Qu’est-ce qui cause la fatigue prolongée après une mononucléose infectieuse et est-ce que cela nous dit quelque chose sur le syndrome de fatigue chronique ?

De nombreux médecins ne croient pas que le syndrome de fatigue chronique (SFC), parfois appelé  » encéphalomyélite myalgique « , existe . Certains pensent qu’il ne s’agit que d’une forme atypique de maladie dépressive. D’autres croient que le SFC est une maladie discrète, bien que des preuves récentes suggèrent qu’il est hétérogène. Cela rend la découverte de sa pathophysiologie extrêmement complexe.

Un moyen efficace de trier la réalité de la fiction a été l’utilisation d’études de cohorte de populations à haut risque de développer une fatigue prolongée. L’un des domaines de recherche les plus fructueux est sans doute celui des cohortes post-infectieuses, en particulier après une infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV) se présentant comme une mononucléose infectieuse (MI) chez l’adulte. Cinq études de cohorte de ce type ont été publiées. Ces études ont démontré l’existence d’un syndrome de fatigue post-infectieux discret, qui n’est pas un trouble de l’humeur. En fait, il semble y avoir non pas 1 mais 2 syndromes de fatigue post-infectieuse, l’un caractérisé par un sommeil excessif et l’autre par une insomnie associée à des douleurs musculaires et articulaires . Les deux syndromes comprennent également un manque de concentration, une irritabilité et un retard psychomoteur .

Le risque de fatigue prolongée ou de SFC est ∼5-6 fois supérieur à celui d’autres infections communes des voies respiratoires supérieures, comme l’infection à Streptococcus pyogenes , et il existe un risque de SFC de 10 à 12 % 6 mois après le début de l’infection . Le risque de SFC n’est pas spécifique à l’EBV seul ; il a été démontré que le SFC suivait une infection à parvovirus, la fièvre Q et l’infection à virus Ross River, entre autres.

Il semble donc que l’infection à EBV, lorsqu’elle se présente sous forme de MI, soit un facteur de risque significatif de SFC chez les adultes, avec un niveau de risque compatible avec un certain rôle étiologique. Mais environ 90 % des patients se remettent d’une MI sans développer de SFC, ce qui suggère que l’EBV peut être une cause nécessaire mais insuffisante du SFC dans ces cas.

Quels sont les cofacteurs qui font que le SFC survient après une MI ? Une revue systématique de toutes les études sur la fatigue prolongée a révélé que l’inactivité physique était le prédicteur le plus répliqué . Il est particulièrement intéressant de noter que la première étude de cohorte rapportée a montré que ni le trouble de l’humeur prémorbide ni les événements de vie stressants récents ne prédisaient le SFC post-IM, une fois que le trouble de l’humeur comorbide avait été contrôlé . En revanche, ces mêmes facteurs ont permis de prédire la maladie dépressive après la MMI, ce qui renforce le contraste avec les troubles de l’humeur. Les facteurs prédictifs d’une fatigue prolongée 6 mois après l’apparition de la maladie étaient une positivité précoce pour les anticorps hétérophiles et des signes de déconditionnement physique 4 mois plus tôt. Il n’y avait pas d’associations significatives avec d’autres réponses immunitaires au virus EBV. Aucune autre cohorte n’a montré des associations convaincantes avec la réponse immunitaire à l’EBV .

Lloyd et ses collègues en Australie ont collaboré avec Reeves et ses collègues des Centres de contrôle et de prévention des maladies, et cela a conduit à une étude de cohorte de non pas 1 mais 3 infections à haut risque : la MI, la fièvre Q et l’infection par le virus de Ross River. La population était basée autour de Dubbo, une zone rurale en Australie. Ces travaux ont déjà montré que le risque de SFC est à peu près le même dans les trois cohortes, avec environ 1 personne sur 10 qui développera un SFC. Le groupe a également montré qu’il n’y avait pas de lien entre le SFC et la charge en EBV dans les bains de bouche. Le seul facteur prédictif significatif du SFC était la gravité initiale de la MI aiguë au début de la maladie. Il est peu probable que la base de données limitée des prédicteurs et des associations significatives soit liée à l’hétérogénéité apparente du SFC, car il n’existe tout au plus que deux maladies phénotypiques apparentes de fatigue prolongée après une MI. Il est plus probable qu’elle soit liée à la recherche du mauvais facteur de risque sur une mauvaise échelle de temps. Ces problèmes peuvent être surmontés par la méthode utilisée par Cameron et al. dans leur étude de la même cohorte présentée dans ce numéro du Journal .

Cameron et ses collègues ont utilisé une étude cas-témoins emboîtée de la cohorte Dubbo de personnes infectées par le VEB pour examiner l’expression des gènes au fil du temps, en recherchant des associations et des prédictions chez les patients présentant une fatigue prolongée. L’étude était innovante et pourrait fournir un moyen de comprendre la physiopathologie de syndromes complexes tels que le syndrome de fatigue post-infectieuse.

Les auteurs ont trouvé 35 gènes qui étaient anormalement exprimés au fil du temps chez les personnes souffrant de fatigue invalidante prolongée. Plus de gènes ont été trouvés associés à la fatigue et séparément aux douleurs musculo-squelettiques. Les gènes identifiés ne présentaient pas de modèle de fonctions manifestement cohérent, mais certains gènes étaient liés aux voies de transduction du signal, à la liaison des ions métalliques et à l’activité des canaux ioniques. Aucun tissu cible cohérent n’a été identifié. Bien que l’analyse en grappes ait été raisonnablement précise pour différencier les cas des sujets témoins peu après l’apparition de l’infection, aucune différenciation n’a été possible 6 mois après l’apparition.

Les points forts de l’étude comprennent sa conception de cohorte longitudinale et ses mesures répétées. Bien qu’aucun des gènes identifiés n’ait été trouvé précédemment dans les études d’expression génétique du SFC, cela peut être dû à l’hétérogénéité du SFC . Les auteurs reconnaissent ce fait mais soulignent qu’il y avait un modèle dans les gènes trouvés en ce sens qu’ils sont importants dans la réponse immunitaire et la fonction neuronale.

Les faiblesses de l’étude comprennent le petit nombre de sujets (avec des erreurs de type I probables), le manque d’appariement par sexe et le manque de validation par l’analyse de la réaction en chaîne par polymérase en temps réel de l’ARN messager. Nous ne pouvons pas être sûrs que l’expression génétique dans les lymphocytes reflète l’expression génétique dans d’autres tissus, comme le cerveau. Comme l’expression génique change rapidement et en réponse à des changements comportementaux, l’absence de réplication des résultats des études précédentes n’est pas une surprise.

Que pouvons-nous conclure de cette étude ? L’expression génétique peut peut-être nous aider à identifier les voies impliquées dans la physiopathologie de syndromes complexes tels que le SFC. L’examen de populations plus homogènes, comme les individus issus de cohortes infectieuses à haut risque, est plus susceptible d’identifier la pathologie sous-jacente, mais de grandes cohortes sont nécessaires pour progresser. Pour cela, il faudra réaliser de grandes études de cohorte multicentriques avec des mesures longitudinales de l’expression génétique. L’alternative est soit de rechercher des corrélations avec des variables génétiques moins modifiables, comme les polymorphismes mononucléotidiques, soit de tester des hypothèses en mesurant directement les processus biologiques qui sont liés aux anomalies précédemment observées, comme l’architecture du sommeil, l’interoception (perception viscérale), l’inactivité et le système immunitaire fonctionnel.

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