La venlafaxine est un antidépresseur phényléthylamine qui, à la différence des ISRS, inhibe fortement la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. A fortes doses (>375 mg par jour), elle semble également avoir un impact sur la recapture de la dopamine, ce qui peut être cliniquement significatif dans le traitement de la dépression. Le mécanisme d’action de la venlafaxine ressemble peut-être le plus à celui des tricycliques qui interfèrent également avec le recaptage des neurotransmetteurs de la monamine. Cependant, contrairement aux tricycliques, la venlafaxine n’a pas d’affinité significative pour les récepteurs muscariniques, alpha adrénergiques ou histaminergiques.
En plus de la sélectivité de la venlafaxine pour la monamine, deux autres paramètres pharmacologiques peuvent distinguer la venlafaxine de la plupart des autres antidépresseurs. Le premier est que la venlafaxine se lie assez faiblement aux protéines. Alors que les tricycliques et les ISRS ont tendance à être fortement liés aux protéines sériques et tissulaires à des niveaux de 85 pour cent ou plus, la venlafaxine n’est liée à l’albumine qu’à environ 30 pour cent.Par conséquent, la venlafaxine est moins susceptible d’être déplacée par d’autres médicaments plus fortement liés aux protéines, comme les contraceptifs oraux et la phénytoïne(Dilantin).
Un autre paramètre pharmacologique distinctif de la venlafaxine est qu’elle semble provoquer la régulation rapide à la baisse du système AMPc lié aux bêta-adrénergiques. L’isoprotère-nol (Isaprel) induit généralement une augmentation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) chez les animaux témoins, et l’administration chronique d’antidépresseurs tend à inhiber la production d’AMPc. La diminution de la sensibilité du système bêta-adrénergique semble être associée à l’apparition d’effets antidépresseurs cliniques. À l’heure actuelle, la venlafaxine est le seul antidépresseur connu pour produire cette régulation négative de la production d’AMPc liée au système adrénergique bêta dans la pinéale du rat après une dose unique. La signification clinique de cette découverte, si elle est reproduite, pourrait être que la venlafaxine devrait avoir un début d’action plus précoce. En fait, un certain nombre d’études contrôlées avant la commercialisation ont suggéré que la venlafaxine pourrait avoir des effets antidépresseurs significatifs au cours des deux premières semaines de traitement (Schweizer et collaborateurs1991 ; Khan 1991, Guelfi et collaborateurs 1992 ; Mendels et collaborateurs1993). Cependant, plusieurs antidépresseurs ont semblé prometteurs en tant qu’agents à action plus rapide dans la littérature de pré-commercialisation, pour se révéler décevants lors d’études plus approfondies. A l’heure actuelle, il n’est pas clair si la venlafaxine se distinguera comme un antidépresseur qui agit vraiment plus rapidement ou si elle suivra l’exemple d’autres antidépresseurs qui ont fait cette affirmation.
Efficacité dans la dépression majeure
L’efficacité de la venlafaxine dans le traitement de la dépression majeurea été établie par un certain nombre d’études contrôlées par placebo.
Dans une étude menée par Schweizer et ses collègues (1991),90 % des 224 patients ambulatoires traités par venlafaxine pour une dépression majeure ont montré une amélioration modérée à marquée avec le traitement par venlafaxine, contre 79 % des patients prenant de l’imipramine(Tofranil) et 53 % des patients sous placebo. L’analyse des résultats a montré que seule la venlafaxine était statistiquement supérieure au placebo en raison du taux d’attrition plus élevé dans le groupe traité à l’imipramine (25 % contre 16 % dans le groupe traité à la venlafaxine). Dans une étude antérieure de six semaines, Schweizer et ses collègues (1989) ont comparé la venlafaxine et le placebo chez 44 patients externes souffrant de dépression majeure. Ils ont constaté que la venlafaxine, à des doses allant jusqu’à 375 mg par jour, était plus de deux fois plus susceptible d’induire une amélioration marquée des symptômes dépressifs que le placebo. Cunningham et ses collègues (1994) ont constaté que le traitement à la venlafaxine pendant six semaines chez 225 patients souffrant de dépression majeure a entraîné une amélioration plus significative dans le groupe traité à la venlafaxine (72 %) que dans les groupes traités au trazodone (Desyrel) (60 %) ou au placebo. La venlafaxine a également produit une plus grande amélioration dans les échelles de retardement et de perturbation cognitive de l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton. Mendels et ses collègues ont étudié 312 patients ambulatoires déprimés à des doses allant de 25 à 200 mg par jour et ont constaté que le groupe recevant la dose la plus élevée avait un taux de réponse à la venlafaxine significativement supérieur à celui du placebo et que les groupes recevant la dose la plus faible ne présentaient pas d’effet antidépresseur robuste.Enfin, Khan a démontré que la venlafaxine était significativement meilleure que le placebo à des doses allant de 75 mg par jour à 375 mg par jour chez 93 patients externes déprimés traités pendant six semaines.Les patients hospitalisés présentant des épisodes dépressifs plus sévères représentent une population cible importante pour le traitement antidépresseur. Jusqu’à présent, deux études ont suggéré que la venlafaxine pouvait être utile chez les patients sévèrement déprimés atteints de mélancolie. Guelfi et ses collaborateurs ont découvert que la venlafaxine, rapidement augmentée jusqu’à la dose maximale de 375 mg par jour, était supérieure au placebo dans cette population dès la première semaine de traitement. Dans une étude publiée plus récemment, Clerc et ses collaborateurs (1994) ont trouvé que la venlafaxine était supérieure à la fluoxétine dans le traitement de 68 patients mélancoliques hospitalisés après quatre et six semaines. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude contrôlée par placebo et les données doivent être considérées comme préliminaires.
