Prise en charge de l’infertilité due à l’absence du canal déférent

Par Robert D. Oates, MD

Si votre patiente ne peut pas tomber enceinte parce que son partenaire est atteint de mucoviscidose ou d’une absence bilatérale congénitale des canaux déférents, la technologie de reproduction assistée offre une solution. Mais ces troubles ont des implications génétiques que vous devez garder à l’esprit lorsque vous conseillez ces couples.

La fibrose kystique (FK) est un trouble courant que l’on retrouve chez environ une personne sur 1 600 d’origine nord-européenne.1 Presque tous les hommes atteints de FK n’ont pas de canal déférent bilatéral.2 Un autre trouble, l’absence bilatérale congénitale des canaux déférents (CBAVD), se retrouve chez environ 1 % des hommes infertiles et dans un pourcentage plus élevé de ceux qui présentent une azoospermie3.

Jusqu’à récemment, les hommes atteints de FK ou de CBAVD n’avaient pratiquement aucune chance de devenir pères, mais avec la technologie d’aujourd’hui, c’est désormais possible.4 Les cliniciens impliqués dans la médecine reproductive doivent comprendre les faits et apprécier les nuances de ces deux troubles afin de conseiller les couples souffrant d’infertilité. Dans cet article, j’aborderai les questions génétiques en jeu et la façon dont nous pouvons aider les femmes et leurs partenaires atteints à réaliser une conception.

La génétique de la fibrose kystique

On a découvert en 1968 que la raison de l’infertilité chez les hommes adultes atteints de fibrose kystique cliniquement reconnue était l’absence des deux vasa deferentia.5 La spermatogenèse est normale chez ces hommes, mais l’aplasie vasale entraîne une azoospermie obstructive.

La fibrose kystique est la maladie récessive autosomique létale la plus fréquente chez les personnes d’origine nord-européenne. Parmi les individus asymptomatiques de cette origine, la fréquence des porteurs est de 4 à 5 %. Rommens et ses collègues ont découvert que le gène de la FK est situé dans une région du bras long du chromosome 7, le locus 31.6 Un fragment de 250 kb de ce gène code pour une protéine appelée régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Il s’agit d’une molécule membranaire qui participe au transport transmembranaire des ions chlorure, afin de maintenir un état d’hydratation optimal dans les luminaires tapissés d’épithélium. Si le CFTR est dysfonctionnel, les sécrétions dans les petites voies aériennes pulmonaires et dans les canaux pancréatiques deviennent tenaces et obstruent ces structures, entraînant des complications respiratoires et pancréatiques.

Plus de 800 mutations ont été identifiées dans l’allèle CF, dont la plus fréquente est

F508. Cette mutation représente une délétion in-frame de trois paires de bases qui supprime complètement un résidu phénylalanine de CFTR, limitant considérablement sa capacité fonctionnelle. D’autres mutations, comme R117H, ont un impact beaucoup moins important sur l’intégrité et la capacité de la protéine CFTR résultante. C’est la mutation la plus légère des deux dont hérite un patient qui détermine la nature clinique de la maladie.

Si deux mutations sévères coexistent chez un individu, comme c’est souvent le cas lorsque les patients atteints de FK sont homozygotes pour

F508, la maladie sera de nature extrême, avec un dysfonctionnement à la fois pulmonaire et pancréatique ainsi qu’une agénésie vasale. Mais lorsque les anomalies du gène de la fibrose kystique ne sont pas aussi graves, la maladie est moins dure. Dans ces situations, le patient peut avoir une fonction pancréatique adéquate mais un état respiratoire compromis et pas de vasa. En bref, le spectre phénotypique de la FK dépend des anomalies exactes des deux allèles de la FK et celles-ci déterminent la sévérité de la maladie.

La génétique de l’ACBDV

Les mêmes concepts sont utiles pour comprendre l’absence congénitale des canaux déférents.7 Les hommes atteints d’ACBDV ont une fonction pulmonaire et pancréatique normale ; leur seule similitude clinique avec la FK est l’agénésie vasale. La première reconnaissance de leur état peut se faire lorsqu’ils se présentent comme le partenaire masculin d’un mariage infertile. Bien qu’ils soient exempts de la plupart des symptômes de la FK, 65% à 80% des hommes atteints de CBAVD présentent au moins une mutation ou une anomalie détectable dans leurs allèles de FK.8-10 Ce chiffre est évidemment plus élevé que la fréquence connue des porteurs dans la population générale et démontre que de nombreux cas de CBAVD sont des expressions phénotypiques légères du dysfonctionnement de la CFTR.

