La fonction antioxydante de l’alpha-cétoglutarate et ses applications

Abstract

L’alpha-cétoglutarate (AKG) est un intermédiaire crucial du cycle de Krebs et joue un rôle essentiel dans de multiples processus métaboliques chez les animaux et les humains. Il convient de noter que l’AKG contribue à l’oxydation des nutriments (c’est-à-dire les acides aminés, le glucose, les acides gras) et fournit ensuite de l’énergie pour les processus cellulaires. En tant que précurseur du glutamate et de la glutamine, l’AKG agit comme un agent antioxydant car elle réagit directement avec le peroxyde d’hydrogène en formant du succinate, de l’eau et du dioxyde de carbone ; pendant ce temps, elle libère beaucoup d’ATP par décarboxylation oxydative. Des études récentes montrent également que l’AKG a un effet atténuant sur le stress oxydatif en tant que source d’énergie et antioxydant dans les cellules de mammifères. Dans cette revue, nous soulignons les avancées récentes dans la fonction antioxydante de l’AKG et ses applications chez les animaux et les humains.

1. Introduction

Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont des espèces chimiques contenant de l’oxygène, notamment l’anion superoxyde, le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et les radicaux hydroxyles, et dont la plupart sont produites par les mitochondries et les nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydases . Il convient de noter qu’un excès de ROS peut entraîner un stress oxydatif dans les cellules. Le stress oxydatif est associé au désordre des protéines, à l’oxydation des lipides et aux cassures d’acides nucléiques, ce qui peut altérer davantage les fonctions physiologiques cellulaires. De nombreuses études suggèrent que le stress oxydatif peut entraîner certaines maladies pathogènes, telles que le cancer, les troubles neurologiques, les maladies liées à l’âge, l’athérosclérose, l’inflammation et les maladies cardiovasculaires. Les mammifères ont développé une série de défenses antioxydantes pour protéger les biomolécules vitales des dommages oxydatifs. D’une part, les agents antioxydants, tels que les enzymes antioxydantes comme la superoxyde dismutase (SOD), la catalase (CAT) et la glutathion peroxydase (GSH-Px), ou les agents non enzymatiques, comme le glutathion (GSH), la vitamine C et la vitamine E, peuvent éliminer la plupart des ROS. D’autre part, l’excès de ROS peut également activer de nombreuses voies de signalisation telles que la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), le facteur lié au NF-érythroïde 2/élément de réponse antioxydant (Nrf2/ARE) et le récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ), qui jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie redox cellulaire et contribuent à la défense antioxydante .

Le glutamate, en tant que précurseur du GSH, exerce des effets atténuants sur le stress oxydatif en médecine et en chirurgie . L’AKG, en tant que précurseur de la glutamine, est moins cher et plus stable que la glutamine et agit comme un antioxydant à la place de la glutamine dans de nombreux processus cellulaires. De nombreux rapports ont démontré que l’AKG peut être converti en glutamine par la glutamate déshydrogénase (GDH) et la glutamine synthétase (GS), ce qui est un signe de fonction antioxydante. Il est évident que l’AKG pourrait améliorer la capacité antioxydante en favorisant la teneur en glutamine et les systèmes antioxydants . De plus, Chen et al. ont montré que l’AKG pouvait améliorer de manière significative l’activité SOD mais réduire le niveau de malondialdéhyde (MDA), ce qui suggère une amélioration de la capacité antioxydante intestinale. Récemment, de plus en plus d’études ont indiqué que l’AKG pouvait améliorer la fonction antioxydante contre le déséquilibre oxydatif dans les cellules, ce qui a contribué à la prévention et au traitement de diverses maladies induites par le stress oxydatif. Par conséquent, dans cette revue, nous visons à résumer les avancées récentes de la fonction antioxydante de l’AKG et ses applications.