Les protocoles de maintien ont démontré la constatation attendue que la venlafaxine est également efficace pour prévenir les rechutes chez les patients atteints de dépression récurrente. Entsuah et ses collègues (1993) ont fait un rapport sur 396 patients qui ont répondu à un traitement aigu avec un antidépresseur et qui ont été maintenus sous placebo, imipramine, trazodone ou venlafaxine pendant un an.La venlafaxine était supérieure au placebo et au moins aussi efficace que les autres composés actifs pour prévenir la rechute de la dépression à six et douze mois.
Une autre indication possible de la venlafaxine est le traitement de la dépression réfractaire. Étant donné son effet sur la sérotonine et la norépinéphrine, la venlafaxine peut être une option raisonnable pour traiter les patients qui n’ont pas répondu aux autres traitements. Nierenberg et ses collègues (1993) ont étudié la venlafaxine chez des patients qui n’avaient pas répondu soit à trois essais adéquats d’antidépresseurs de différentes classes, soit à deux essais et à un traitement par électroconvulsivothérapie (ECT). Sur les 82 patients qui répondaient aux critères de la dépression majeure, environ un tiers de ces patients réfractaires ont été considérés comme des répondeurs complets au traitement par la venlafaxine (score sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton < 8). Environ 80 % de ces répondeurs ont maintenu leur amélioration pendant au moins six mois. Il s’agissait cependant d’une étude ouverte et des études en double aveugle sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
Gestion des effets secondaires
Compte tenu de la spécificité relative de la venlafaxine sur la recapture sérotoninergique et noradrénergique, certains des effets indésirables qui frappent les antidépresseurs tricycliques ne sont pas observés avec la venlafaxine. Par exemple, les effets antimuscariniques tels que la constipation, la vision trouble et la rétention urinaire n’apparaissent pas fréquemment dans le traitement par la venlafaxine. De même, il n’y a pas de blocage alpha adrénergique pouvant entraîner une hypotension orthostatique. Enfin, les effets secondaires antihistaminiques tels que la prise de poids et la sédation importante sont peu fréquents avec le traitement par la venlafaxine.
L’absence relative d’effets secondaires par rapport aux tricycliques ne signifie pas pour autant que les patients n’ont aucune difficulté à tolérer le médicament. Environ 18 % des patients prenant de la venlafaxine dans les études de précommercialisation ont abandonné le traitement. Bien que généralement bien tolérée, la venlafaxine partage de nombreux effets secondaires avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ainsi que certains qui pourraient être attribués à sa recapture de la noradrénaline.
Parmi les effets secondaires les plus fréquents de la venlafaxine figurent les nausées. Environ 37 % des patients dans les études de précommercialisation se sont plaints de nausées, et c’était de loin la raison la plus fréquente pour laquelle les patients ont cessé de prendre le médicament. Cependant, comme pour les ISRS, les patients semblent s’adapter à cet effet secondaire avec le temps. Vers la cinquième semaine de traitement,les plaintes de nausées ne sont pas plus évidentes sous venlafaxine que sous placebo.Ainsi, les stratégies pour faire face aux nausées apparaissant au cours du traitement comprennent la réduction de la dose de venlafaxine avec une titration plus graduelle vers le haut, la prise du médicament avec de la nourriture et le fait de rassurer le patient que les nausées disparaîtront avec le temps.
L’insomnie et la somnolence ont été les deuxième et troisième raisons les plus fréquentes pour lesquelles les patients ont arrêté le médicament, chacune contribuant à environ 3 pour cent des patients qui ont arrêté le traitement. Environ 18 % des patients sous venlafaxine se sont plaints d’insomnie, contre 10 % des patients sous placebo. L’insomnie est typiquement une insomnie initiale, bien que des interruptions intermédiaires se produisent également. Comme avec les ISRS, l’insomnie répond parfois au fait de déplacer les doses de venlafaxine plus tôt dans la journée et d’éviter les doses au coucher.