Le pool de CFTR, cependant, n’est pas aussi appauvri ou dysfonctionnel chez les hommes atteints de CBAVD que chez ceux qui présentent une maladie pulmonaire ou pancréatique liée à la FK en plus de l’agénésie vasale. Il semble que le CBAVD et la FK se situent à deux extrémités opposées de la gamme phénotypique déterminée par l’aberration du CFTR. L’une des anomalies du gène de la FK les plus courantes chez les hommes atteints de CBAVD est la variante 5-thymidine du tractus polythymidine dans le site accepteur d’épissage de l’intron 8 qui précède l’exon 9 (IVS8-5T).11,12 Cette variante se retrouve chez environ 5 % de la population générale et limite le pool d’ARNm mature qui comprend le message de l’exon 9.

Une grande partie de l’exon 9 transcrit est épissée pendant le traitement de l’ARNm naissant et les dérivés d’acides aminés de l’exon 9 ne sont donc pas inclus dans la protéine CFTR finale, ce qui entraîne une perturbation majeure de sa capacité fonctionnelle. Si un allèle 5T est couplé à une mutation dans le gène CF opposé, le pool total de CFTR normal est considérablement réduit à un niveau tel que la morphogenèse vasculaire peut être compromise. Par exemple, dans une série d’hommes atteints de CBAVD, un allèle 5T a été trouvé chez 24 des 64 hommes (38%) et ceci était associé à une mutation reconnue sur l’allèle opposé (13 des 64 hommes, 20%).13 Dans cette même série, 72 mutations ont été détectées lorsque le séquençage direct et l’analyse 5T ont été effectués. Cette fréquence est significativement plus élevée que celle détectée par un panel de routine recherchant les 31 mutations les plus courantes dans la population FK.

Le spectre des mutations chez les hommes atteints de CBAVD est quelque peu différent de celui trouvé dans la population FK. Le laboratoire de génétique doit être au courant du diagnostic clinique afin que les tests puissent être plus ciblés et précis.

Tests et conseils génétiques

Il est probable qu’un couple se plaignant d’infertilité due à la FK ou au CBAVD tente néanmoins une grossesse. Si la femme est porteuse d’une mutation, la progéniture peut hériter de deux mutations et pourrait être affectée par la FK ou le CBAVD, selon les anomalies exactes présentes (figure 1). Pour cette raison, entre autres, un homme atteint de FK ou de CBAVD devrait subir une analyse des mutations de la FK.3 Selon les résultats, un dépistage génétique préimplantatoire peut être effectué sur tous les embryons générés au cours des procédures de reproduction assistée, afin d’empêcher le transfert de ceux qui abritent des mutations dans les deux allèles.

Une collaboration étroite avec nos collègues en génétique médicale est importante pour estimer les risques et conseiller les couples dans cette situation. Même s’il n’est pas pratique de faire tester votre patiente et son partenaire pour chaque mutation et polymorphisme décrits à ce jour, l’estimation du risque a priori pour le couple peut être réduite à l’ordre de 1 sur 400 en recherchant une sélection des anomalies les plus fréquentes dans le gène de la FK. L’enfant sera toujours porteur, mais cela n’est pas dangereux en soi. Après tout, une personne sur 20 d’origine nord-européenne est porteuse. Les inquiétudes concernant l’augmentation du nombre de porteurs ne sont pas justifiées, car l’effet sur la population mondiale de porteurs est à peine mesurable lorsque ces couples choisissent d’avoir des enfants.

Le diagnostic de FK ou de CBAVD signifie également que d’autres membres de la famille de l’homme, surtout ses frères et sœurs, peuvent également présenter des mutations de FK. Si nous supposons qu’un homme atteint de FK ou de CBAVD présente deux anomalies identifiables du gène de la FK, nous pouvons prédire que 25 % de ses frères et sœurs n’hériteront d’aucune mutation de leurs parents, 25 % hériteront des deux anomalies des allèles de la FK et 50 % hériteront d’une mutation de leur père ou de leur mère. Ces frères et sœurs risquent donc d’avoir eux-mêmes une certaine expression de la maladie ou d’avoir un enfant atteint de FK ou de CBAVD si leur conjoint est un porteur asymptomatique. Le dépistage familial permet d’identifier ces personnes à risque.

Un petit pourcentage d’hommes atteints de CBAVD présentent une agénésie rénale unilatérale et aucune mutation identifiable de la FK. Ces hommes ont probablement une étiologie génétique complètement différente qui n’implique pas les gènes de la FK. Cette étiologie pourrait entraîner une agénésie rénale unilatérale ou bilatérale chez la progéniture conçue. Le couple devrait être informé de cette possibilité, même si les chances exactes de survenue sont inconnues à ce jour.

Quelles sont les options thérapeutiques ?

