Infections sanguines à Staphylococcus aureus : Définitions et traitement

Abstract

La bactériémie causée par Staphylococcus aureus est une infection grave associée à une morbidité et une mortalité élevées et entraîne souvent des infections métastatiques telles que l’endocardite infectieuse, qui ont un impact négatif sur les résultats des patients. Nous examinons l’importance de l’utilisation de définitions précises de la bactériémie non compliquée et de la bactériémie compliquée et présentons une étude de cas pour souligner la nécessité d’un traitement prolongé et d’une surveillance étroite des patients présentant des facteurs de risque de complications associées à la bactériémie à S. aureus. Traditionnellement, le traitement de choix de la bactériémie à S. aureus dépendait dans une large mesure de la sensibilité de l’agent pathogène à la méthicilline. Les nouveaux antibiotiques dont l’efficacité contre les souches sensibles et résistantes a été prouvée sont particulièrement intéressants pour un traitement empirique. Les agents antimicrobiens actuellement disponibles pour le traitement des bactériémies à S. aureus sensibles à la méthicilline et résistantes à la méthicilline, ainsi que les preuves scientifiques qui constituent une base pour l’utilisation de ces agents dans cette indication, sont passés en revue.

Le staphylocoque doré est un agent pathogène polyvalent et virulent chez les humains, qui servent de réservoirs naturels à cet agent pathogène . Les taux d’infections causées par les staphylocoques, tant les souches communautaires que celles acquises à l’hôpital, augmentent régulièrement . Parallèlement, le traitement de ces infections devient plus difficile en raison de la prévalence croissante des souches multirésistantes .

S. aureus est une cause majeure de bactériémie et d’endocardite . La bactériémie à S. aureus (BSA) est associée à une morbidité importante. Dans une série de 724 patients consécutifs atteints de BSA, 246 patients (34 %) ont développé des infections métastatiques, 89 patients (12 %) ont reçu un diagnostic d’endocardite et le taux de mortalité à 12 semaines était de 22 % (157 patients sont décédés). Même parmi les patients dont la bactériémie provenait d’un cathéter intraveineux, l’incidence des infections métastatiques était de 14 % . La nature virulente de S. aureus exige une gestion rigoureuse des cas suspects et confirmés de BRS. Cet article examine les options antimicrobiennes disponibles pour le traitement du BRS en passant en revue les résultats des essais cliniques. La durée de l’antibiothérapie est considérée dans le contexte de l’existence et de la nature des complications ou du risque probable de développer des complications.

Durée du traitement du BRS

Le BRS est associé à une mortalité significative et à des complications, telles que l’endocardite infectieuse (EI), l’ostéomyélite vertébrale et l’infection récurrente. Cependant, les complications peuvent être difficiles à identifier au moment du premier résultat positif de l’hémoculture. Fowler et al. ont mis au point un système de notation du risque basé sur la présence de 4 facteurs pour estimer la probabilité de développer des complications. Le score SAB est égal à la somme des points attribués aux facteurs de risque individuels : 1 point pour l’infection communautaire, les signes cutanés évocateurs d’une infection systémique aiguë et la fièvre persistante à 72 heures et 2 points pour un résultat positif de l’hémoculture de suivi à 48-96 heures. Le taux prédit de complications est de 16% si aucun facteur n’est présent et augmente avec la présence de chaque facteur de risque pour atteindre un taux prédit de 90% si tous les facteurs sont présents (figure 1) .

La durée du traitement du BRS doit dépendre du caractère compliqué ou non de l’infection, tel que défini par les prédicteurs indépendants suivants : un résultat positif de l’hémoculture de suivi à 48-96 h (OR, 5.58 ; P<.001), une infection communautaire (OR, 3,1 ; P=.002), une fièvre persistante à 72 heures (OR, 2,23 ; P<.001), et des lésions cutanées évoquant une infection systémique aiguë (OR, 2,04 ; P<.001) . Cependant, les lésions cutanées sont rares, ne se produisant que chez ∼7 % des patients. La durée de traitement recommandée pour le SAB compliqué est de 4 à 6 semaines .