La somnolence est un effet secondaire encore plus fréquent que l’insomnie, 23 pour cent des patients se plaignant de cet effet indésirable contre seulement 9 pour cent des patients traités par placebo. L’adaptation peut également se produire avec la somnolence, mais les patients semblent s’en plaindre pendant des périodes plus longues que pour les nausées. De plus, la somnolence est clairement un effet secondaire lié à la dose, beaucoup plus évident à des doses élevées qu’à des doses plus faibles. Par conséquent, si la somnolence devient un problème, réduire la dose et laisser un temps d’adaptation sera probablement utile. Le déplacement des doses vers une heure plus tardive de la journée et plus proche de l’heure du coucher devrait également être envisagé.
La venlafaxine partage de nombreux autres effets secondaires avec les ISRS, notamment les maux de tête, les dysfonctionnements sexuels, l’agitation et la transpiration.Ces effets secondaires apparaissent à peu près au même rythme que les ISRS existants.Un effet indésirable qui n’est pas typiquement observé avec les ISRS mais qui a été signalé avec la venlafaxine est l’hypertension apparaissant au cours du traitement.
Certains patients traités par la venlafaxine présentent effectivement des augmentations soutenues de la pression artérielle. L’hypertension est probablement médiée par le système noradrénergique et liée à la dose. Moins de 5 % des patients recevant des doses inférieures à 200 mg connaissent une augmentation de la pression artérielle, mais 13 % des patients recevant des doses supérieures à 300 mg présentent une hypertension apparaissant au cours du traitement, avec une augmentation de la pression diastolique d’environ 7 mmHg. Malgré cette augmentation, très peu de personnes interrompent le traitement par venla-faxines en raison de l’hypertension. Moins de 1 % des patients dans les études de pré-commercialisation ont eu une augmentation de la pression artérielle suffisamment significative pour justifier l’arrêt du médicament.
Néanmoins, l’incidence de l’hypertension apparue sous traitement justifie la surveillance de la pression artérielle à chaque visite, en particulier au cours des deux premiers mois de traitement. Bien qu’il n’y ait pas de contre-indications spécifiques au traitement par la venlafaxine, la prudence est de mise chez certains patients. Par exemple, les patients souffrant d’une cardiopathie congestive avancée et d’une fraction d’éjection systolique très faible peuvent être sensibles à des augmentations, même faibles, de la postcharge induite par la venlafaxine. Ces patients ne doivent pas être exclus du traitement par la venlafaxine mais nécessiteront une surveillance plus vigilante.
Interactions médicamenteuses potentielles
La venlafaxine partage généralement le même potentiel d’interactions médicamenteuses que les ISRS. En raison du risque pour les patients de développer des symptômes sérotoninergiques potentiellement mortels, la venlafaxine ne doit pas être utilisée simultanément avec un inhibiteur de la monamine-oxydase. Le fabricant recommande d’arrêter la venlafaxine deux semaines avant d’initier un IMAO. Cependant, étant donné que la demi-vie de la venlafaxine est considérablement plus courte que celle de n’importe quel ISRS, certains chercheurs se sentent confiants d’attendre seulement une semaine avant de commencer un traitement avec un IMAO.
Une autre différence entre les ISRS et la venlafaxine peut être la capacité d’inhiber certaines enzymes hépatiques. Les ISRS, en particulier la paroxétine et la fluoxétine, ont tendance à saturer l’isoenzyme IID6P-450 qui est responsable du métabolisme de nombreuses classes de médicaments, notamment les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines et la carbamazépine (Tegretol). Par conséquent, les taux sériques de ces autres médicaments peuvent augmenter considérablement lorsqu’ils sont utilisés en même temps que la plupart des ISRS. La venlafaxine, d’autre part, semble être considérablement moins puissante que la sertraline pour saturer l’enzyme IID6. Ainsi, la venlafaxine devrait être moins susceptible d’élever les taux sériques d’un certain nombre de médicaments psychotropes importants.
Cependant, la venlafaxine est métabolisée par le système P-450 et des médicaments tels que la cimétidine (Tagamet) qui inhibent ce système augmenteront les taux sériques de venlafaxine. Ainsi, des doses plus faibles de venlafaxine peuvent être nécessaires lorsqu’elles sont utilisées simultanément avec ces médicaments.
Il n’y a pas d’interaction connue entre la venlafaxine et des médicaments tels que le lithium, l’éthanol ou les benzodiazépines.
