Abstract
Contexte. La prise en charge optimale des patients pédiatriques atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) nécessite un diagnostic précoce. L’objectif de cette étude est de comparer la lactoferrine fécale (FL) comme biomarqueur de l’inflammation intestinale à la CRP chez les patients pédiatriques atteints de MICI à début précoce. Méthodes. La FL a été mesurée par ELISA dans les échantillons de selles collectés avant l’endoscopie pour les MICI (IBD-SCAN ; TechLab, Blacksburg ; normal < 7,3 µg/g de selles). La CRP a été détectée dans le sérum (normale < 5 mg/L). Trois groupes de patients ont été déterminés : (âge moyen de 13,2 ans) atteints de la maladie de Crohn (MC), (âge moyen de 10,9 ans) atteints de colite ulcéreuse (CU), et (âge moyen de 11,9 ans) chez lesquels une MICI a été exclue. Chez les patients atteints de la MC, le score de sévérité endoscopique SES-CD a été corrélé avec les niveaux de FL. Résultats. (Moyenne ± SEM). Les niveaux de CRP étaient de 27,18 ± 4,2 pour les cas de MC, 20,8 ± 9,5 pour la RCH, et 0,24 ± 0,06 pour les patients non atteints de MICI. Les taux de FL étaient de 313,6 ± 46,4 pour la MC, 370,7 ± 46,9 pour la RCH et 1,3 ± 0,5 pour les patients non atteints de DB. La sensibilité de la CRP pour détecter les MICI était de 75% avec une spécificité de 100%, une valeur prédictive positive de 100% et une valeur prédictive négative de 69%. La sensibilité du FL était de 100 % avec une spécificité de 95 %, une valeur prédictive positive de 97,3 % et une valeur prédictive négative de 100 %. Dans la MC, les niveaux de FL étaient positivement corrélés () avec la sévérité de la maladie telle que jugée par le SES-CD. Conclusions. Un FL élevé correspond à une inflammation intestinale, même chez les patients dont la CRP est normale. Avec une forte probabilité, un FL normal exclut une inflammation intestinale.
1. Contexte
Les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) impliquent un large spectre clinique de présentations de la maladie, allant de symptômes légers à graves, en relation avec différentes localisations de la maladie et l’étendue d’une possible implication rectale à l’intestin supérieur. Chez les patients pédiatriques, le diagnostic précoce des MICI est d’une grande importance et essentiel pour obtenir les meilleurs résultats. L’induction d’une rémission par un traitement spécifique vise à améliorer les symptômes du patient, à maintenir ou à restaurer sa qualité de vie le plus rapidement possible et à prévenir les complications de la maladie. La lactoferrine humaine, une glycoprotéine dérivée des neutrophiles, peut être mesurée dans les selles et le lavage de l’intestin entier comme indicateur de l’inflammation intestinale dans les MICI et les gastro-entérites infectieuses. Des études récentes ont montré que la lactoferrine fécale (FL) est un biomarqueur sensible pour les MICI pédiatriques . De plus, ce biomarqueur peut servir d’aide pour guider le processus diagnostique et thérapeutique des MICI chez l’enfant et l’adulte. Dans cette étude, nous avons évalué l’utilité du FL par rapport à la CRP pour le diagnostic des MICI pédiatriques caractérisées par un examen endoscopique et histologique. De plus, nous avons analysé le FL en comparaison avec la sévérité de la maladie dans les MC telle que définie par le score endoscopique SES-CD .
2. Patients et méthodes
2.1. Patients
Dans cette étude observationnelle, 56 patients pédiatriques qualifiés pour une coloscopie en raison de symptômes évocateurs de MICI ont été recrutés. L’iléocoloscopie avec biopsies a été réalisée par un hôpital universitaire, servant de centre de soins tertiaires en gastroentérologie pédiatrique. Dans le cadre de l’évaluation clinique de routine, la CRP et le FL ont été déterminés chez tous les patients avant l’endoscopie. Sur la base des résultats de l’endoscopie et de l’histologie, le diagnostic de MICI a été soit établi, soit exclu comme non MICI. Les patients atteints de MICI ont été définis comme souffrant de la maladie de Crohn (MC) ou de la colite ulcéreuse (CU). L’étude a été réalisée avec l’approbation du comité d’éthique local.