La bactériémie non compliquée a été définie par Fowler et al. comme les cas qui remplissent tous les critères suivants : infection associée au cathéter et retrait du cathéter, résultat négatif de l’hémoculture de suivi, défervescence dans les 72 heures, résultats normaux à l’échocardiogramme transœsophagien, absence de matériel prothétique dans les articulations ou l’espace intravasculaire, et aucun symptôme suggérant une infection métastatique. Une durée de traitement de 2 semaines pour une bactériémie non compliquée peut être suffisante pour obtenir une guérison clinique. Cependant, des données provenant d’une étude sur la pertinence d’un traitement de deux semaines pour la BRS liée à un cathéter suggèrent que même les patients atteints de bactériémie non compliquée ont plus de chances d’être guéris lorsqu’ils reçoivent >2 semaines de traitement, par rapport aux patients qui reçoivent <2 semaines, bien que le nombre de patients qui ont reçu <2 semaines de traitement soit faible . Le manque apparent d’efficacité de la thérapie de 2 semaines peut être le résultat de l’échec des médecins à catégoriser précisément les risques des patients ou peut résulter de l’incapacité des critères ci-dessus à identifier avec précision les patients appropriés. Par exemple, on a constaté que les patients atteints d’un BRS associé à un cathéter veineux central présentaient une incidence de 71 % de thrombose (définitive ou possible). Ce facteur supplémentaire peut aider à expliquer pourquoi un traitement pendant >2 semaines est nécessaire pour éliminer ces infections. La question de savoir si l’anticoagulation aidera au traitement des thrombi veineux infectés est une question qui doit être explorée plus avant.

Étude de cas

L’étude de cas suivante souligne la nécessité d’un traitement prolongé des patients présentant des facteurs de risque de complications associées au BRS et la nécessité d’une surveillance étroite, y compris des efforts continus pour identifier les complications potentielles sous la forme d’infections métastatiques profondes. Un homme de 44 ans, utilisateur de drogues injectables, a été admis à l’hôpital avec une fièvre et des douleurs dorsales et a commencé un traitement à la vancomycine (1 g administré par voie intraveineuse toutes les 12 h) ; la concentration sérique minimale moyenne était de 15 µg/mL.

Les 3 cultures sanguines étaient positives pour le S. aureus résistant à la méthicilline (SARM), et l’échocardiographie transthoracique et l’IRM spinale n’ont détecté aucune anomalie pertinente. La fièvre a persisté pendant la première semaine, et une des trois hémocultures de suivi était positive pour le SARM.

Le patient est sorti de l’hôpital après un traitement complet de 6 semaines à la vancomycine, mais il est revenu 2 semaines plus tard avec un essoufflement et des douleurs dorsales. Il était fébrile, avec un nouveau souffle systolique, et trois autres hémocultures étaient positives pour le SARM. Une échocardiographie transoesophagienne a révélé une large végétation de la valve mitrale, ainsi qu’une insuffisance mitrale significative et un abcès périvalvulaire. L’IRM de la colonne vertébrale a montré une ostéomyélite lombaire inférieure et sacrée supérieure et un abcès du psoas. Le patient a subi une réparation de la valve mitrale et un débridement et drainage de l’abcès du psoas. La CMI de la vancomycine a été déterminée comme étant de 1 µg/mL ; par conséquent, le patient a repris le traitement à la vancomycine (1 g administré par voie intraveineuse toutes les 12 h pendant 6 semaines) ; comme précédemment, la concentration sérique minimale moyenne était de 15 µg/mL. Le patient a ensuite été perdu de vue.

