Raison d’être de la stimulation électrique du baroréflexe carotidien pour le traitement de l’hypertension
Des études cliniques menées dans les années 1960 ont remis en question le concept selon lequel la réinitialisation centrale est un mécanisme important qui diminue la suppression de l’activité sympathique lors d’augmentations chroniques de la pression artérielle. Au cours de cette décennie, divers dispositifs médicaux ont été conçus pour activer le baroréflexe carotidien par stimulation électrique des afférences baroréceptrices dans le but d’abaisser la pression artérielle chez les patients souffrant d’hypertension sévère et dont la pression artérielle n’était pas correctement contrôlée par des médicaments (Schwartz et al., 1967 ; Tuckman et al., 1968 ; Lohmeier et al., 2005a). Bien que les résultats de ces premières études n’aient pas la rigueur requise pour les essais cliniques actuels, ils suggèrent que la stimulation électrique à long terme du baroréflexe carotidien pourrait atténuer de façon chronique la gravité de l’hypertension. Cependant, malgré ces résultats encourageants, cette approche du traitement de l’hypertension a été abandonnée parce que la technologie était trop rudimentaire pour obtenir une activation durable et fiable du baroréflexe et des réponses antihypertensives chroniques, en particulier en l’absence d’effets indésirables, notamment une stimulation musculaire et nerveuse étrangère, la douleur et la dysphonie. En outre, il s’agissait également d’un moment où plusieurs nouveaux médicaments antihypertenseurs étaient mis à la disposition des cliniciens pour le traitement de l’hypertension.
Depuis ces premières études, il y a plus de 50 ans, une multitude de classes de médicaments aux actions diverses ont été développées pour traiter l’hypertension. Compte tenu du succès avéré de la thérapie pharmacologique pour abaisser la pression artérielle et réduire les effets cardiovasculaires indésirables associés à l’hypertension, il semblerait incongru qu’il y ait un regain d’intérêt pour l’activation du baroréflexe carotidien dans le traitement de l’hypertension. À cet égard, trois facteurs ont donné l’impulsion nécessaire pour aller de l’avant avec les essais cliniques actuels utilisant l’activation du baroréflexe carotidien pour le traitement de l’hypertension. Premièrement, malgré la disponibilité de thérapies pharmacologiques, le pourcentage de patients parvenant à un contrôle adéquat de la pression artérielle reste inacceptablement bas (Chobanian et al., 2003 ; Calhoun et al., 2008). Si l’échec du contrôle adéquat de la pression artérielle s’explique en grande partie par la sous-utilisation d’un traitement médicamenteux adéquat et la non-observance du traitement par le patient, chez certains patients, la pression artérielle reste incontrôlable malgré l’adhésion à un régime médicamenteux optimal. Ces patients présentent une hypertension résistante (Chobanian et al., 2003 ; Kaplan, 2005 ; Calhoun et al., 2008). Bien que différentes définitions aient été utilisées, une déclaration récente de l’American Heart Association a défini l’hypertension résistante comme suit : « une pression artérielle qui reste supérieure à l’objectif malgré l’utilisation simultanée de 3 agents antihypertenseurs de classes médicamenteuses différentes ». « Idéalement, l’un des 3 agents devrait être un diurétique et tous les agents devraient être prescrits à des doses optimales (Calhoun et al., 2008). » Bien que la véritable prévalence de l’hypertension résistante soit inconnue, elle n’est pas rare. Dans une étude récente portant sur une grande cohorte (68 045 sujets) de patients hypertendus traités provenant d’un registre espagnol de surveillance ambulatoire de la pression artérielle, ~ 8 % des patients ont été classés comme souffrant d’une véritable hypertension résistante après avoir éliminé les sujets présentant l' »effet blouse blanche » (De la Sierra et al., 2011). Ce chiffre est à comparer à la meilleure estimation actuelle d’une prévalence de 9 % d’hypertension résistante aux États-Unis (Persell, 2011). Ainsi, il existe un besoin chez ces patients d’une nouvelle option de traitement pour abaisser la pression artérielle, telle que l’activation du baroréflexe.
