Protéines et peptides antimicrobiens
Les APPs sont le moyen le plus ancien phylogénétiquement de la défense immunitaire innée contre l’invasion microbienne. Présents dans presque tous les organismes, y compris les bactéries, les plantes, les insectes, les vertébrés non mammifères et les mammifères, ces petits peptides, souvent cationiques, sont capables de tuer des microbes de types multiples, y compris les virus, les bactéries, les parasites et les champignons, en grande partie par la perturbation de la membrane de l’agent pathogène.286 L’expression constitutive des APP se produit chez les humains sur les zones de barrière avec une exposition microbienne constante, comme la peau et les muqueuses. Après une stimulation microbienne, on pense que la libération des APP préformés et l’expression inductible contribuent à la défense précoce de l’hôte.287 Il est important de noter qu’il n’existe aucune preuve du développement d’une résistance microbienne aux APP qui ciblent les composants fondamentaux de la paroi cellulaire microbienne. Certains APP peuvent se lier et neutraliser les composants microbiens tels que l’endotoxine, empêchant l’engagement avec les TLR et autres PRR, et diminuant l’inflammation. De nombreux APP peuvent potentiellement réduire l’intensité de la réponse inflammatoire associée à la présence de toxines bactériennes.288-290 Étant donné que l’endotoxémie est un facteur important du MODS néonatal et de la mort par septicémie et NEC,84 les stratégies de liaison/blocage des LPS, y compris l’utilisation d’APP synthétiques, peuvent avoir un impact positif significatif sur les résultats 288,291.
La protéine bactéricide/augmentant la perméabilité (BPI) est une protéine de 55 kDa présente dans les voies respiratoires, les granules primaires des PMN et le plasma. La BPI exerce une activité cytotoxique, antiendotoxique et opsonique sélective contre les bactéries gram-négatives.288 Les concentrations plasmatiques de BPI étaient plus élevées chez les enfants gravement malades présentant un syndrome de sepsie ou une défaillance du système organique que chez les enfants gravement malades ne présentant pas de syndrome de sepsie ou de défaillance du système organique, et les niveaux de BPI étaient en corrélation positive avec le score de risque de décès pédiatrique.265 Les PMN des nouveau-nés à terme sont déficients en BPI, ce qui peut contribuer à l’augmentation du risque d’infection.292 Alors que les nouveau-nés à terme présentent une régulation positive de la BPI plasmatique pendant l’infection, les nouveau-nés prématurés ont montré une capacité réduite à mobiliser la BPI lors de la stimulation,293 ce qui peut contribuer à leur risque d’infection par des bactéries gram-négatives. Les polymorphismes de l’IPB augmentent le risque de septicémie gram-négative chez les enfants, mais l’impact de ces polymorphismes chez les nouveau-nés est inconnu294. Comparativement aux PMN d’adultes, les PMN de nouveau-nés à terme produisent des quantités similaires de défensines mais des quantités réduites d’IPB et d’élastase292,295,296. Le traitement par BPI recombinante (rBPI21) a été associé à une amélioration du résultat fonctionnel, à une réduction des amputations, mais à aucune différence en termes de mortalité dans une étude multicentrique d’enfants atteints de méningococcie systémique sévère.297
La lactoferrine est la principale protéine du lactosérum dans le lait des mammifères (en concentrations particulièrement élevées dans le colostrum) et est importante dans les défenses immunitaires innées de l’hôte. La lactoferrine est présente dans les larmes et la salive et possède une activité antimicrobienne à la fois par la liaison du fer et par une activité directe de perturbation de la membrane via une partie de sa lactoferricine amino-terminale.298 La lactoferrine est également une alarme (par exemple, HMGB-1 ou IL-33), capable d’activer les leucocytes, de lier l’endotoxine et de modifier la réponse de l’hôte en agissant comme un facteur de transcription qui régule la désintégration de l’ARNm.299,300 Il a été démontré que la lactoferrine bovine réduit l’incidence de la septicémie bactérienne et fongique301,302 et du NEC chez les prématurés.303
Le lysozyme est présent dans les larmes, les aspirats trachéaux, la peau et les granules primaires et secondaires des PMN et contribue à la dégradation du peptidoglycane dans les parois cellulaires bactériennes. La PLA2 sécrétée peut détruire les bactéries gram-positives par hydrolyse de leurs lipides membranaires.174 L’élastase PMN est une sérine protéase libérée par les PMN activées et dotée d’une fonction microbicide. Elle jouerait un rôle dans les lésions inflammatoires observées lors du recrutement des PMN, en particulier dans les poumons.116,136 La cathélicidine et les défensines sont d’autres APP qui possèdent des propriétés antimicrobiennes.304 La cathélicidine est présente dans le liquide amniotique, le vernix, la peau, la salive, les voies respiratoires et les leucocytes. Les α-Defensines sont des peptides de 4 kDa riches en cystéine présents dans le liquide amniotique, le vernix, la rate, la cornée, le thymus, les cellules de Paneth et les leucocytes. Les β-Defensines sont présentes dans la peau, le tube digestif, le système urinaire, les organes reproducteurs (placenta, utérus, testicules, reins), les voies respiratoires, le lait maternel, la glande mammaire et le thymus.
En plus de l’action microbicide, les APP ont un large éventail d’effets immunomodulateurs sur de multiples types de cellules du système immunitaire inné et du système immunitaire adaptatif.287,305,306 Ces effets immunomodulateurs comprennent une modification de la production de cytokines et de chimiokines, une amélioration de la chimiotaxie et du recrutement cellulaire, une amélioration de la fonction cellulaire (maturation, activation, phagocytose, production d’intermédiaires d’oxygène réactif), une amélioration de la cicatrisation des plaies (néovascularisation, mitogenèse) et une diminution de l’apoptose.
Les granules cytosoliques des PMN sont riches en APP, notamment en α-défensines, lactoferrine, lysozyme, cathelicidine, PLA2 soluble et BPI. Des diminutions liées à l’âge gestationnel de la concentration de plusieurs APP dans le sang du cordon ombilical (cathélicidine, BPI, calprotectine, PLA2 soluble, α-défensines) par rapport aux taux sériques maternels ont été mises en évidence.307 Les déficiences en APP plasmatiques peuvent contribuer au risque accru d’infection associé à la prématurité, et leur absence peut augmenter le risque d’endotoxémie. Par rapport aux nouveau-nés à terme, les nouveau-nés prématurés présentaient des taux de β-défensine 2 humaine plus faibles dans le sang du cordon ombilical.308 Une régulation à la hausse des APP (défensines) se produit dans le sang des adultes309 et des enfants infectés (défensines, lactoferrine).310 L’effet de la septicémie sur la production d’APP plasmatiques chez les nouveau-nés n’a pas été étudié en détail.