Relations structure-activitéEdit
La structure centrale des SERMs simule le modèle du 17β-estradiol. Ils possèdent deux cycles aromatiques séparés par 1-3 atomes (souvent un arrangement de type stilbène). Entre les deux phényles du noyau, les SERMs ont typiquement un groupe phényle 4-substitué qui, lorsqu’il est lié au RE, se projette à partir d’une position d’un noyau estratriène de sorte que l’hélice 12 se déplace de l’ouverture du récepteur et bloque l’espace où les protéines coactivatrices devraient normalement se lier et provoquer une activité agoniste du RE. Il y a eu beaucoup de variations dans la partie centrale des SERMs alors qu’il y a eu moins de flexibilité avec ce qui est toléré dans la chaîne latérale. Les SERM peuvent être classés en fonction de la structure de leur noyau.
Triphényléthylènes de première générationEdit
La première grande classe structurelle de molécules de type SERM rapportée est celle des triphényléthylènes. Le noyau stilbène (similaire à l’œstrogène non stéroïdien, le diéthylstilbestrol) imite essentiellement les œstrogènes stéroïdiens tels que le 17β-estradiol, tandis que la chaîne latérale se superpose à la 11e position du noyau stéroïdien (voir figure 5). Les dérivés du triphényléthylène ont un groupe phényle supplémentaire attaché au groupe du pont éthylène. La capacité de liaison H en position 3 des phénols est une condition importante pour la liaison ER.
Le premier médicament, le clomifène (2–N,N-diéthyléthanamine;2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate ; voir figure 6) possède un substituant chloro sur la chaîne latérale éthylène qui produit des affinités de liaison similaires à celles du tamoxifène, médicament découvert plus tard. Le clomifène est un mélange d’isomères œstrogéniques (forme cis) et antiœstrogéniques (forme trans). Les formes cis et trans sont définies en fonction des relations géométriques des deux cycles phényles non substitués. Les deux isomères du clomifène ont des profils différents, la forme trans ayant une activité plus proche de celle du tamoxifène tandis que la forme cis se comporte davantage comme le 17β-estradiol. Le cis est environ dix fois plus puissant que le trans. Cependant, l’isomère trans est le stimulateur le plus puissant de l’hypertrophie des cellules épithéliales puisque le clomifène est antagoniste à faible dose et agoniste à forte dose. Les isomères antagonistes peuvent provoquer des effets œstrogéniques inhibiteurs dans l’utérus et les cancers mammaires, mais l’isomère œstrogénique pourrait se combiner avec de nouveaux récepteurs pour produire des effets semblables aux œstrogènes dans les os.
Le tamoxifène ((Z)-2–N,N-diméthyl-éthanamine ; voir figure 7) est devenu le traitement de choix pour les femmes diagnostiquées avec tous les stades du cancer du sein hormono-résistant, c’est-à-dire un cancer du sein qui est à la fois ER et/ou progestérone positif. Aux États-Unis, il est également administré à titre prophylactique pour la chimioprévention chez les femmes identifiées comme présentant un risque élevé de cancer du sein. Le tamoxifène est un trans-isomère anti-oestrogénique pur et a des actions différentielles sur les tissus cibles des oestrogènes dans tout l’organisme. Le tamoxifène est sélectivement anti-œstrogène dans le sein mais œstrogène-like dans les os et le cancer de l’endomètre. Le tamoxifène subit un métabolisme de phase I dans le foie par les enzymes microsomales du cytochrome P450 (CYP). Les principaux métabolites du tamoxifène sont le N-desméthyltamoxifène et le 4-hydroxytamoxifène.
La structure cristallographique du 4-hydroxytamoxifène interagit avec les acides aminés du RE dans le domaine de liaison au ligand. Le contact entre le groupe phénolique, la molécule d’eau et le glutamate et l’arginine du récepteur (ERα ; Glu 353/Arg 394) se résout en une liaison de haute affinité, de sorte que le 4-hydroxytamoxifène, dont l’anneau phénolique ressemble à l’anneau A du 17β-estradiol, a une affinité de liaison relative plus de 100 fois supérieure à celle du tamoxifène, qui ne possède pas de phénol. Si son groupe OH est éliminé ou si sa position est modifiée, l’affinité de liaison est réduite.
