La cascade de coagulation est une voie complexe contrôlée par de nombreux facteurs. L’inhibition d’un seul élément peut désactiver l’ensemble du processus. Les dernières étapes de la voie de la coagulation impliquent la conversion de la prothrombine en thrombine via la prothrombinase et le facteur Xa. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en fibrine, produisant ainsi un caillot. Les inhibiteurs directs du facteur Xa réduisent la production de thrombine en inhibant sélectivement l’activité du facteur Xa et de la prothrombinase. Les inhibiteurs directs de la thrombine, tels que le dabigatran, inhibent la thrombine pour empêcher la formation de fibrine et le développement d’un caillot.2-6
Utilisation thérapeutique
Bien que des nuances existent entre les médicaments spécifiques, les NOAC ont des indications globalement similaires telles que la réduction du risque d’accident vasculaire cérébral et d’embolie systémique (dans la fibrillation auriculaire non valvulaire) et le traitement et la prévention de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire. La posologie et l’administration habituelles de chaque NOAC sont moins spécifiques au patient que celles de la warfarine. Le dabigatran 150 mg doit être administré deux fois par jour avec un grand verre d’eau. La posologie du rivaroxaban varie en fonction de l’indication, avec une dose allant de 10 à 20 mg et une fréquence d’une ou deux fois par jour. Les comprimés de rivaroxaban de 15 et 20 mg doivent être pris avec de la nourriture, bien que cela ne soit pas obligatoire pour le comprimé de 10 mg. La dose et la fréquence d’apixaban varient en fonction de l’indication, mais vont de 2,5 à 10 mg une ou deux fois par jour. L’edoxaban est dosé à 60 mg une fois par jour, quelle que soit l’indication. Les ajustements posologiques en fonction de la clairance de la créatinine spécifique ou des interactions médicamenteuses sont indiqués dans les notices.2-6
EFFICACITÉ COMPARATIVE
L’absence d’essais directs en tête-à-tête rend difficile la comparaison de l’efficacité et de la sécurité des NOAC. Cependant, les essais cliniques utilisés pour la base d’approbation étaient similaires, et chaque étude était une étude multinationale de non-infériorité comparant le médicament à la warfarine (dosée à un rapport normalisé international cible de 2:3) et utilisant un critère composite primaire de la survenue d’un premier accident vasculaire cérébral ou d’un événement embolique systémique. Bien que les marges de non-infériorité varient d’une étude à l’autre, chaque nouveau médicament a démontré de manière significative sa non-infériorité par rapport à la warfarine. Chaque étude a également examiné la sécurité de chaque nouveau médicament par rapport à la warfarine, en abordant spécifiquement divers risques de saignement.3-7
Bien que des limitations existent, les comparaisons indirectes peuvent être utiles pour déterminer les différences entre les NOAC. Skjøth et ses collègues ont comparé les points finaux d’efficacité et de sécurité de 4 essais cliniques (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF, et ARISTOTLE) comparant les NOACs à la warfarine. Par rapport à l’edoxaban (60 mg), l’apixaban a présenté une efficacité similaire mais a été associé à un nombre plus faible d’hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes (HR 0,79 ; IC 95 %, 0,70-0,90). Le dabigatran s’est révélé plus efficace que l’edoxaban (HR 0,73 ; IC à 95 %, 0,55-0,96), mais il était également associé à un plus grand nombre de « saignements d’autres localisations ». Il n’y avait pas de différence entre l’edoxaban et le rivaroxaban en ce qui concerne l’efficacité ou la mortalité, mais le rivaroxaban était associé à davantage de saignements majeurs ou cliniquement pertinents (HR 1,20 ; IC à 95 %, 1,08-1,32).
REACTIONS INDÉSIRABLES
La majorité des réactions indésirables associées aux NOAC sont liées à un risque accru de saignement, qui peut être important et même fatal. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d’une perte de sang. Les médicaments qui entraînent un risque accru de saignement (agents antiplaquettaires, héparine, traitement fibrinolytique et anti-inflammatoires non stéroïdiens à long terme) augmentent encore ce risque. Le dabigatran et le rivaroxaban ont des taux d’hémorragie majeure similaires à ceux de la warfarine (dabigatran HR 0,97 ; IC 95%, 0,84-1,12 ; rivaroxaban HR 1,04 ; IC 95%, 0,90- 1,20). L’apixaban et l’edoxaban ont un risque réduit de saignement par rapport à la warfarine (apixaban HR 0,69 ; IC 95%, 0,60-0,80 ; edoxaban HR 0,84 ; IC 95%, 0,73-0,97). Les autres effets indésirables comprennent des réactions gastro-intestinales telles que la dyspepsie et le reflux gastro-œsophagien.2-7
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les 4 NOAC sont des substrats du transporteur P-glycoprotéine (P-gp), et le rivaroxaban et l’apixaban sont également des substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Tout médicament administré de façon concomitante qui induit ou inhibe le CYP3A4 et/ou la P-gp modifiera potentiellement l’exposition de ces agents. Le rivaroxaban et l’apixaban ne doivent pas être administrés en association avec des inhibiteurs de la P-gp et du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) ou des inducteurs (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis). Le dabigatran et l’edoxaban ne doivent pas être utilisés avec des inducteurs de la P-gp, tels que la rifampicine. Une réduction de la dose des inhibiteurs de la P-gp et du dabigatran n’est pas nécessaire, sauf si le patient présente une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml/min).2-6
QUESTIONS DE SÉCURITÉ
Le principal risque des agents NOAC est le saignement. A l’inverse, si un anticoagulant oral est interrompu prématurément, il peut y avoir une augmentation du risque d’événements thrombotiques si un anticoagulant alternatif n’est pas initié. Dans le cas où l’effet d’un anticoagulant doit être inversé (par exemple, en cas de chirurgie d’urgence), les AVK peuvent être inversés avec de la vitamine K, du plasma frais congelé ou un concentré de complexe prothrombique. Les agents d’inversion pour les NOACs sont plus limités. L’idarucizumab, un agent de réversion spécifique au dabigatran, a été approuvé en octobre 2015 ; des agents de réversion pour d’autres NOAC sont en cours de développement.1,8
- La FDA approuve un nouveau médicament antiplaquettaire utilisé pendant une procédure cardiaque. Site Web de la Food and Drug Administration. 22 juin 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Consulté le 21 août 2015.
- Document d’information de la FDA : Kengreal® NDA 204-958. Site Web de la Food and Drug Administration. 15 avril 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Consulté le 25 septembre 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ : The Medicines Company ; mis à jour en juillet 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO : Truven Health Analytics. Mis à jour le 30 juin 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effet de l’inhibition plaquettaire avec le cangrelor pendant l’ICP sur les événements ischémiques. N Engl J Med. 10 mars 2013 ; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, est professeur adjoint d’éducation clinique à l’UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers est une candidate PharmD à l’UNC Eshelman School of Pharmacy.