La suppression de l’appétit et de la consommation alimentaire par le méthylphénidate : les effets modérateurs du sexe et du statut pondéral chez les adultes en bonne santé

Abstract

Les femmes présentent généralement des réponses comportementales plus importantes aux médicaments stimulants que les hommes, y compris la perte d’appétit ; comme on le voit, par exemple, chez ceux qui utilisent le méthylphénidate (MP) de manière thérapeutique pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Il s’agit d’une question pertinente en raison du lien étroit entre le TDAH et l’obésité. Dans un échantillon (n=132) d’hommes et de femmes de poids normal (IMC <25) et obèses (IMC >30), nous avons évalué l’appétit, les envies et la consommation de snacks en réponse au MP (0,5 mg/kg) et au placebo. Les résultats ont indiqué une interaction significative à trois voies pour les trois variables dépendantes – la réponse liée à la nourriture diminuant dans tous les groupes entre le placebo et le MP, à l’exception des hommes obèses qui n’ont montré aucune diminution au défi du MP. Ces données montrent pour la première fois l’existence de différences entre les sexes dans la réponse à l’appétit au MP, et sont pertinentes pour trouver une voie dopaminergique aux nouveaux médicaments de perte de poids, qui seraient utilisés différemment chez les mâles que chez les femelles.

Introduction

Les efforts visant à identifier les risques neurobiologiques pour l’abus de drogues ont trouvé des différences relativement cohérentes entre les sexes dans la réponse comportementale aux stimulants psychomoteurs. Par exemple, par rapport aux rats mâles, les femelles présentent une hyperactivité plus élevée induite par le méthylphénidate (MP) (Wooters et al.2006), une plus grande réponse de renforcement à la cocaïne et à l’amphétamine (Becker et al.2001), et une plus forte réintégration de la recherche de cannabinoïdes après une amorce de drogue ou d’indice (Fattore et al.2010). Le fait que les rats femelles réagissent davantage à l’amphétamine pendant la phase d’œstrus de leur cycle (Becker et al. 2001), et que l’ovariectomie atténue leur comportement locomoteur stimulé par la cocaïne (Johnson et al. 2010), suggère que l’œstrogène est le médiateur de ces différences comportementales entre les sexes. Une telle interprétation est cohérente avec les preuves que les œstrogènes inhibent les neurones GABA dans le striatum et l’accumbens, ce qui augmente la fonction dopaminergique mésolimbique chez les femelles (Becker, 1999). En outre, les rats femelles présentent un niveau d’activité plus élevé du transporteur de la dopamine (DAT), le transporteur vésiculaire de monoamine 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008), et une neurotransmission dopaminergique nigrostriatale accrue en réponse aux médicaments dopaminergiques par rapport à leurs homologues masculins (Walker et al.2006).

Dans la condition humaine, il existe également certaines preuves de différences entre les sexes dans le fonctionnement de la dopamine et dans la sensibilité aux psychostimulants – bien que les données soient rares, et parfois indirectes ou compromises. Par exemple, une étude récente a montré que de faibles doses de d-amphétamine fonctionnaient comme un renforçateur chez les femmes, mais pas chez les hommes, alors qu’à fortes doses, le schéma de renforcement inverse se produisait (Vansickel et al.2010). Certaines recherches cliniques ont montré que les femmes ont tendance à passer plus rapidement de la consommation de drogue à l’abus (Giffin et al.1989), qu’elles sont plus sensibles aux effets subjectifs de la cocaïne et qu’elles font état d’envies de drogue plus fortes (Elman et al.2001). Elles présentent également une incidence plus faible de la maladie de Parkinson que les hommes, car on pense que les œstrogènes exercent des effets neuroprotecteurs chez les femmes (Shulman & Bhat, 2006).

L’une des réponses comportementales les plus courantes aux médicaments stimulants est une réduction de la prise alimentaire avec une perte de poids concomitante, comme cela a été observé chez les personnes utilisant des stimulants à des fins thérapeutiques – par exemple, dans le cas du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) – et dans des études contrôlées en laboratoire avec des adultes en bonne santé (Goldfield et al.2007). Cette constatation est importante sur le plan clinique, car la « perte d’appétit » est un effet secondaire courant qui empêche les avantages potentiels des stimulants du TDAH (Karabekiroglu et al.2008). C’est également une question pertinente en raison des liens étroits entre le TDAH et l’obésité (Davis, 2010), et des preuves que les stimulants constituent un traitement efficace de l’obésité réfractaire chez les personnes présentant des symptômes de TDAH (Levy et al.2009).