La fraction triphényléthylène et la chaîne latérale sont nécessaires pour la liaison du tamoxifène au RE, alors que pour le 4-hydroxytamoxifène, la chaîne latérale, et le phényl-propène n’apparaissent pas comme des éléments structurels cruciaux pour la liaison au RE. La basicité et la longueur de la chaîne latérale ne semblent pas jouer un rôle crucial pour l’affinité de liaison du tamoxifène au RE, ni le cycle β du tamoxifène, mais la fraction stilbène du tamoxifène est nécessaire pour la liaison au RE. Le groupe hydroxyle est particulièrement important pour la liaison au RE du 4-hydroxytamoxifène, et la chaîne latérale éthyle du tamoxifène fait saillie hors du domaine de liaison au ligand du RE.
Quelques utilisatrices de tamoxifène ont souffert d’une augmentation du taux de cancer de l’utérus, de bouffées de chaleur et de thromboembolies. Le médicament peut également provoquer des hépatocarcinomes chez les rats. Cela est probablement dû au groupe éthyle du noyau stilbène du tamoxifène qui est sujet à une activation oxydative allylique provoquant l’alkylation de l’ADN et la scission des brins. Ce problème est corrigé ultérieurement dans le torémifène. Le tamoxifène est plus promiscuous que le raloxifène dans les sites cibles en raison de la relation entre l’acide aminé du RE en Asp-351 et la chaîne latérale anti-œstrogénique du SERM. La chaîne latérale du tamoxifène ne peut pas neutraliser l’Asp-351, de sorte que le site influence de manière allostérique l’AF-1 à l’extrémité proximale du RE. Ce problème est réparé avec le raloxifène, un médicament de deuxième génération.
Le torémifène (citrate de torémifène ; voir figure 8), chimiquement désigné comme citrate de 2-(p-phénoxy)-N,N-diméthyléthylamine, est un dérivé chloré de l’anti-œstrogène non stéroïdien triphényléthylène tamoxifène avec un substituant chloro sur la chaîne latérale éthylène produisant des affinités de liaison similaires à celles du tamoxifène. La relation entre la structure et l’activité du torémifène est similaire à celle du tamoxifène, mais il présente une amélioration substantielle par rapport à l’ancien médicament en ce qui concerne l’alkylation de l’ADN. La présence de l’atome de chlore ajouté réduit la stabilité des cations formés à partir des métabolites allyliques activés et diminue ainsi le potentiel d’alkylation, et de fait, le torémifène ne présente pas de formation d’adduits à l’ADN dans les hépatocytes des rongeurs. Le torémifène protège contre la perte osseuse dans des modèles de rats ovariectomisés et affecte les marqueurs de résorption osseuse en clinique de manière similaire au tamoxifène. Le torémifène subit un métabolisme de phase I par les enzymes microsomales du cytochrome P450, comme le tamoxifène, mais principalement par l’isoforme CYP3A4. Le torémifène forme ses deux principaux métabolites, le N-desméthyltoremifène et le déaminohydroxy-toremifène (ospemifène) en subissant une N-déméthylation et une désamination-hydroxylation. Le N-desméthyltoremifène a une efficacité similaire à celle du torémifène, tandis que le 4-hydroxytoremifène a une affinité de liaison au RE plus élevée que le torémifène. Le 4-hydroxytoremifène a un rôle similaire à celui du 4-hydroxytamoxifène.
Benzothiophènes de deuxième générationEdit
Le taloxifène (-phényl]-méthanone ; voir figure 9) appartient aux médicaments SERM de deuxième génération à base de benzothiophène. Il présente une forte affinité pour le RE avec une puissante activité antiœstrogénique et des effets spécifiques aux tissus distincts de ceux de l’estradiol. Le raloxifène est un agoniste du RE dans les os et le système cardiovasculaire, mais dans le tissu mammaire et l’endomètre, il agit comme un antagoniste du RE. Il est largement métabolisé par conjugaison glucuronide dans l’intestin et, de ce fait, a une faible biodisponibilité de seulement 2% alors que celle du tamoxifène et du torémifène est d’environ 100%.
