Les récepteurs TLR (toll-like receptors) sont des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) qui jouent un rôle crucial dans le déclenchement de la réponse immunitaire innée en détectant les pathogènes potentiellement dangereux. Chez les mammifères, le nombre de TLR varie selon les espèces : l’homme possède 10 TLR alors que la souris en possède 12. Ils sont spécialisés dans la reconnaissance de structures moléculaires conservées dans les bactéries, les virus, les champignons et les parasites. Chaque TLR possède un large éventail de spécificités (figure 1).
- TLR1, 2, 4 et 6 reconnaissent les lipides bactériens
- TLR3, 7 et 8 reconnaissent les ARN viraux
- TLR9 reconnaît l’ADN bactérien
- TLR5 et 10 reconnaissent les protéines bactériennes ou parasitaires
Les TLR sont des récepteurs transmembranaires de type I composés d’un domaine extracellulaire impliqué dans la reconnaissance du produit microbien, et d’un domaine TIR dans la queue cytoplasmique qui recrute différentes molécules de signalisation qui vont à leur tour activer la transcription de gènes impliqués dans l’inflammation et dans les défenses antimicrobiennes. Chaque TLR adapte la réponse immunitaire à l’agent pathogène qu’il détecte.
La signalisation des TLR débute par le recrutement de protéines adaptatrices à leur queue cytoplasmique.
Il existe deux adaptateurs principaux : MYD88 et TRIF.
- L TLR 1,2,4,5,6,7,8 et 9 utilisent MYD88
- TLR 3 et 4 utilisent TRIF
En outre, TLR1, 2, 4 et 6 ont besoin d’un deuxième adaptateur appelé TIRAP pour recruter MYD88 et TLR4 a besoin de TRAM pour recruter TRIF. Ces adaptateurs recrutent plusieurs protéines, comme des kinases, qui initient différentes cascades de signalisation.
Trois voies principales sont activées par les TLR :
- voie des MAP kinases (ERK, p38 et JNK)
- voie du NFkB
- voie de l’IRF
Les voies de signalisation médiées par les TLR conduisent à la translocation de facteurs de transcription, tels que NFkB et IRF dans le noyau, où ils activent la transcription de plusieurs gènes impliqués dans la réponse immunitaire qui aboutissent finalement à l’élimination de l’agent pathogène.
Voici quelques-uns des éléments induits lors de la stimulation du TLR :
- Cytokines pro-inflammatoires telles que IL-6, TNF-alpha et IL-12
- Cytokines anti-inflammatoires telles que IL-10
Ces cytokines façonnent la réponse des cellules T.
- Ifn de type I qui sont impliqués dans les réponses antivirales
- Chamokines qui attirent d’autres cellules immunitaires vers le site de l’infection
- Récepteurs de chimiokines qui, par exemple, permettent aux cellules activées par le TLR de migrer vers les ganglions lymphatiques
- Molécules antimicrobiennes
- Molécules costimulatrices telles que CD80/86 et CD40 qui sont impliquées dans l’activation des cellules T par les cellules présentatrices d’antigènes
La signalisation TLR est également importante pour améliorer l’absorption et la présentation des antigènes.
Malgré le fait que les différents TLR aient plusieurs voies de signalisation en commun, ils sont néanmoins capables de régler la qualité, l’intensité et la durée de chacune de ces cascades de signalisation pour générer une réponse immunitaire spécifique à l’agent pathogène qu’ils détectent.