2. Caractéristiques biochimiques de l’AKG

L’AKG est un acide faible contenant deux groupes carboxyle et un groupe cétone qui est également appelé acide 2-ketoglutarique ou acide 2-oxoglutarique. L’AKG possède de nombreuses fonctions physiologiques. D’une part, l’AKG peut réagir avec l’ammoniac puis être converti en glutamate ; ensuite, le glutamate réagit à nouveau avec l’ammoniac et génère de la glutamine (Figure 1). D’autre part, l’AKG réagit avec H2O2 à la suite de la conversion du succinate, du dioxyde de carbone (CO2) et de l’eau (H2O), pour finalement parvenir à l’élimination de H2O2 (figure 2). De plus, l’AKG peut produire beaucoup d’ATP dans le cycle TCA et fournir de l’énergie pour les processus des cellules intestinales. En outre, l’AKG a des effets positifs sur les dommages causés par le stress oxydatif dans les cellules de la muqueuse intestinale et contribue à l’homéostasie redox des cellules. Il a été signalé que l’AKG entérale était oxydée et utilisée par la muqueuse intestinale, servant ainsi de donneur d’énergie et d’agent antioxydant via le cycle TCA. Outre ce qui précède, l’AKG exerce également une défense antioxydante par des systèmes enzymatiques et une décarboxylation oxydative non enzymatique.

Figure 1

La conversion de l’AKG en glutamate et en glutamine.

Figure 2

Décarboxylation oxydative nonenzymatique de l’AKG dans la décomposition du peroxyde d’hydrogène.

3. Fonction antioxydante de l’AKG

3.1. Activités des antioxydants

L’équilibre entre les oxydants et les antioxydants joue un rôle important dans les fonctions physiologiques des cellules et des biomolécules. Le système antioxydant comprend des agents enzymatiques et non enzymatiques. Les enzymes antioxydantes comprennent la SOD, la CAT, le GSH-Px, et les agents non enzymatiques comprennent le GSH, la vitamine C, la vitamine E . L’AKG est une substance antioxydante qui joue un rôle essentiel dans le piégeage des ROS dans l’organisme. Des études de plus en plus nombreuses suggèrent que l’AKG sert d’antidote naturel à l’élimination de l’ammoniac en exerçant sa capacité antioxydante. Il a été rapporté que l’inhalation d’AKG a montré un rôle protecteur dans les dommages pulmonaires induits par l’ammoniac chez les rats. Le mécanisme peut être causé par la réduction des niveaux de lactate déshydrogénase (LDH) et de MDA et l’amélioration des activités de SOD et CAT et du niveau de GSH. La peroxydation lipidique est sensible à l’ammoniac ou à des traumatismes comme les brûlures et produit finalement du MDA, ce qui entraîne des lésions membranaires et même l’apoptose des cellules, tandis que les antioxydants comme la SOD et le GSH-Px sont bénéfiques pour prévenir la peroxydation lipidique et les lésions. L’AKG peut prévenir la peroxydation lipidique en augmentant les activités de SOD, GSH-Px et CAT pour faciliter le métabolisme des graisses, puis atténuer l’hépatotoxicité induite par l’éthanol et l’hyperammoniémie induite par l’acétate d’ammonium chez les rats. De même, l’AKG joue un rôle chimiopréventif dans l’hépatocarcinogenèse induite par la N-nitrosodiéthylamine (NDEA) chez les rats en modulant les niveaux d’antioxydants et de peroxyde lipidique pour atteindre des niveaux normaux. En outre, l’AKG présente une résistance élevée au stress lié à l’ammoniac chez les esturgeons hybrides, car il améliore l’activité des enzymes antioxydantes et l’expression des gènes HSP 70 et HSP 90. En outre, le stress oxydatif induit par le cyanure pourrait entraîner une neurotoxicité, une peroxydation des lipides et un dysfonctionnement de la membrane, en particulier dans le cerveau et les reins d’animaux comme les rats. Et il est évident que le cyanure inhibe la défense antioxydante en réduisant l’activité de la SOD et le niveau de GSH. Il est intéressant de noter que l’AKG est considéré comme un antagoniste naturel de l’empoisonnement au cyanure en raison de sa structure chimique qui est capable de se lier au cyanure pour produire de la cyanhydrine et prévenir l’empoisonnement au cyanure ou la létalité du cyanure. Dans les modèles in vitro et vivo de rat, l’AKG réduit la déplétion du GSH et les dommages à l’ADN induits par le cyanure. En outre, des études démontrent que l’AKG seul pourrait prévenir le cerveau et le foie des dommages oxydatifs induits par le cyanure en augmentant les niveaux de GSH, SOD et GSH-Px et en réduisant le niveau de MDA chez les rats, en particulier lorsqu’il est associé au thiosulfate de sodium. En outre, une étude récente indique que l’AKG pourrait améliorer la tolérance au gel-dégel et prévenir la mort cellulaire induite par le stress glucidique dans la levure, et la voie de protection peut être impliquée dans la défense antioxydante améliorée .