À ce jour, aucune étude n’a examiné les différences entre les sexes dans la suppression de l’appétit induite par les stimulants. Dans la présente étude, nous avons évalué les effets modérateurs du sexe et du statut pondéral (poids normal vs. obésité) sur l’appétit, les envies et la prise alimentaire dans une étude contrôlée en laboratoire après la prise de MP (0,5 mg/kg) et de placebo en double aveugle et en croisé. Nous avions prévu que les femmes subiraient une diminution plus importante de l’appétit, des envies de manger et de la prise alimentaire que les hommes en réponse à la MP. Il n’existe aucune preuve antérieure suggérant que cet effet serait différent chez les participants de poids normal par rapport aux participants obèses.

Méthodes

Participants

Plus de cent trente-deux adultes âgés de 24 à 45 ans ont participé à l’étude (97 femmes, 35 hommes). Les participants parlaient couramment l’anglais et avaient vécu en Amérique du Nord pendant au moins 5 ans avant leur inscription. Toutes les femmes participantes étaient en pré-ménopause, c’est-à-dire qu’elles avaient des cycles menstruels réguliers, et n’avaient pas eu de grossesse au cours des six mois précédents. Les critères d’exclusion comprenaient un diagnostic actuel (ou des antécédents) de tout trouble de l’axe I, à l’exception de la dépression unipolaire, y compris la toxicomanie, l’alcoolisme et le TDAH, tel que déterminé par l’entretien clinique structuré pour le Manuel diagnostique et statistique – IV (APA, 2000)†, ou toute maladie médicale/physique grave telle que le cancer, une maladie cardiaque ou une paralysie. Les participants ne prenaient pas non plus de médicaments contre-indiqués pour la MP. Un seul participant était actuellement diagnostiqué avec un trouble dépressif majeur. Quarante-quatre pour cent de l’échantillon était de poids normal (40 femmes, 17 hommes) tandis que le reste (57 femmes, 18 hommes) était obèse (IMC >30). Le groupe obèse était significativement (p=0,001) plus âgé (34,3±6,5 ans) que le groupe de poids normal (30,7±5,3 ans). Cependant, il n’y avait pas de différence entre les sexes ni d’interaction significative entre le sexe et le groupe. En ce qui concerne l’indice de masse corporelle (IMC), il n’y avait pas non plus d’effet significatif du sexe, ni d’interaction sexe×groupe. Enfin, 19% de l’échantillon étaient des fumeurs de cigarettes, mais les proportions ne différaient pas selon le sexe et le groupe (χ2=0,91, p=0,340).

Procédure

Le premier jour du test, le consentement éclairé et les informations démographiques ont été obtenus, et la taille, le poids et la pression artérielle ont été pris. Pour se préparer au défi alimentaire, les sujets ont été invités à indiquer leur  » collation préférée « , à condition qu’elle ne doive pas être cuite (comme les frites) ou conservée congelée (comme la crème glacée). Si le sujet indiquait d’abord une option « saine », comme une pomme, l’enquêteur poursuivait jusqu’à ce que le sujet choisisse un en-cas sucré ou salé classique. Les choix les plus courants étaient les barres de chocolat, les chips et les biscuits.

Pour chaque sujet, les deux sessions de test de provocation médicamenteuse étaient prévues à la même heure de la journée et le même jour de la semaine, séparées d’une semaine et d’une durée de 2 heures. Les sujets ont reçu l’instruction de prendre un repas normal 2 heures avant leur rendez-vous, et de s’abstenir de boire une boisson contenant de la caféine ou de fumer une cigarette pendant ces deux jours de test. À leur arrivée au laboratoire, le respect des restrictions alimentaires a été confirmé. Aucun participant n’a dû être reprogrammé pour des raisons de non-conformité. La tension artérielle a ensuite été prise et la capsule a été ingérée. Le pic d’absorption de la MP étant de ∼1 h, les sujets étaient assis confortablement dans une pièce calme après l’ingestion de la gélule, et munis de matériel de lecture léger. Soixante-quinze minutes après l’administration de la gélule, l’en-cas a été présenté au sujet, et les variables suivantes ont été mesurées.