Dans l’anatomie masculine normale, les spermatozoïdes sont libérés par les cellules de Sertoli et commencent leur voyage dans la lumière des tubules séminifères. Ces voies de passage initiales se rejoignent dans le médiastin du testicule pour former le rete testis. De là naissent six à huit conduits efférents qui sortent des limites du testicule et se rejoignent dans la première partie de l’épididyme, le caput. Les conduits efférents finissent par fusionner en un seul tubule très enroulé qui forme successivement l’épididyme corpus et cauda.

Les hommes qui n’ont pas de vasa ont néanmoins l’épididyme caput, car cette structure dérive d’un précurseur embryologique différent du corpus, de la cauda, du vas et de la vésicule séminale. Dans environ 50 % des cas de CBAVD, des vestiges du corpus ou de la cauda peuvent être présents, se poursuivant à partir du tubule épididymaire proprement dit lorsqu’il émerge du caput.

Chez les hommes présentant ces conditions, l’analyse du sperme montre un faible volume (<1 mL) et le sperme est acide (pH <7,0) et azoospermique. Les vésicules séminales sont aplasiques ou atrophiques et s’il y a un reste de tissu résiduel, il est typiquement dysfonctionnel.14

Silber et ses collègues ont été les pionniers de l’aspiration microchirurgicale de sperme pour les hommes atteints de CBAVD, en combinaison avec la fécondation in vitro. Mon groupe a étendu cette stratégie aux hommes atteints de fibrose kystique clinique.15 Cependant, le taux de réussite global était faible à l’époque, en raison de la capacité limitée des spermatozoïdes à féconder un ovocyte prélevé pendant une FIV standard. Dans les données publiées par le Sperm Microaspiration Retrieval Techniques Study Group, le taux de fécondation n’était que de 7 % et le taux de grossesse ultime de 5 %.16

La solution, toujours grâce à Silber, a été d’appliquer la nouvelle technique d’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI), où un seul spermatozoïde est placé mécaniquement dans l’ovocyte prélevé17. L’ICSI a permis de surmonter l’incapacité des spermatozoïdes à pénétrer les membranes externes de l’ovocyte et à délivrer le paquet génétique à l’intérieur de l’ovocyte, de sorte que les taux de réussite ont augmenté de façon spectaculaire. Le taux élevé de fécondation a prouvé que le noyau du spermatozoïde prélevé chirurgicalement sur des patients atteints de FK ou de CBAVD était parfaitement capable de jouer son rôle dans le processus de fécondation si seulement il pouvait pénétrer dans l’ooplasme.

L’ICSI est un outil si puissant dans des cas comme ceux-ci que nous avons commencé à utiliser des spermatozoïdes épididymaires cryoconservés avec une efficacité égale à celle des spermatozoïdes fraîchement prélevés.18 Cela permet une plus grande flexibilité, car le prélèvement des spermatozoïdes n’a pas besoin d’avoir lieu au moment du prélèvement des ovocytes.19 De plus, une seule intervention chirurgicale peut fournir une quantité de spermatozoïdes à cryoconserver dans plusieurs flacons, pour servir de source de spermatozoïdes pour plusieurs cycles d’ICSI si nécessaire. Les taux de grossesse approchent maintenant ceux qui sont couramment observés lors de l’ICSI – environ 35 à 45 % par cycle, selon la fertilité du partenaire féminin.

L’aspiration microchirurgicale des spermatozoïdes épididymaires (MESA) est effectuée sous anesthésie locale et sous une légère sédation IV. Une petite incision est pratiquée dans la tunique de l’épididyme et un seul tubule épididymaire est isolé. Un minuscule trou est créé dans la surface de présentation antérieure et le liquide qui s’en échappe est délicatement aspiré dans un milieu favorable aux spermatozoïdes. L’échantillon est analysé, traité avec parcimonie, puis subdivisé en 6 à 10 cryovials (figure 2). La morbidité de cette approche ouverte est minime.

À l’avenir, nous pourrions simplement extraire du tissu testiculaire pour servir de réservoir de sperme, c’est-à-dire si l’on démontre que le sperme de testicule congelé et décongelé est réussi et sans danger à long terme. Pour l’instant, cependant, la plupart des embryologistes préfèrent travailler avec du liquide contenant du sperme plutôt qu’avec du tissu contenant du sperme.

En conclusion, les hommes atteints de FK ou de CBAVD ne peuvent pas engendrer des enfants naturellement, mais peuvent le faire en utilisant une combinaison de prélèvement de sperme et d’ICSI. Nous comprenons la base génétique des troubles et devons nous assurer que des tests et des conseils appropriés ont lieu avant toute intervention, afin que les futurs parents soient conscients des risques génétiques pour la progéniture conçue.

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Le Dr Oates est professeur associé d’urologie à la faculté de médecine de l’université de Boston, au centre médical de Boston, Boston, Mass.

Robert Oates. Gestion de l’infertilité due à l’absence du canal déférent. Contemporary Ob/Gyn 2000;10:77-85.