L’avantage du raloxifène par rapport au tamoxifène triphényléthylène est un effet réduit sur l’utérus. Le groupe charnière flexible, ainsi que la chaîne latérale anti-œstrogénique phényl 4-pipéridinoéthoxy, sont importants pour minimiser les effets utérins. En raison de sa flexibilité, la chaîne latérale peut obtenir une disposition orthogonale par rapport au noyau, de sorte que l’amine de la chaîne latérale du raloxifène est plus proche de 1 Å que le tamoxifène de l’acide aminé Asp-351 dans le domaine de liaison au ligand de ERα.
Le rôle critique de la relation intime entre la chaîne latérale hydrophobe du raloxifène et le résidu hydrophobe du récepteur pour changer à la fois la forme et la charge de la surface externe d’un complexe SERM-ER a été confirmé avec des dérivés du raloxifène. Lorsque la distance interactive entre le raloxifène et l’Asp-351 passe de 2,7 Å à 3,5-5 Å, cela entraîne une augmentation de l’action de type œstrogène du complexe raloxifène-ERα. Lorsque le cycle pipéridine du raloxifène est remplacé par du cyclohexane, le ligand perd ses propriétés anti-œstrogènes et devient un agoniste complet. L’interaction entre la chaîne latérale anti-œstrogène du SERM et l’acide aminé Asp-351 est la première étape importante de la mise sous silence de l’AF-2. Elle déplace l’hélice 12 loin de la poche de liaison au ligand empêchant ainsi les coactivateurs de se lier au complexe SERM-ER.
Troisième générationEdit
Les composés de troisième génération présentent soit une absence de stimulation utérine, une puissance améliorée, une absence d’augmentation significative des bouffées de chaleur ou même une combinaison de ces attributs positifs.
Les modifications du premier SERM dihydronapthalène, la nafoxidine (voir figure 10) qui était un candidat clinique pour le traitement du cancer du sein mais qui présentait des effets secondaires dont une phototoxicité sévère, ont abouti au lasofoxifène ((5R,6S)-6-phényl-5–5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène-2-ol ; voir figure 11). La nafoxidine a les trois phényles contraints dans un arrangement coplanaire comme le tamoxifène. Mais avec l’hydrogénation, la double liaison du nafoxidène a été réduite, et les deux phényles sont orientés en cis. La chaîne latérale portant l’amine peut alors adopter une conformation axiale et situer ce groupe orthogonalement au plan du noyau, comme le ralofoxifène et d’autres SERM moins utérotropes.
Le lasofoxifène est parmi les SERM les plus puissants rapportés dans la protection contre la perte osseuse et la réduction du cholestérol. L’excellente puissance orale du lasofoxifène a été attribuée à une glucuronidation intestinale réduite du phénol. Contrairement au raloxifène, le lasofoxifène répond à l’exigence d’un modèle pharmacophore qui prédit la résistance à la glucuronidation de la paroi intestinale. L’exigence structurelle est une topologie non plane avec la masse stérique proche du plan d’un système aromatique bicyclique fusionné. Les interactions entre le RE et le lasofoxifène sont conformes aux caractéristiques générales de la reconnaissance SERM-RE. La grande chaîne latérale flexible du lasofoxifène se termine par un groupe de tête pyrrolidine et se fraie un chemin vers la surface de la protéine, où elle interfère directement avec le positionnement de l’hélice AF-2. Un pont salin se forme entre le lasofoxifène et l’Asp-351. La neutralisation de la charge dans cette région ER peut expliquer certains effets anti-œstrogènes exercés par le lasofoxifène.