Toutes les procédures ont été effectuées conformément à la Déclaration d’Helsinki.

Évaluations de l’appétit

L’expérimentateur a donné aux participants leur « en-cas préféré » et leur a demandé de répondre verbalement aux questions suivantes en utilisant une échelle de 1 à 10 (1= »pas du tout », 10= »beaucoup »). Ils ont également été encouragés à essayer de répondre à chaque question sans se préoccuper des calories ou de savoir s’ils mangeraient normalement de tels en-cas à ce moment de la journée.Les évaluations pour les trois questions ont été additionnées pour le jour du placebo et le jour du médicament afin de donner un score total d’appétit pour chaque session.

1. À quel point cela vous donne-t-il faim de voir votre en-cas préféré ?

2. À quel point aimeriez-vous manger un peu de cet en-cas – même juste une petite portion ? (à ce stade, on a demandé au participant de manger un morceau de la collation)

3. Maintenant que vous avez goûté à votre collation préférée, quel est votre désir d’en avoir d’autres?

Avides alimentaires

La version d’état en 15 points du Questionnaire général sur les envies alimentaires (Cepeda-Benito et al.2000) a été utilisée pour évaluer les envies alimentaires situationnelles personnalisées pour le snack spécifique de chaque participant. Cette échelle a été validée dans un échantillon hétérogène de patients souffrant de troubles alimentaires (Moreno et al.2008) et avec des indices de privation alimentaire et de satiété (Nijs et al.2007). Dans la présente étude, les coefficients α pour les jours placebo et médicamenteux étaient respectivement de 0,93 et 0,94.

Consommation de la collation

Après avoir répondu aux questions sur l’appétit et rempli le questionnaire sur l’état de manque, on a dit aux participants qu’ils pouvaient manger autant de la collation qu’ils le souhaitaient. A la fin de la session de test de 2 heures, le snack était à nouveau pesé. Le goûter a été pesé au gramme près au début et à la fin de chaque session de test. Pour chaque individu, le goûter était identique le jour du placebo et le jour du médicament. La consommation a été quantifiée en soustrayant le poids de la fin de la session du poids du goûter entier, puis en convertissant la différence en pourcentage du poids initial. Par conséquent, les valeurs possibles vont de 0, lorsque rien n’a été mangé, à 100 %, lorsque la totalité de la collation a été consommée.

Résultats

Comme les participants ont choisi différents types de collations, nous avons d’abord effectué une analyse de variance (ANOVA) 2 (sexe)×2 (statut pondéral) pour évaluer les différences de groupe dans le poids de la collation avant la consommation. Il n’y a pas eu d’effets principaux significatifs, ni d’interaction significative, ce qui indique une équivalence du poids des collations dans les quatre groupes expérimentaux.

Des ANOVA à mesures répétées distinctes ont été réalisées pour les trois variables dépendantes liées aux aliments, le sexe et le poids étant les facteurs inter-sujets et le jour (placebo vs. Fig. 1).

Évaluations de l’appétit

L’interaction à trois voies était statistiquement significative (p=0,010). Les analyses post-hoc n’ont indiqué aucune différence entre les sexes ou une interaction sexe×jour dans le groupe de poids normal. Il y avait cependant un effet jour significatif (p=0,017) montrant une diminution de la consommation du placebo à la condition médicamenteuse. En revanche, dans le groupe obèse, il y avait une interaction sexe×jour hautement significative (p<0,007), qui indiquait une diminution hautement significative (p<0,0001) de la consommation chez les femmes du placebo au médicament, mais aucune différence entre les deux conditions chez les hommes.

Avides alimentaires

De nouveau, il y avait une interaction significative à trois voies (p=0,008). Comme dans l’analyse précédente, il n’y avait qu’un effet principal du jour (p<0,0001) dans le groupe de poids normal – montrant une diminution des envies de nourriture du placebo au médicament – tandis que l’interaction jour×sexe était significative dans le groupe obèse (p=0,008). Il y avait une diminution hautement significative des envies (p<0,0001) du placebo au médicament chez les femmes, mais aucune différence entre les deux conditions chez les hommes.