Options de traitement antimicrobien pour le BRS

La Food and Drug Administration (FDA) américaine comprend et reconnaît que le BRS est une infection virulente unique, dont l’issue ne dépend pas de la présence ou de l’absence d’une origine définissable. En revanche, l’Agence européenne des médicaments ne reconnaît pas actuellement la bactériémie causée par un pathogène quelconque comme une « indication » distincte pour l’approbation d’un nouvel antibiotique en l’absence d’un site d’infection sous-jacent connu ou suspecté. De même, les directives de traitement de la bactériémie sont principalement basées sur des sites spécifiques d’infections associées, comme les EI et les infections liées aux cathéters. Le choix des agents antimicrobiens pour le BRS se fait généralement sur la base d’une combinaison de la sensibilité aux antibiotiques, des restrictions des formulaires locaux, de l’expérience clinique et souvent de données d’essais cliniques moins rigoureuses. Récemment, l’Agence européenne des médicaments a fait un pas vers la reconnaissance de la BRS comme une indication avec l’approbation de la daptomycine pour le traitement de la BRS lorsqu’elle est associée à des infections compliquées de la peau et des tissus mous ou à une EI du côté droit.

Bactériémie à S. aureus sensible à la méthicilline (MSSA)

La sélection et le succès d’un régime antimicrobien pour le traitement de la BRS ont largement dépendu de la sensibilité à la méthicilline de l’agent pathogène. Les antibiotiques qui peuvent être utilisés pour le traitement de la bactériémie à MSSA comprennent les pénicillines semi-synthétiques résistantes à la pénicillinase, telles que la flucloxacilline (0.25-2 g administrés par voie intraveineuse toutes les 6 h ou par perfusion continue) ; les céphalosporines de première génération, comme la céfazoline (2 g administrés par voie intraveineuse toutes les 8 h ou par perfusion continue) ; et le lipopeptide cyclique daptomycine (6 mg/kg administrés par voie intraveineuse une fois toutes les 24 h ; indiqué pour les BRS associés à des infections compliquées de la peau et des tissus mous ou à une EI droite connue ou suspectée). L’efficacité de la daptomycine pour le traitement du BRS et de l’EI a été étudiée, à notre connaissance, dans le cadre du premier essai randomisé sur l’endocardite mené depuis >20 ans. La daptomycine s’est avérée avoir une efficacité similaire à celle du traitement standard pour le traitement des bactériémies à MSSA et à MRSA et des EI du côté droit.

La perfusion continue de flucloxacilline a été évaluée chez 20 patients atteints de bactériémies à MSSA, et une guérison clinique et microbiologique a été obtenue pour 82% d’entre eux. Dans une autre étude à petite échelle, la flucloxacilline a démontré des taux de réussite clinique de ⩾89% dans le traitement d’autres infections graves causées par des organismes gram-positifs sensibles à la méthicilline. Le bénéfice clinique de l’utilisation des pénicillines en association avec des aminoglycosides pour le traitement des infections staphylococciques n’a pas encore été prouvé. Plus précisément, l’ajout de gentamicine à la nafcilline pour le traitement de l’endocardite à S. aureus n’a montré aucun effet discernable sur les taux de morbidité et de mortalité et a été associé à une néphrotoxicité accrue .