Le système indole a servi d’unité centrale dans les SERMs, et lorsqu’une amine est attachée à l’indole avec une benzyloxyéthyle, les composés résultants se sont avérés n’avoir aucune activité utérine préclinique tout en épargnant les os de rat avec une pleine efficacité à faibles doses. Le bazedoxifène (1H-indo-5-ol,1-méthyl]2-(-4-hydroxyphénlyl)-3-méthyl ; voir figure 10] acide acétique) est l’un de ces composés. Le domaine de liaison principal est constitué d’un indole 2-phényl-3-méthyle et d’un cycle hexaméthylèneamine dans la région affectée par la chaîne latérale. Il est métabolisé par glucuronidation, avec une biodisponibilité absolue de 6,2 %, soit 3 fois plus que celle du raloxifène. Il a des effets agonistes sur le métabolisme osseux et lipidique mais pas sur l’endomètre mammaire et utérin. Il est bien toléré et ne présente aucune augmentation de l’incidence des bouffées de chaleur, de l’hypertrophie utérine ou de la sensibilité mammaire.
L’ospemifène (Z-2-(4-(4-chloro-1,2-diphényl-but-1-ényl)phénoxy)éthanol ; voir figure 13) est un triphényléthylène et un métabolite connu du torémifène. Il est structurellement très similaire au tamoxifène et au torémifène. L’osémifène ne possède pas de groupe 2-(diméthylamino)éthoxy comme le tamoxifène. Des études sur la relation structure-activité ont montré qu’en supprimant ce groupe du tamoxifène, l’activité agonistique dans l’utérus était significativement réduite, mais pas dans les os et le système cardiovasculaire. Les données précliniques et cliniques montrent que l’ospemifène est bien toléré et ne présente pas d’effets secondaires majeurs. Les avantages que l’ospemifène peut avoir par rapport aux autres SERMs sont son effet neutre sur les bouffées de chaleur et son effet ER-agoniste sur le vagin, améliorant les symptômes de la sécheresse vaginale.
Modes de liaisonModifier
Les SERM sont connus pour présenter quatre modes distinctifs de liaison au RE. L’une de ces caractéristiques est constituée par de fortes liaisons hydrogène entre le ligand et les Arg-394 et Glu-353 de ERα qui tapissent la « poche de l’anneau A » et aident le ligand à rester dans la poche de liaison de ER. Ceci est différent du 17β-estradiol qui est lié par hydrogène à His-524 dans la « poche de l’anneau D ». D’autres liaisons distinctives à la poche de liaison du ligand sont avec une structure « centrale » presque plane typiquement composée d’un hétérocycle biaryle, équivalent au cycle A et au cycle B du 17β-estradiol (voir figure 14), au site de liaison correspondant ; une chaîne latérale volumineuse de la structure biaryle, analogue au cycle B du 17β-estradiol et enfin un second groupe latéral qui est l’équivalent des cycles C et D et habituellement aromatique, remplit le volume restant de la poche de liaison du ligand.
Les petites différences entre les deux sous-types de RE ont été utilisées pour développer des modulateurs de RE sous-type-sélectifs, mais la grande similarité entre les deux récepteurs rend le développement très difficile. Les acides aminés dans les domaines de liaison au ligand diffèrent à deux positions, Leu-384 et Met-421 dans ERα et Met-336 et Ile-373 dans ERβ, mais ils ont une hydrophobie et des volumes d’occupation similaires. Cependant, les formes et la barrière de rotation des résidus d’acides aminés ne sont pas les mêmes, ce qui conduit à distinguer les faces α et β de la cavité de liaison entre ERα et ERβ. Cela entraîne une liaison ERα-préférentielle des substituants du ligand qui sont alignés vers le bas face à Met-336, tandis que les substituants du ligand alignés vers le haut face à Met-336 sont plus susceptibles de se lier à ERβ. Une autre différence se situe au niveau de Val-392 dans ERα, qui est remplacé par Met-344 dans ERβ. Le volume de la poche de liaison d’ERβ est légèrement plus petit et sa forme un peu différente de celle d’ERα. De nombreux ligands ERβ-sélectifs ont une disposition largement planaire car la cavité de liaison de ERβ est légèrement plus étroite que celle de ERα, cependant, ceci en soi conduit à une sélectivité modeste. Pour atteindre une forte sélectivité, le ligand doit placer des substituants très proches d’une ou plusieurs des différences d’acides aminés entre ERα et ERβ afin de créer une forte force répulsive vers l’autre sous-type de récepteur. En outre, la structure du ligand doit être rigide. Les interactions répulsives peuvent sinon conduire à un changement de conformation du ligand et, par conséquent, à la création de modes de liaison alternatifs.