Dosage
La demi-vie de la venlafaxine (quatre heures) et de son métabolite actif (11 heures) est assez courte par rapport à certains antidépresseurs tels que la fluoxétine. Cette demi-vie courte indique la nécessité d’une posologie plus fréquente. En général, la posologie tid ne semble pas présenter d’avantages par rapport à la posologie bid. Toutefois, aux doses les plus élevées, soit 300 à 400 mg par jour, certains patients semblent tolérer mieux le régime bid. Contrairement à de nombreux ISRS, la venlafaxine semble avoir une courbe dose-réponse linéaire. Des doses plus élevées sont associées à une plus grande efficacité, ainsi qu’à davantage d’effets secondaires. Les données indiquent que la plupart des patients répondent à des doses comprises entre 75 mg et 225 mg par jour. Les patients hospitalisés les plus déprimés et mélancoliques ont souvent été traités avec des doses allant de 300 mg à 400 mg par jour.
La plupart des patients peuvent être initiés à 37,5 mg bid. Il y a cependant plusieurs exceptions à ce régime. Une exception concerne les patients atteints d’une maladie hépatique étendue telle qu’une cirrhose. Étant donné que la venlafaxine est métabolisée par le système du cytochrome P-450, les patients souffrant d’une maladie hépatique grave devraient probablement recevoir la moitié de la dose initiale habituelle. De même, les patients dont la fonction rénale est fortement diminuée doivent également commencer et maintenir des doses plus faibles de venlafaxine, car ils élimineront le médicament moins efficacement.Le fabricant ne suggère pas que des doses réduites sont nécessaires pour les personnes âgées. Le fabricant ne suggère pas que des doses réduites soient nécessaires pour les personnes âgées. Cependant, de nombreux psychiatres gériatriques commencent à administrer 25 mg par jour à leurs patients, ce qui semble raisonnable compte tenu de la clairance hépatique et rénale réduite des patients âgés.
Une approche courante pour augmenter la dose tout en permettant l’adaptation aux effets secondaires consiste à commencer à 37,5 mg bid pendant deux semaines, puis à augmenter la dose de 75 mg par semaine jusqu’à l’obtention d’une dose de 225 mg par jour. Ce schéma posologique semble être adéquat pour la plupart des patients ambulatoires souffrant de dépression légère à modérée ; les patients hospitalisés et les patients ambulatoires souffrant d’épisodes dépressifs plus graves peuvent nécessiter une augmentation plus rapide de la dose, de l’ordre de 300 à 400 mg. Dans les études de précommercialisation chez les patients hospitalisés, la dose serait parfois augmentée à plus de 300 mg en seulement 7 jours. Le fabricant conseille toutefois de ne pas augmenter la dose de plus de 75 mg tous les quatre jours.
La venlafaxine semble être un médicament sûr et efficace pour le traitement de la dépression majeure. Elle peut offrir des avantages par rapport aux ISRS en ce qu’elle agit sur plusieurs neurotransmetteurs monoamines au lieu d’agir principalement sur la sérotonine. Il existe des données séduisantes mais préliminaires sur le début rapide de l’action et l’utilité du médicament chez les patients plus sévèrement déprimés ainsi que chez les patients réfractaires. D’autres études contrôlées sont nécessaires pour déterminer si ces résultats peuvent être confirmés. Les principaux inconvénients de la venlafaxine à l’heure actuelle sont le dosage fractionné, un profil d’effets secondaires qui semble être meilleur que celui des ISRS et un manque général d’expérience avec ce médicament. Le temps nous dira quelle est l’importance de la venlafaxine dans l’arsenal des antidépresseurs qui se développe rapidement.
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1. La venlafaxine s’inscrirait le mieux dans laquelle des classes suivantes d’antidépresseurs ?
a. Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine
b. Les antidépresseurs tricycliques
c. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine
d. Inhibiteurs de la monoamine oxydase
2. Les caractéristiques pharmacologiques potentiellement importantes de la venlafaxine comprennent :
a. Baisse rapide de l’AMPc lié aux bêta-adrénergiques
b. Faible liaison aux protéines
c. Demi-vie courte
d. Toutes les réponses ci-dessus
3. Des interactions sérieuses peuvent survenir lorsque la venlafaxine est utilisée simultanément avec
a. Inhibiteurs de la monoamine oxydase
b. Lithium
c. Alcool
d. Aucune de ces réponses
4. Les effets secondaires les plus courants du traitement par la venlafaxine sont
a. Nausées, insomnie et somnolence
b. Constipation, vision trouble et bouche sèche
c. Dysfonctionnement sexuel et orthostatisme
d. Asthénie, fréquence urinaire et hypertension
5. Il existe des données préliminaires sur l’utilité de la venlafaxine dans toutes les populations dépressives suivantes, sauf :
a. Les patients souffrant de dépression réfractaire
b. Les patients externes atteints de dépression majeure
c. Les patients hospitalisés souffrant de dépression mélancolique
d. Patients hospitalisés souffrant de dépression atypique
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