Deuxièmement, les essais cliniques actuels évaluant l’efficacité et la sécurité de la thérapie d’activation du baroréflexe (BAT) pour le traitement de l’hypertension résistante n’auraient pas été possibles sans le développement de la technologie des dispositifs modernes pour l’activation du baroréflexe. Comme nous l’avons déjà expliqué plus en détail (Lohmeier et al., 2005a), cette technologie moderne a permis de surmonter les limites techniques rencontrées lors des premiers essais cliniques utilisant la stimulation électrique du baroréflexe carotidien. Avec l’approche actuelle d’activation du baroréflexe par le système Rheos (CVRx, Inc.), les électrodes de stimulation sont implantées dans l’espace périvasculaire autour de chaque sinus carotidien et non autour du nerf sinusal carotidien, comme dans certaines des premières études. Cela élimine essentiellement la possibilité d’endommager le nerf du sinus carotidien et la probabilité d’activer les afférences chimioréceptrices du corps carotidien qui, avec les fibres baroréceptrices, sont présentes dans le nerf du sinus carotidien. En augmentant l’activité sympathique et la fréquence respiratoire, l’activation des afférences des chimiorécepteurs devrait limiter l’efficacité thérapeutique de l’activation du baroréflexe et brouiller l’interprétation des réponses du baroréflexe. De plus, les problèmes signalés dans les premières études concernant la stimulation nerveuse et musculaire étrangère ont été résolus par les progrès technologiques dans la conception des électrodes qui permettent une stimulation localisée des barorécepteurs carotidiens. Une autre limite des premières études était l’incapacité à obtenir un contrôle individualisé cohérent du niveau et des caractéristiques de l’activation du baroréflexe, car le courant électrique délivré aux électrodes était soit fixé en interne, soit le contrôle externe n’était pas fiable. Avec le système Rheos actuel, le générateur d’impulsions miniature, implantable en interne, est entièrement programmable en externe par commande radiofréquence. Cela permet de contrôler l’administration du courant tout au long de la journée, y compris la possibilité de fournir des schémas jour-nuit personnalisés d’activation du baroréflexe. Une autre caractéristique souhaitable du système Rheos est que les réponses de la pression artérielle dépendent de la dose et sont facilement contrôlables. Enfin, de par la nature même de l’implant, cette approche du traitement antihypertenseur basée sur un dispositif garantit l’observance du patient.
Troisièmement, de récentes études expérimentales à long terme menées sur des animaux chroniquement instrumentés ont fourni une solide justification physiologique pour la poursuite des essais cliniques actuels visant à évaluer l’efficacité de l’activation du baroréflexe pour le traitement de l’hypertension (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Jusqu’à la fin du 20ème siècle, le dogme, basé principalement sur des études aiguës, était que le baroréflexe n’est pas important dans le contrôle à long terme de la pression artérielle car il se réinitialise totalement au niveau de pression artérielle prédominant (Cowley, 1992). Cependant, au tournant du siècle, un certain nombre d’observations expérimentales ont été faites chez des animaux instrumentés de façon chronique, remettant en cause ce paradigme. Plus significativement, ces études ont démontré une suppression soutenue, médiée par le baroréflexe, de l’activité nerveuse sympathique rénale (RSNA) et une augmentation concomitante de la fonction excrétrice rénale dans des modèles expérimentaux d’hypertension (Carroll et al., 1984 ; Lohmeier et al., 2000, 2005c ; Barrett et al., 2005 ; Malpas, 2010). Comme nous le verrons plus loin, ces augmentations durables de la fonction excrétrice rénale à médiation neuronale sont compatibles avec l’hypothèse selon laquelle l’activation naturelle du baroréflexe est un mécanisme compensatoire à long terme qui atténue la gravité de l’hypertension. Enfin, et de manière plus pertinente pour la question de la MTD, plusieurs études précliniques utilisant le système Rheos ont démontré des réductions impressionnantes à long terme de la pression artérielle lors d’une activation prolongée du baroréflexe (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Les résultats des récents essais cliniques et les études expérimentales qui ont précédé et ont été étendues pendant les essais cliniques sont discutés ci-dessous. Les études expérimentales sont particulièrement importantes parce qu’elles permettent de comprendre les mécanismes fondamentaux qui non seulement médient les effets hypotenseurs chroniques de l’activation du baroréflexe, mais aussi les réponses cardiovasculaires à la suppression du débit sympathique central en général. En outre, en élucidant les conditions dans lesquelles des réponses optimales de la pression artérielle à la MTD peuvent être obtenues, ces études sont précieuses pour identifier les patients souffrant d’hypertension résistante qui ont la plus grande probabilité de bénéficier de la MTD.