Consommation de snacks

En accord avec les deux analyses précédentes, il y avait également une interaction significative à trois voies (p=0.014), indiquant comme précédemment, aucune différence entre les sexes, ou une interaction sexe×jour, dans le groupe de poids normal, mais une diminution significative du placebo au médicament (p<0,017). Dans le groupe obèse, il y avait une interaction jour×sexe significative (p<0,0001), qui indiquait une diminution significative des évaluations de l’appétit du placebo au médicament chez les femmes (p<0,0001), mais aucune différence entre les deux conditions chez les hommes.

À la fin de l’étude, nous avons demandé aux participants d’indiquer quel jour ils pensaient avoir pris le MP, et quel jour le placebo. Soixante-dix-huit pour cent (n=103) des participants ont deviné correctement. Parmi ceux-ci, il n’y avait aucune différence entre les groupes et les sexes, comme l’indique l’analyse χ2 (p=0,382). De même, il n’y avait pas de différences parmi les autres participants qui avaient mal deviné (p=0,793).

Afin d’évaluer l’influence possible des effets secondaires indésirables sur nos résultats, nous avons également demandé aux participants de noter, sur une échelle visuelle analogique, à quel point ils « aimaient » ou « n’aimaient pas » être sous traitement, le point médian de la ligne indiquant « aucune préférence ». Une ANOVA groupe×sexe n’a révélé aucun effet principal ou interaction sur cette variable. De plus, le score moyen se situait presque exactement au milieu de la ligne avec des nombres à peu près égaux dans chaque moitié de la distribution.

Discussion

Dans la présente étude, les effets d’une dose modérée de MP (0,5 mg/kg) sur les évaluations de l’appétit, les fringales et la consommation de snacks ont été comparés chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé, classés soit en poids normal, soit en obésité. Les résultats ont indiqué une interaction très significative entre le sexe, le poids et le jour du traitement pour les trois variables dépendantes. Contrairement aux attentes, nous n’avons pas trouvé de différences entre les sexes dans le groupe de poids normal, bien que les hommes et les femmes aient montré des diminutions significatives du placebo au MP. Alors que les diminutions attendues liées à la nourriture à la MP ont également été observées chez les femmes obèses, les hommes obèses ont montré de petites augmentations (bien que non statistiquement significatives) du placebo à la MP sur les trois variables, ce qui implique un rôle crucial du tissu adipeux en plus, ou en combinaison avec, les effets sexuels/hormonaux en réponse à la MP.

Nous ne connaissons que deux études antérieures qui ont évalué l’influence de la MP sur l’alimentation et l’appétit chez les adultes. La première (Goldfield et al.2007) incluait des adultes de poids normal et des adultes en surpoids/obèses et a trouvé un apport énergétique réduit après la MP, mais n’a pas fourni de comparaisons entre les sexes. La seconde (Leddy et al.2004) n’a évalué que des hommes obèses et a constaté – contrairement à nos résultats – que les participants mangeaient significativement moins de pizza lors d’un repas test en laboratoire après une MP.5 mg/kg et une dose de 1,0 mg/kg de MP, par rapport au placebo. Cependant, ces deux études portaient sur de très petits échantillons (14 et 9 adultes, respectivement), ce qui tend à compromettre la fiabilité de leurs résultats. En raison des changements hormonaux spécifiques au sexe qui se produisent à la puberté, les quelques études portant sur l’appétit et les réponses alimentaires à la MP chez les enfants prépubères (par exemple Leddy et al.2009 ; Sonuga-Barke et al.2007) sont également d’une utilité limitée pour comprendre les effets sur le sexe et l’obésité trouvés dans notre échantillon de participants adultes. À notre connaissance, aucune étude préclinique utilisant des souches d’animaux obèses (ni aucune étude clinique de l’obésité) n’a examiné les différences entre les sexes dans la réponse aux médicaments stimulants. Par conséquent, en l’absence de toute recherche antérieure directement liée, nous ne pouvons que spéculer sur les mécanismes possibles qui sous-tendent nos résultats.

