pas claire.
Dans les essais de phase 2/3 sur la RCH, l’incidence des élévations des ALT≥ 5 x ULN était similaire chez les patients traités par SIMPONI et les patients traités par placebo, soit environ 1 %, avec une durée moyenne de suivi de 46 semaines et 18 semaines, respectivement. Des élévations de l’ALT ≥ 3 x ULN sont survenues chez 2,0 % des patients traités par SIMPONI contre 1,5 % des patients traités par placebo, avec une durée moyenne de suivi de 46 semaines et 18 semaines, respectivement.
Troubles auto-immuns et auto-anticorps
Dans les essais de phase 3 contrôlés chez les patients atteints de PR, de PsA et de SA jusqu’à la semaine 14, il n’y a pas eu d’association entre le traitement par SIMPONI et le développement d’anticorps anti-ADN-ds nouvellement positifs. Dans les essais de phase 3 menés chez des patients atteints de PR, de PsA et de SA jusqu’à un an de suivi, 4,0 % des patients traités par SIMPONI et 2,6 % des patients du groupe témoin étaient nouvellement positifs aux anticorps antinucléaires (ANA) (titres de 1:160 ou plus). Jusqu’à la semaine 60 des essais sur la RCH, 3,5 % des patients ayant reçu SIMPONI en induction et 100 mg en entretien étaient nouvellement positifs aux anticorps antinucléaires (à des titres de 1:160 ou plus), comparativement à 3,5 % des patients ayant reçu SIMPONI en induction et un placebo pendant la partie entretien de l’essai sur la RCH. La fréquence des anticorps anti-dsDNA à 1 an de suivi chez les patients qui étaient anti-dsDNA négatifs au départ était de 0,5 % chez les patients recevant SIMPONI en induction et 100 mg pendant la maintenance par rapport à 0 % chez les patients ayant reçu SIMPONI en induction et un placebo pendant la maintenance .
Réactions au site d’injection
Dans les essais de phase 3 contrôlés jusqu’à la semaine 16 dans la PR, le PsA et la SA, 6 % des patients traités par SIMPONI ont eu des réactions au site d’injection par rapport à 2 % des patients traités par le contrôle. La majorité des réactions au site d’injection étaient légères et la manifestation la plus fréquente était l’érythème au site d’injection.
Dans l’essai contrôlé de phase 2/3 jusqu’à la semaine 6 dans la RCH,3,4% des patients traités par SIMPONI ont eu des réactions au site d’injection contre1,5% chez les patients du groupe témoin. La majorité des réactions au site d’injection étaient légères et modérées et la manifestation la plus fréquente était un érythème au site d’injection.
Dans les essais contrôlés de phase 2 et 3 dans la PR, le PsA, la SA et les essais de phase 2/3 dans la RCH, aucun patient traité par SIMPONI n’a développé de réactions anaphylactiques.
Autres effets indésirables
Le tableau 1 résume les effets indésirables du médicament qui sont survenus à un taux d’au moins 1 % dans le groupe SIMPONI ± DMARD et avec une incidence plus élevée que dans le groupe placebo ± DMARD pendant la période contrôléedes 5 essais de phase 3 regroupés jusqu’à la semaine 16 chez les patients atteints de PR, de PsA et de SA.
Tableau 1 : Effets indésirables du médicament rapportés par ≥ 1%des patients traités par SIMPONI et avec une incidence plus élevée que les patients traités par placebo dans les essais de phase 3 sur la PR, le PsA, et de la SA jusqu’à la semaine 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | |
| Patients traités | 1659 | 639 |
| Effet indésirable | ||
| Infections et infestations | ||
| Infection des voies respiratoires supérieures (rhinopharyngite, pharyngite, laryngite, et rhinite) | 16% | 13% |
| Infections virales (telles que la grippe et l’herpès) | 5% | 3% |
| Bronchites | 2% | 1% |
| Infections fongiques superficielles superficielles | 2% | 1% |
| Sinusite | 2% | 1% |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | ||
| Réaction au site d’injection (érythème au site d’injection, urticaire, induration, douleur, ecchymose, prurit, irritation, paresthésie) | 6% | 2% |
| Investigations | ||
| Augmentation de l’alanine aminotransférase | 4% | 3% |
| Aspartate aminotransférase augmentée | 3% | 2% |
| Troubles vasculaires | ||
| Hypertension | 3% | 2% |
| Troubles du système nerveux | ||
| Etourdissements | 2% | 1% |
| Paresthésie | 2% | 1% |
| Troubles gastro-intestinaux | ||
| Constipation | 1% | <1% |
| a Les patients peuvent avoir pris du MTX de façon concomitante,sulfasalazine, hydroxychloroquine, corticostéroïdes à faible dose (≤ 10 mg deprednisone/jour ou équivalent), et/ou AINS pendant les essais). | ||
Effets indésirables moins fréquents des essais cliniques
Les effets indésirables des médicaments qui sont survenus <1% chez les patients traités par SIMPONI au cours des essais cliniques de SIMPONI et qui n’apparaissent pas dans la section Mises en garde et précautions d’emploi comprenaient les événements suivants listés par classe de système-organe :
Infections et infestations : Choc septique,infection mycobactérienne atypique, pyélonéphrite, arthrite bactérienne, bursiteinfectieuse
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : Leucémie
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Psoriasis(nouvelle apparition ou aggravation, palmaire/plantaire et pustulaire), vasculite (cutanée)
Troubles vasculaires : Vascularite (systémique)
Autres essais cliniques Effets indésirables du médicament dans les essais cliniques sur la colite ulcéreuse
Dans les essais de phase 2/3 dans la RCH évaluant 1233 patients traités parSIMPONI, aucun nouvel effet indésirable du médicament n’a été identifié et lafréquence des effets indésirables du médicament était similaire au profil de sécurité observé chez les patients atteints de PR, PsA et AS.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps au golimumab dans les essais décrits ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres essais ou à d’autres produits peut être trompeuse.