3.2. Décarboxylation oxydative nonenzymatique dans la décomposition de H2O2

En ce qui concerne la défense antioxydante, certaines études montrent que l’AKG exerce sa fonction par d’autres mécanismes de régulation redox plutôt que par des activités antioxydantes. Un certain nombre d’études démontrent que l’AKG agit comme une source d’énergie et un agent antioxydant en améliorant le métabolisme physiologique et en piégeant les ROS pour atténuer le stress oxydatif via une décarboxylation oxydative non enzymatique dans la décomposition du H2O2. Le peroxyde d’hydrogène, l’un des ROS, est un oxydant faible et cytotoxique qui provoque facilement des lésions de stress oxydatif dans les cellules, telles que des lésions de la membrane cellulaire et des altérations de l’ADN. En effet, le pyruvate et les α-cétoacides ont des effets protecteurs sur la toxicité induite par le H2O2 in vivo et in vitro et peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et éliminer le H2O2, ce qui constitue un nouveau mode thérapeutique contre les pathologies cérébrales induites par le H2O2. Le mécanisme peut être dû à la décarboxylation oxydative non enzymatique dans laquelle le groupe cétone dans l’atome de carbone α est combiné avec H2O2 pour former l’acide carboxylique correspondant, CO2 et H2O. L’AKG sert d’intermédiaire clé dans le cycle TCA et participe à la décarboxylation oxydative non enzymatique dans la décomposition du H2O2. Il a été démontré que l’AKG augmente significativement la capacité antioxydante en diminuant le niveau de H2O2 dans le foie et la muqueuse intestinale des canards . De plus, l’AKG joue un rôle protecteur dans les dommages aux cellules intestinales induits par H2O2 par la voie des mitochondries. De même, l’action protectrice de l’AKG est remarquée dans l’atténuation des effets toxiques du H2O2 chez Drosophila melanogaster, d’autres animaux et les humains, ce qui fournit une preuve solide de la capacité de l’AKG à piéger le H2O2. Ainsi, l’AKG peut être utilisé comme un piégeur puissant dans la décarboxylation oxydative non enzymatique dans la décomposition de H2O2.