2.2. Collecte des données et analyse de laboratoire
La lactoferrine fécale a été déterminée quantitativement par un ELISA (IBD-SCAN ; TechLab, Blacksburg, VA) dans les échantillons de selles prélevés avant l’endoscopie dans le cadre du bilan diagnostique des MICI. Les résultats du FL sont rapportés en μg/g de selles (normal < 7,3). Le CRP sérique a été déterminé par des méthodes standard et est rapporté en mg/L de sérum (normal < 5). Les maladies inflammatoires de l’intestin ont été diagnostiquées et classées selon les » critères de Porto « , c’est-à-dire sur la base du tableau clinique, des résultats de laboratoire et d’imagerie et surtout des résultats de l’endoscopie et de l’histologie . Tous les patients ont subi une iléocolonoscopie avec des biopsies prélevées sur chaque segment examiné de l’intestin. L’aspect macroscopique de l’iléocolon a été décrit qualitativement comme étant normal ou présentant une inflammation légère, intermédiaire ou sévère, respectivement ; en outre, le SES-CD a été calculé comme score de sévérité endoscopique chez les patients atteints de la MC. Ce score évalue la taille des ulcères, la surface ulcérée, la surface affectée et le rétrécissement dans les différents segments du côlon et de l’iléon terminal, avec un score maximal de 60. En outre, la distribution de la maladie a été classée selon la « classification de Paris », la modification pédiatrique de la classification de Montréal. Selon les critères de Porto, tous les patients atteints de MICI d’apparition récente ont également subi une endoscopie supérieure et une imagerie de l’intestin grêle.
2.3. Analyse statistique
Les calculs et le tracé des graphiques ont été effectués à l’aide de GraphPad Prism, version 4.03 pour Windows, GraphPad Software, San Diego, Californie, USA. Les résultats sont exprimés en moyenne ± l’écart-type (ET), sauf indication contraire. Dans les graphiques à boîte et moustaches, la moyenne est représentée par la ligne dans la boîte qui s’étend du 25e au 75e percentile des données. Les niveaux de signification pour comparer la CRP et le FL des patients atteints de MICI par rapport aux témoins ont été calculés en utilisant le -test à deux extrémités, avec une valeur <0,05 définie comme significative.
3. Résultats
Un total de 56 patients ayant subi des iléocoloscopies ont été inclus dans cette étude (Figure 1). Les caractéristiques démographiques et cliniques sont présentées dans le tableau 1. Vingt patients présentaient des maladies non liées à la maladie de Basedow, notamment des douleurs abdominales fonctionnelles, un syndrome du côlon irritable ou une constipation. Pour ces patients, l’endoscopie supérieure et inférieure et l’histologie des deux examens étaient normales, sans signes typiques des MICI.
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3.1. CRP
Dans le groupe des MICI, les taux moyens de CRP étaient élevés avec une large gamme de concentrations (figure 2). La CRP moyenne pour les cas de MC était de 27,2 mg/L (plage de 0 à 63,00 ; écart-type 19,04) ; pour les cas de RCH, la CRP moyenne était de 20,8 (plage de 0 à 145,2 ; écart-type 36,63). Deux patients atteints de MC (9,5 % des cas de MC) présentaient une CRP normale. Par conséquent, 3 des 15 patients atteints de RCH (20 %) avaient une CRP négative. Tous les patients atteints de RCH avec des CRP ≥ 16 mg/L ont souffert d’une pancolite sévère. Aucun des patients non atteints de RCH n’avait une CRP élevée avec une moyenne de 0,24 mg/L (écart-type 0,28) et un maximum de 0,8 (figure 2). La sensibilité de la CRP pour détecter les MICI était de 75 % avec une spécificité de 100 %, ce qui entraîne une valeur prédictive positive de 100 % et une valeur prédictive négative de 69 % ; le rapport de vraisemblance négatif (LR) de la CRP est de 0,25.
3.2. Lactoferrine fécale (FL)
Les niveaux moyens de FL pour les patients atteints de MICI étaient de 314 μg/g de MC (écart-type 212,8) et de 371 μg/g de RCH (écart-type 181,5) alors que la FL moyenne chez les témoins n’était que de 1,3 (écart-type 2,4) (figure 3). Seul un seul patient non atteint de DIB présentait une FL élevée de 9,6 μg/g de fèces, légèrement supérieure au seuil clinique de 7,3 ug/g. Par conséquent, la sensibilité de la FL était de 100% avec une spécificité de 95%, la valeur prédictive positive étant de 97,3% et ayant une valeur prédictive négative de 100%. Le LR positif pour la FL est de 20,0, tandis que le LR négatif est de 0. Pour les patients atteints de la MC, les résultats de l’indice de gravité endoscopique SES-CD en corrélation avec les niveaux de FL correspondants sont représentés dans la figure 4. Il existe une corrélation positive entre le CD-SES et le FL, montrant des niveaux plus élevés de FL ( et ) chez les patients dont la maladie est plus sévère selon l’endoscopie.