La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique largement utilisé dans le traitement des infections à staphylocoques résistants à la méthicilline et à entérocoques résistants à l’ampicilline . Cependant, ce n’est pas le traitement le plus efficace des infections à MSSA, et il n’est pas recommandé dans ce cas. Stryjewski et al. ont évalué de manière prospective les résultats cliniques de 123 patients sous hémodialyse qui présentaient une bactériémie à MSSA traitée par vancomycine ou céfazoline. L’échec du traitement, défini comme le décès ou une infection récurrente, a été déterminé 12 semaines après les premiers résultats positifs de l’hémoculture, et une analyse multivariée a été utilisée pour ajuster les facteurs de confusion. L’échec du traitement a été plus fréquent chez les patients ayant reçu de la vancomycine que chez ceux ayant reçu de la céfazoline (31,2 % contre 13,0 % ; P=0,02). Les facteurs indépendamment associés à l’échec du traitement dans l’analyse multivariée comprenaient l’utilisation de la vancomycine (OR, 3,53 ; IC à 95 %, 1,15-13,45) et la rétention de l’accès pour hémodialyse (OR, 4,99 ; IC à 95 %, 1,89-13,76). Les auteurs ont conclu qu’en l’absence de circonstances spécifiques au patient (par exemple, une allergie aux β-lactamines), la vancomycine ne devrait pas être poursuivie au-delà du traitement empirique pour les patients sous hémodialyse qui acquièrent une bactériémie à MSSA. La corroboration de ces résultats a été publiée par Chang et al. . Les résultats d’une vaste étude prospective et observationnelle ont révélé que les patients atteints de bactériémie à MSSA qui ont reçu un traitement à la vancomycine présentaient des taux plus élevés de rechute et d’échec microbiologique que ceux qui ont reçu un traitement à la nafcilline .

Bactériémie à SARM

La daptomycine, la vancomycine, la teicoplanine, le linézolide, le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) et la quinupristine-dalfopristine sont toutes des options potentielles pour le traitement de la bactériémie à SARM. L’efficacité de la daptomycine dans le traitement de la bactériémie à SARM a été démontrée dans un essai clinique. Dans une étude ouverte rapportée par Fowler et al. 124 patients atteints de BRS avec ou sans EI ont été répartis au hasard pour recevoir de la daptomycine (6 mg/kg administrés par voie intraveineuse toutes les 24 heures) et 122 ont été répartis au hasard pour recevoir le traitement standard, c’est-à-dire une faible dose initiale de gentamicine pendant 4 jours (1 mg/kg toutes les 8 heures) plus 10 à 42 jours de pénicilline antistaphylococcique (2 g toutes les 4 heures) pour une infection à SARM ou de vancomycine (1 g toutes les 12 heures, avec ajustement approprié) pour une infection à SARM. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la réussite du traitement 42 jours après la fin du traitement. Dans l’analyse modifiée en intention de traiter, le succès du traitement a été atteint chez 53 (44,2 %) des 120 patients qui ont reçu la daptomycine, comparativement à 48 (41,7 %) des 115 patients qui ont reçu le traitement standard (différence absolue, 2,4 % ; IC à 95 %, -10,2 % à 15,1 %). Ces résultats ont satisfait aux critères préspécifiés pour démontrer la non-infériorité de la daptomycine. Les taux de succès clinique aussi modestes dans les deux groupes de traitement reflètent, du moins en partie, la définition stricte du succès du traitement utilisée dans l’étude ; dans de nombreux cas, le traitement a échoué pour des raisons autres que l’efficacité (par exemple, l’absence de données sur les hémocultures). En ce qui concerne les différentes raisons de l’échec du traitement, il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives dans l’incidence de ces raisons entre les bras de traitement. Cependant, les échecs attribués à une infection persistante ou récidivante à S. aureus ont été plus fréquents chez les patients ayant reçu un traitement à la daptomycine que chez les patients ayant reçu un traitement standard (15,8 % contre 9,6 % ; P=0,17) ; un grand nombre des patients ayant connu un échec thérapeutique présentaient des infections profondes et n’ont pas bénéficié de l’intervention chirurgicale nécessaire. De plus, les échecs associés à des événements indésirables limitant le traitement ont été plus fréquents chez les patients ayant reçu le traitement standard que chez ceux ayant reçu la daptomycine (14,8 % contre 6,7 % ; P=0,06). Les taux de réussite du traitement par la daptomycine étaient supérieurs à ceux du traitement standard chez les patients infectés par le SARM (44,4 % pour la daptomycine contre 31,8 % pour le traitement standard ; P=.28) et étaient similaires à celles du traitement standard chez les patients infectés par le MSSA (44,6 % pour la daptomycine contre 48,6 % pour le traitement standard ; P=.74)