4. Les applications de l’AKG chez les animaux et les humains

L’AKG a été largement utilisé chez les animaux et les humains comme un additif alimentaire et un médicament. Dans l’industrie animale, l’AKG pourrait améliorer efficacement les performances de croissance, l’utilisation de l’azote, l’immunité, le développement osseux, les lésions de la muqueuse intestinale et le système oxydatif . Chez l’homme, l’AKG est largement utilisé pour les traumatismes, les maladies liées à l’âge, la récupération postopératoire et d’autres maladies nutritionnelles. En termes de fonction antioxydante, l’AKG joue un rôle crucial dans de nombreuses maladies liées au vieillissement, au cancer, aux maladies cardiovasculaires et aux maladies neurologiques. Il a été signalé que l’AKG a développé sa capacité antioxydante pour lutter contre la toxicité de l’éthanol et améliorer la tolérance au froid dans le modèle de la drosophile, ce qui a fourni une thérapie efficace contre l’empoisonnement à l’éthanol et à l’alcool chez les animaux et les humains . Un effet protecteur similaire a été observé dans les lésions hépatiques induites par le lipopolysaccharide, et l’AKG constitue une nouvelle intervention pour atténuer les lésions hépatiques chez les jeunes porcs. L’AKG maintient également la stabilisation de l’état redox pour la défense antioxydante. En effet, l’oxydation de l’AKG joue un rôle bénéfique dans le maintien des niveaux de carboxylation réductrice pour traiter les défauts mitochondriaux dans les cellules cancéreuses . En outre, l’administration orale d’AKG améliore l’élasticité des vaisseaux sanguins en exerçant son action antioxydante chez les organismes vieillissants. De plus, l’AKG pourrait faciliter le taux de synthèse du GSH dans les érythrocytes humains. L’AKG a été identifié comme diminuant efficacement l’incidence des cataractes induites par le sélénite de sodium chez le rat et a agi comme un piégeur de ROS. De plus, l’AKG fonctionne comme un agent neuroprotecteur dans la pathologie ischémique de l’hippocampe. En outre, une nouvelle étude démontre que l’AKG pourrait réguler la durée de vie de l’organisme et prévenir les maladies liées à l’âge en régulant le métabolisme énergétique cellulaire. Il est intéressant de noter qu’en dehors de sa fonction antioxydante, l’AKG est caractérisé par une propriété prooxydante qui peut générer des complexes actifs avec le fer dans les homogénats de cerveau de rat. Sous un stress oxydatif léger, il en résulte l’activation du système antioxydant de l’AKG, affichant ainsi ses effets protecteurs tels que le renforcement de la résistance des cellules de levure au stress oxydatif .

5. Résumé et Perspective

L’AKG sert d’intermédiaire pivot et est largement appliqué chez les animaux et les humains. En particulier, l’AKG exerce principalement sa fonction antioxydante de la manière suivante : (1) en augmentant les activités des enzymes antioxydantes et les niveaux d’agents non-enzymatiques contre le stress oxydatif et la peroxydation lipidique, en particulier dans l’intervention de l’empoisonnement à l’ammoniac et au cyanure ; (2) en participant à la décarboxylation oxydative non-enzymatique dans la décomposition de H2O2 pour piéger les ROS et protéger l’organisme de diverses maladies induites par les ROS. Et l’AKG constitue une intervention thérapeutique prometteuse pour les maladies cliniques chez les animaux et les humains (Figure 3). Outre les voies antioxydantes mentionnées ci-dessus, Nrf2/ARE est un régulateur important du processus antioxydant qui aide à maintenir l’homéostasie redox, et il a été prouvé qu’il joue un rôle vital dans diverses maladies (c’est-à-dire les lésions hépatiques, les lésions cérébrales traumatiques et l’inflammation) induites par le stress oxydatif. Il a été vérifié que la glutamine améliore l’expression génétique de Nrf2 en activant la voie de signalisation Nrf2/ARE pour supprimer la génération de ROS, augmenter les niveaux de GSH et prévenir l’apoptose dans l’intestin. Cependant, en tant que précurseur de la glutamine, si l’AKG pourrait directement activer la voie de signalisation Nrf2/ARE pour atténuer le stress oxydatif ou non, des recherches pertinentes à ce sujet ne sont pas rapportées et des études supplémentaires sont nécessaires.

Figure 3

La fonction antioxydante de l’AKG et ses applications. ① : activites des enzymes antioxydantes ; ② : décarboxylation oxydative nonenzymatique dans la décomposition du peroxyde d’hydrogène.

Abréviations

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la Fondation nationale des sciences pour les jeunes chercheurs distingués de la province du Hunan (2016JJ1015), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (31472107, 31470132, 31702126), le prix « Cent talents » de l’Académie des sciences de Chine, et la Fondation ouverte du Laboratoire clé des processus agro-écologiques dans la région subtropicale, Institut de l’agriculture subtropicale, Académie des sciences de Chine (ISA2016101).