4. Discussion
Ces résultats démontrent la valeur de la détermination des niveaux de lactoferrine fécale comme aide au diagnostic des MICI chez les patients pédiatriques et établissent une corrélation entre les niveaux et la gravité de la maladie jugée par le SES-CD chez les patients atteints de MC. Une FL élevée (≥7,3 ug/g de fèces) a permis de différencier précisément les sujets présentant une inflammation intestinale de ceux dont l’intestin est intact et normal ; ceci est souligné par le LR positif élevé (20) et négatif faible (0) de la FL. Les patients présentant un FL normal ne présentaient aucun signe d’inflammation intestinale microscopique ou histologique. Ceci est conforme à d’autres études pédiatriques et adultes. La présence d’un taux élevé de FL chez des patients présentant des taux normaux de CRP pendant la maladie active montre l’infériorité de ce paramètre par rapport au FL pour détecter les MICI. Actuellement, la CRP sérique est un marqueur sérologique inflammatoire qui est mesuré de façon routinière dans un certain nombre de situations cliniques, dont les MICI. La force de la CRP est que chaque médecin peut facilement et rapidement obtenir un résultat en tant que test de routine. Des études antérieures ont montré que, dans le cas de la MC, la CRP est utile pour identifier les nouveaux patients atteints de maladie active et pour surveiller la réponse au traitement. L’une des limites des mesures de la CRP est que les niveaux peuvent être normaux chez 24 à 64 % des patients pédiatriques atteints de MICI qui connaissent une poussée, ce qui les rend insuffisants pour exclure les MICI actives. Cela correspond bien à nos résultats selon lesquels 10 % de nos patients atteints de MC active et 20 % des patients atteints de RCH étaient négatifs pour la CRP.
Un nouveau résultat de cette étude est l’observation que les niveaux de LF sont corrélés avec la gravité de la maladie. Chez les patients atteints de la MC regroupés par SES-CD, ceux dont la maladie était plus sévère présentaient des niveaux de FL significativement plus élevés que les patients moins inflammatoires. Dans la RCH, nous n’avons pas pu observer de différences significatives entre les niveaux de LF car tous les patients avaient une colite étendue (Paris E4 et Paris E3).
Une faiblesse de l’étude en ce qui concerne les paramètres tels que la sensibilité ou la spécificité est le fait que le groupe d’étude est présélectionné pour une suspicion de MICI dans un centre tertiaire. Cela signifie que ces paramètres pourraient être plus faibles dans un groupe de patients moins restreint. Mais nous avons clairement montré, dans un groupe de contrôle relativement important présentant des symptômes suffisamment graves pour justifier une endoscopie, qu’une FL normale exclut avec une forte probabilité une inflammation intestinale causée par une MICI (). Cliniquement, dans le cadre pédiatrique de nombreux patients présentant des douleurs abdominales fonctionnelles ou un syndrome du côlon irritable et par rapport à ces patients relativement peu nombreux atteints de MICI, un FL élevé peut aider à définir les patients qui doivent subir une endoscopie et ceux qui n’ont pas besoin de diagnostic invasif.
5. Conclusion
La lactoferrine fécale est un biomarqueur fiable des MICI actives chez les patients pédiatriques. Au moins pour les patients atteints de MC, les niveaux de FL sont corrélés avec la sévérité de la maladie telle que classée par le SES-CD. Le marqueur sérologique CRP est moins sensible pour les MICI actives. Ainsi, le FL est un biomarqueur utile pour aider au diagnostic précoce des MICI pédiatriques, indiquant la nécessité de diagnostics invasifs comme l’endoscopie. Il est prometteur pour le suivi de l’efficacité de la thérapie en raison de sa corrélation des niveaux et du degré d’inflammation de la muqueuse.
Conflit d’intérêts
S. Buderus a reçu du matériel d’étude (dosages) de TechLab Inc. et des subventions de voyage pour présenter les résultats lors de réunions scientifiques. J. Boone est chercheur scientifique principal, recherche et développement chez TechLab, Inc. M. J. Lentze n’a pas divulgué d’informations.
Contribution des auteurs
Stephan Buderus a conçu l’étude et s’est occupé des patients et des échantillons. Il a rédigé l’article. James H. Boone a participé à la conception de l’étude ; il a participé à l’analyse statistique et à la rédaction de l’article. Michael J. Lentze a participé à la conception de l’étude et à la rédaction de l’article. Tous les auteurs ont lu et approuvé le document final.
Remerciements
Les auteurs remercient H. Ringelmann et T. Rottman pour leur performance dévouée dans l’analyse de la lactoferrine fécale.