Résultats de la méthode EIA
En utilisant un dosage immunoenzymatique (méthode EIA), des anticorps au golimumab ont été détectés chez 57 (4%) des patients traités par SIMPONI à travers les essais de phase3 sur la PR, le PsA et la SA jusqu’à la semaine 24. Des taux similaires ont été observés dans chacune des 3 indications. Les patients qui ont reçu SIMPONI avec MTX concomitant avaient une proportion plus faible d’anticorps contre le golimumab que les patients qui ont reçu SIMPONI sans MTX (environ 2 % contre 7 %, respectivement).
Avec la méthode EIA, la présence de concentrations sériques de golimumab peut interférer avec la détection d’anticorps contre le golimumab, entraînant des résultats non concluants. Dans les essais sur la RCH, 34 (3 %), 341 (28 %) et 823 (69 %) des patients traités par SIMPONI étaient respectivement positifs, négatifs et non concluants pour les anticorps anti-golimumab. Le traitement avec des immunomodulateurs concomitants (AZA, 6-MP ou MTX) a entraîné une proportion plus faible de patients ayant des anticorps contre le golimumab que les patients recevant SIMPONI sans immunomodulateurs (2 % contre 4 %, respectivement).
Parmi les patients ayant une réponse anticorps positive au golimumab dans les essais de phase 2 et 3, la plupart ont été déterminés comme ayant des anticorps neutralisants contre le golimumab, mesurés par un test fonctionnel à base de cellules.
Résultats de la méthode EIA tolérante aux médicaments
Une méthode d’essai immunoenzymatique tolérante aux médicaments (EIA tolérante aux médicaments)pour détecter les anticorps au golimumab a été développée et validée, ce qui a éliminé la catégorie non concluante telle que rapportée ci-dessus. Cette méthode est environ 16 fois plus sensible que la méthode EIA originale avec moins d’interférence du golimumab dans le sérum.
Selon la méthode EIA tolérante aux médicaments, 246 (23%) des patients traités parSIMPONI dans les essais de phase 3 sur la PR, le PsA et la SA, des anticorps au golimumab ont été détectés chez 59 (16%), 106 (28%) et 81 (24%) patients, respectivement. Le traitement par MTX concomitant a entraîné une proportion plus faible de patients présentant des anticorps contre le golimumab que chez les patients recevant SIMPONI sans MTX chez les patients atteints de PR (7 % contre 35 %), de PsA (18 % contre 38 %) et de SA (6 % contre 29 %). On a observé une tendance à la diminution des concentrations du médicament lorsque les titres d’anticorps augmentent. Bien qu’une diminution globale de l’efficacité clinique chez les patients ADA positifs par rapport aux patients ADA négatifs n’ait pas été observée chez les patients atteints de PR (ACR 20 : 75 % vs 75 %), de PsA (ACR 20 : 72 % vs 66 %) et de SA (ASAS 20 : 57 % vs. Dans les essais sur la RCH, 254 (21 %) des patients traités par SIMPONI ont présenté des anticorps au golimumab jusqu’à la semaine 54, tandis que les 941 patients restants (79 %) ont présenté des anticorps négatifs. Le traitement par des immunomodulateurs concomitants (AZA, 6-MP ou MTX) dans les essais sur la RCH a entraîné une proportion plus faible de patients présentant des anticorps contre le golimumab que chez les patients recevant SIMPONI sans immunomodulateurs (12 % contre 26 %). On observe une tendance à la diminution des concentrations du médicament avec l’augmentation des titres d’anticorps. Bien que le développement d’anticorps contre le golimumab n’ait pas empêché une réponse clinique, une tendance à une diminution de l’efficacité chez les patients ADA positifs a été observée par rapport aux patients ADA négatifs dans les essais sur la RCH (réponse clinique 38 % vs 53 %).
Expérience post-commercialisation
Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées lors de l’utilisation post-approbation du golimumab. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition à SIMPONI.
Troubles du système immunitaire : Réactions systémiques graves d’hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique) , sarcoïdose
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : Mélanome,carcinome à cellules de Merkel
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Maladie interstitielle
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Exfoliation cutanée, réactions lichénoïdes, éruption cutanée, réactions cutanées bulleuses
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Simponi (Golimumab injectable)
.