La constatation que les femmes de notre étude, indépendamment de leur catégorie de poids, ont connu des effets MP prononcés pourrait être attribuée aux influences hormonales des œstrogènes sur la neurotransmission cérébrale (Becker, 1999). En effet, les hormones sexuelles féminines sont connues pour moduler l’expression des composants des systèmes de dopamine (par exemple DAT) et de sérotonine (par exemple le récepteur 5-HT2C) dans les noyaux mésolimbiques, qui sont importants dans la réponse aux psychostimulants (Zhou et al.2002). Par exemple, des études animales ont révélé que la densité du site de liaison de la DAT et les niveaux d’ARNm de la DAT dans les corps cellulaires de la dopamine, ainsi que l’activité de la DAT dans les régions striatales, sont significativement plus faibles chez les mâles que chez les femelles (Dluzen & McDermott, 2008 ; Rivest et al.1995).

Il est intéressant de constater que l’IMC est inversement associé à la disponibilité de la DAT striatale chez les volontaires sains (Chen et al.2008). Pour cette raison – et le fait qu’une concentration substantielle de MP peut également être séquestrée dans le tissu adipeux en raison de sa lipophilie – on pourrait prédire que les sujets obèses seraient moins réactifs au défi médicamenteux. Cependant, la présence des effets stimulants de la dopamine des œstrogènes, qui augmentent la densité et l’activité du DAT (Chavez et al.2010) et les niveaux des récepteurs 5-HT2C de la sérotonine (Zhou et al.2002) dans les zones du cerveau qui régulent les aspects hédoniques de la nourriture, semble rendre les femmes obèses encore capables de ressentir les effets de la MP, indépendamment de sa disponibilité réduite par le tissu adipeux.

Il est important de noter que parce que la phase du cycle menstruel n’a pas été évaluée dans notre étude, le stade du cycle pendant lequel la MP a été administrée aux femmes pourrait être un facteur de confusion potentiel dans notre recherche. Cependant, il n’y a aucune raison de s’attendre à un biais systématique entre les femmes de poids normal et les femmes obèses à cet égard, et il est probablement sûr de supposer une représentation à peu près égale de chaque stade menstruel dans les deux groupes de femmes. Nous devons également reconnaître que la confirmation de l’abstinence de tabac et de caféine les jours de test de la drogue n’a été obtenue que par auto-déclaration, et non par des moyens plus objectifs tels que l’évaluation du monoxyde de carbone par analyse de l’haleine expirée dans le cas du tabac. Enfin, bien qu’aucun participant n’ait signalé d’effets indésirables pendant la période d’évaluation du défi médicamenteux, l’étude est également limitée car les effets secondaires n’ont pas été formellement évalués.

En résumé, ces données montrent, pour la première fois, l’existence de différences entre les sexes dans les réponses alimentaires à la MP, qui semblent être modérées par l’excès d’adiposité. L’un des points forts de notre recherche est le grand échantillon d’adultes que nous avons employé par rapport aux études connexes précédentes. En outre, nos résultats étaient cohérents entre les trois mesures distinctes de l’appétit et de la prise alimentaire que nous avons utilisées. Cependant, la fiabilité de ces réponses induites par les médicaments ne peut être confirmée qu’avec la réplication, et d’autres recherches sont nécessaires pour évaluer ces effets dans le contexte plus large de la consommation alimentaire, et dans des contextes plus écologiquement valides.

Nos résultats sont particulièrement opportuns étant donné les liens étroits qui ont été établis entre l’obésité et les symptômes du TDAH au cours de la dernière décennie (voir Davis, 2010 pour une revue), et les preuves récentes que le traitement par stimulants pour les personnes obèses présentant une symptomatologie de TDAH était très efficace pour obtenir une perte de poids durable (Levy et al.2009). Cependant, 92 % de l’échantillon de Levy et de ses collègues était composé de femmes, ce qui n’a pas permis d’évaluer les différences entre les sexes en matière d’efficacité des médicaments stimulants. Nos résultats suggèrent un besoin important de réévaluer les résultats du traitement pour la perte de poids induite par les stimulants chez les adultes obèses, en tenant compte des différences possibles entre les sexes. Il est également important de reconnaître que l’utilisation de la MP pour la perte de poids – même chez les personnes ayant un diagnostic de TDAH – doit être utilisée avec prudence en raison de certaines préoccupations concernant son potentiel d’abus.

Reconnaissances

Cette recherche a été financée par une subvention gouvernementale des Instituts de recherche en santé du Canada (MOP-84257).

Déclaration d’intérêt

Aucune.