Triphényléthylènes de première générationEdit
Le tamoxifène est converti par le cytochrome P450 du foie en 4-hydroxytamoxifène et est un antagoniste plus sélectif du sous-type ERα que de l’ERβ. Le 4-hydroxytamoxifène se lie aux RE dans la même poche de liaison qui reconnaît le 17β-estradiol. La reconnaissance du 4-hydroxytamoxifène par les récepteurs semble être contrôlée par deux caractéristiques structurelles du 4-hydroxytamoxifène, le cycle A phénolique et la chaîne latérale volumineuse. L’anneau A phénolique forme des liaisons hydrogène avec les groupes latéraux des ER Arg-394, Glu-354 et avec l’eau conservée dans la structure. La chaîne latérale volumineuse, qui fait saillie de la cavité de liaison, déplace l’hélice 12 de la poche de liaison au ligand pour couvrir une partie de la poche de liaison du coactivateur. La formation du complexe ER-4-hydroxytamoxifène recrute des protéines corépresseurs. Cela entraîne une diminution de la synthèse de l’ADN et une inhibition de l’activité des œstrogènes. Le clomifène et le torimefène présentent des affinités de liaison similaires à celles du tamoxifène. Ainsi, ces deux médicaments sont des antagonistes plus sélectifs du sous-type ERα que ERβ.
Benzothiophènes de deuxième générationEdit
Le raloxifène, comme le 4-hydroxytamoxifène, se lie à ERα avec le groupe hydroxyle de son « anneau A » phénolique (voir figure 15) par des liaisons hydrogène avec Arg-394 et Glu-353. En plus de ces liaisons, le raloxifène forme une seconde liaison hydrogène avec ER par le groupe latéral de His-524 en raison de la présence d’un second groupe hydroxyle dans le » cycle D » (voir figure 15). Cette liaison hydrogène est également différente de celle entre le 17β-estradiol et le His-524, car le cycle imidazole du His-524 est tourné pour contrebalancer la différence de position de l’oxygène dans le raloxifène et dans le 17β-estradiol. Tout comme dans le 4-hydroxytamoxifène, la chaîne latérale volumineuse du raloxifène déplace l’hélice 12.
Troisième générationEdit
L’interaction du lasofoxifène avec ERα est typique de celles entre SERM-ERα telles qu’une topologie presque planaire (le carbocycle tétrahydronapthalène), une liaison hydrogène avec Arg-394 et Glu-353 et les chaînes latérales phényles du lasofoxifène remplissant le volume de l’anneau C et de l’anneau D de la poche de liaison du ligand. Le lasofoxifène dévie l’hélice 12 et empêche la liaison des protéines coactivatrices avec les motifs LXXLL. Ceci est réalisé par le lasofoxifène qui occupe l’espace normalement rempli par le groupe latéral de Leu-540 et qui module la conformation des résidus de l’hélice 11 (His-524, Leu-525). De plus, le lasofoxifène interfère aussi directement avec le positionnement de l’hélice 12 par le groupe éthyl pyrrolidine du médicament. Des études in vitro indiquent que le bazédoxifène bloque de manière compétitive le 17β-estradiol par une liaison élevée et similaire à la fois à ERα et ERβ. Le domaine de liaison principal du bazédoxifène est constitué du 2-phényl-3-méthylindole et d’un cycle hexaméthylénamine au niveau de la région affectée par la chaîne latérale.
L’osémifène est un métabolite désaminé par oxydation du torémifène comme a une liaison similaire au RE que le torémifène et le tamoxifène. La liaison compétitive à ERα et ERβ des trois métabolites 4-hydroxy Ospemifène, 4′-hydroxy Ospemifène et l’acide carboxylique 4-hydroxy-, chaîne latérale Ospemifène est au moins aussi élevée que le composé parent.