Discussion
La PDCD est une maladie génétique rare résultant d’un métabolisme mitochondrial anormal et se caractérise par une acidose lactique ainsi que par des caractéristiques de dommages neurologiques, notamment une hypotonie, une mauvaise alimentation, un retard de développement et une léthargie. La PDC est située dans la matrice mitochondriale et est un complexe multi-enzyme dont la fonction principale est d’agir comme un catalyseur pour la conversion du pyruvate en acétyl CoA via le processus de décarboxylation oxydative. Le PDC est composé de trois domaines catalytiques et d’un domaine structurel. Les domaines catalytiques sont constitués des domaines E1, un hétérotétramère de deux sous-unités alpha et deux sous-unités bêta, E2 et E3. Le domaine structurel est identifié comme la protéine de liaison E3. Ainsi, dans le PDCD, la diminution de la disponibilité de l’acétyl CoA réduit la production des cofacteurs nicotinamide adénine dinucléotide et flavine adénine dinucléotide, dont la fonction principale est de fournir à la chaîne respiratoire des électrons pour la phosphorylation oxydative. Celle-ci favorise la réduction cytoplasmique de l’acétyl CoA en lactate ou la transamination en alanine . Par conséquent, un défaut dans n’importe quel composant de la PDC, congénital ou acquis, peut conduire à des niveaux élevés de lactate dans le corps et à l’incapacité de produire de l’énergie au niveau cellulaire, avec un dysfonctionnement neurologique et neuromusculaire qui en résulte.
Malgré le fait qu’il soit signalé dans la littérature depuis quatre décennies, l’incidence exacte de la PDCD reste inconnue . Plus de cinquante mutations ont été rapportées chez des patients atteints de PDCD . Les mutations les plus fréquemment identifiées se trouvent dans le gène PDHA1, qui est un gène lié à l’X codant pour la sous-unité E1α, et la majorité de ces mutations sont des mutations de novo.
Compte tenu de la nature liée à l’X de la PDCD, les hommes affectés sont généralement symptomatiques. En revanche, les femelles hétérozygotes présentent un schéma d’inactivation du X variable dans différents tissus et peuvent donc présenter des symptômes variables . La gravité de la maladie dans le cas de la PDCD va de la forme la plus sévère, entraînant la mort néonatale en raison d’une acidose lactique persistante, à une apparition plus subtile et tardive des symptômes, comme c’est le cas chez le patient dont il est question ici. La plupart des patients atteints de PDCD présentent une altération des fonctions neurologiques et motrices. Les autres symptômes peuvent inclure un retard de développement, une hypotonie, des convulsions et une encéphalopathie. Il existe quelques rapports d’ataxie d’origine infantile ou de neuropathie isolée avec une cognition normale. Les anomalies structurelles du cerveau sont fréquentes dans la PDCD et peuvent inclure une atrophie corticale, une ventriculomégalie, une dysgénésie du corps calleux et une encéphalomyopathie nécrosante subaiguë. Une IRM cérébrale normale chez les patients atteints de PDCD est rarement rapportée dans la littérature. Une étude portant sur 371 patients atteints de PDCD a rapporté une IRM normale chez seulement 7 (2 %) patients, qui présentaient tous un déficit en E1α. La ventriculomégalie était l’anomalie la plus fréquente rapportée dans cette étude.
Le patient de ce rapport présentait des symptômes très peu spécifiques de retard de développement, d’hypotonie et des antécédents lointains d’intolérance alimentaire, mais aucun autre résultat ou symptôme qui aurait suggéré une cause métabolique. Les symptômes du PDCD se sont présentés tardivement, à l’âge de vingt mois, alors qu’ils se manifestent habituellement au cours de la première année de vie. Toute suspicion de PDCD ou de tout autre trouble métabolique était très faible car il présentait une IRM cérébrale normale. Ce qui rend ce cas encore plus unique, c’est que le diagnostic a été posé sur la base d’une acidose lactique associée aux aliments PediaSure® chez un patient stable sur le plan hémodynamique. PediaSure® contient du glucose qui conduit à la production de pyruvate lors de la glycolyse. Comme mentionné précédemment, dans le PDCD, il y a une diminution de la conversion du pyruvate en acétyl CoA, ce qui conduit à une augmentation du niveau de pyruvate qui, à son tour, conduit à une augmentation du lactate.
Malheureusement, il n’y a pas de traitement efficace pour le PDCD. Plusieurs stratégies ont été employées, avec un succès variable . La supplémentation en pyrophosphate de thiamine est souvent essayée car c’est un cofacteur obligatoire pour la composante E1 de la PDC. Les personnes qui répondent à la thiamine ont généralement un meilleur résultat. Comme dans le cas de ce patient, l’acidose lactique peut être réduite en donnant un régime riche en graisses et pauvre en glucides, c’est-à-dire un régime KD, dont le rapport graisses/glucides/protéines est généralement de 3-4 pour 1 . On suppose que ce régime induit une cétose, qui fournit une source alternative d’acétyl CoA. La diète cétonique ne soulage pas les symptômes neurologiques, bien que certains rapports de cas aient montré une amélioration de l’évolution clinique. Une KD moins restrictive, comme le régime Atkins modifié ou le régime à faible indice glycémique, peut être essayée chez les personnes qui ont des problèmes d’observance de la KD standard. Le citrate oral peut également être utilisé en cas d’acidose. Le dichloroacétate (DCA) inhibe les kinases de la pyruvate déshydrogénase et active la PDC. Des essais de contrôle randomisés ont montré que l’utilisation du DCA ne fait qu’atténuer l’augmentation postprandiale du lactate mais n’améliore pas le résultat clinique.
Bien que l’histoire naturelle de la PDCD ne semble pas être affectée par le sexe, certains suggèrent que la mortalité pourrait être plus élevée chez les hommes . La majorité des individus atteints de PDCD meurent dans l’enfance, bien qu’il existe des rapports indiquant que certains survivent à l’adolescence et au début de l’âge adulte.