En l’absence de meilleures alternatives, les glycopeptides ont été le pilier du traitement de la bactériémie à SARM pendant de nombreuses années. Récemment, des données ont émergé qui ont alimenté les préoccupations concernant leurs profils d’efficacité . Par exemple, dans une étude prospective portant sur 309 cas de BRS, le traitement à la vancomycine était associé de manière significative à une rechute (OR, 4,1 ; IC à 95 %, 1,5-11,6 ; P=.008) . Parmi les explications proposées pour les mauvais résultats du traitement à la vancomycine, citons une posologie inadéquate, une faible pénétration dans les tissus, une activité bactéricide lente et des souches présentant une sensibilité réduite au médicament, à savoir le S. aureus intermédiaire à la vancomycine, le S. aureus intermédiaire hétéro-résistant à la vancomycine et le S. aureus résistant à la vancomycine. L’influence des CMI de la vancomycine sur les résultats du traitement a été démontrée dans plusieurs études. Par exemple, Moise-Broder et al. ont évalué des isolats de SARM provenant de 87 patients traités à la vancomycine, et malgré le fait que les organismes se sont avérés sensibles à la vancomycine, il y avait une association significative entre l’augmentation des CMI de la vancomycine et l’échec du traitement à la vancomycine. En outre, dans une étude de cohorte prospective portant sur 95 patients infectés par le SARM, les patients dont la CMI de la vancomycine était de 2 µg/mL répondaient moins bien au traitement par la vancomycine que les patients dont la CMI était de ⩽1 µg/mL (pourcentage de réponse, 62 % contre 85 % ; P=.02), en dépit du fait que les niveaux minimaux cibles de 15-20 µg/mL ont été atteints .

Le nouveau glycopeptide teicoplanine a démontré une efficacité clinique similaire à celle de la vancomycine dans le traitement des infections à SARM, y compris la bactériémie, mais a montré une meilleure tolérance dans de petites études . Comme pour la vancomycine, la tendance est à l’utilisation de doses plus élevées de teicoplanine, et plusieurs études ont indiqué que des doses plus élevées que celles recommandées peuvent être nécessaires pour atteindre les concentrations requises avant la dose (>20 µg/mL) pour un traitement efficace de l’arthrite septique, de l’EI à S. aureus et d’autres infections profondes . Malheureusement, aucun essai prospectif, significativement alimenté et randomisé de la teicoplanine n’a été entrepris.

L’efficacité du linézolide dans le traitement de la bactériémie à SARM n’a pas été établie à ce jour. De nombreux rapports documentent les échecs du traitement au linézolide chez les patients atteints de bactériémie à SARM et d’EI . Dans une revue systématique des données actuelles provenant de rapports de cas sur l’efficacité du linézolide dans le traitement de l’EI, Falagas et al. ont démontré un taux de guérison de 63,6 % (21 patients sur 33). Ce taux est un peu plus élevé que les taux de réussite rapportés dans le cadre du programme ouvert, non comparatif, non randomisé et à usage compassionnel pour le linézolide, dans lequel les taux de guérison clinique étaient de 38,7 % (12 des 31 patients) pour la bactériémie à SARM et de 37,5 % (3 des 8 patients) pour l’EI . Le 16 mars 2007, la FDA a émis une alerte concernant l’utilisation du linézolide pour le traitement des infections sanguines liées aux cathéters intravasculaires, y compris les infections au niveau du cathéter, en réponse aux résultats d’un essai clinique de phase III dans lequel le taux de mortalité à 84 jours dans le groupe traité par le linézolide était supérieur à celui du groupe de comparaison (21,5 % contre 16,0 %), malgré un taux d’éradication microbiologique similaire. Les échecs de traitement semblaient être associés à la présence de bactériémies mixtes à Gram positif et à Gram négatif. Enfin, on a constaté que les effets indésirables, comme la thrombocytopénie, l’anémie et les nausées, étaient plus fréquents en cas de traitement prolongé, c’est-à-dire pendant >14 jours.

On dispose de peu de données pour appuyer l’utilisation de la quinupristine-dalfopristine pour le traitement de la bactériémie à SARM et de l’EI. Dans une étude dans laquelle des patients ayant connu l’échec d’un traitement antimicrobien antérieur ont été traités par la suite avec la quinupristine-dalfopristine, les taux de réussite clinique chez les patients atteints d’EI étaient de 54,5 % (6 des 11 patients) pour le groupe entièrement traité et de 0 % pour le groupe cliniquement et bactériologiquement évaluable . Chez les patients atteints de bactériémie, les taux de réussite clinique étaient de 69,8 % (30 patients sur 43) pour le groupe entièrement traité et de 55,8 % (24 patients sur 43) pour le groupe cliniquement et bactériologiquement évaluable. Dans l’étude, 29 % des patients ont présenté des effets indésirables liés au traitement et 21,5 % des patients ont interrompu le traitement prématurément en raison d’un effet indésirable lié au traitement .

TMP-SMX s’est précédemment révélé inférieur à la vancomycine pour le traitement des infections staphylococciques, y compris la bactériémie, chez les utilisateurs de drogues injectables dans un essai comparatif randomisé en double aveugle (taux de réussite clinique, 86 % pour TMP-SMX et 98 % pour la vancomycine) . Cependant, étant donné que tous les patients atteints de SARM ont été guéris et que tous les échecs de traitement sont survenus chez des patients infectés par le MSSA, le TMP-SMX peut être considéré comme un traitement alternatif à la vancomycine pour l’infection par le SARM .

Conclusions

Le SAB reste un problème de soins de santé considérable. Le risque pour les patients atteints de SAB de développer des infections métastatiques qui constituent des complications a été classé par Fowler et al , en utilisant une analyse de score de risque. Les facteurs de risque du système de notation ont été intégrés dans une définition du BRS compliqué, qui place effectivement de nombreux patients dans cette catégorie, même en l’absence d’un foyer infectieux métastatique identifié. La différenciation des bactériémies compliquées et non compliquées de cette manière est utile pour identifier les patients qui nécessitent une antibiothérapie prolongée .

Les principales options thérapeutiques pour la bactériémie à MSSA sont les pénicillines semi-synthétiques, les céphalosporines et, plus récemment, le lipopeptide cyclique daptomycine. Les options thérapeutiques actuelles pour la bactériémie à SARM comprennent la vancomycine, la teicoplanine, le linézolide, le TMP-SMX, la quinupristine-dalfopristine et la daptomycine. La daptomycine a démontré son efficacité contre les infections à MSSA et à MRSA et constitue donc une option attrayante pour le traitement empirique des infections suspectées à S. aureus. Il est important de reconsidérer la base de données probantes qui soutient les traitements existants et parfois établis depuis longtemps dans le contexte des données des essais cliniques pour les nouveaux médicaments qui entrent sur le marché des antimicrobiens. De cette façon, la norme de soins peut être avancée par une évaluation objective à la fois des données cliniques et de l’épidémiologie actuelle des maladies.

Remerciements

Le soutien de ce supplément a été fourni par Chameleon Communications International avec le parrainage de Novartis Pharma AG.

Parrainage du supplément. Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Aperçu clinique des infections sanguines à Gram positif », parrainé par une subvention médicale de Novartis, et a été dérivé d’une session intitulée « Une conférence de consensus clinique sur les infections sanguines à Gram positif » qui s’est tenue lors du 9e Symposium international sur les concepts modernes de l’endocardite et des infections cardiovasculaires (soutenu financièrement par Astellas, Medtronic, Novartis et Wyeth) et qui a été organisée par le groupe de travail du CSI sur l’endocardite infectieuse et les infections sanguines.

Conflits d’intérêts potentiels. G.R.C. a reçu un soutien à la recherche de Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance et United Therapeutics.