Gentamicine : régimes de dose et surveillance

La gentamicine est un antibiotique aminoglycoside couramment utilisé pour le traitement des infections et la prophylaxie chirurgicale. Elle n’est pas absorbée par l’intestin lorsqu’elle est administrée par voie orale, et est donc principalement administrée par injection intramusculaire ou intraveineuse. La gentamicine peut provoquer des effets secondaires graves liés à la dose, notamment une néphrotoxicité et une perte auditive irréversible, il est donc important de s’assurer que les patients reçoivent la dose correcte et sont surveillés régulièrement.

Indications

Les aminoglycosides ont une activité bactéricide sur certaines bactéries Gram positif et la plupart des bactéries Gram négatif aérobies et anaérobies facultatives. Ils agissent en inhibant la synthèse des protéines. Une fois à l’intérieur de la cellule bactérienne, ils se lient à la sous-unité 30S du ribosome, provoquant une mauvaise lecture de l’ARNm, ce qui entraîne une interruption de la synthèse normale des protéines bactériennes
. L’absorption des aminoglycosides dans les bactéries étant dépendante de l’oxygène, ils ne sont donc pas actifs contre les anaérobies.

La gentamicine est couramment utilisée pour traiter les infections des voies urinaires, les septicémies, les infections intra-abdominales, les endocardites, les maladies inflammatoires pelviennes et les infections compliquées de la peau, des os et des tissus mous. Elle est souvent utilisée pour les infections à Gram négatif plus graves, ou en association avec un antibiotique bêta lactame à large spectre pour assurer une couverture contre les bactéries à Gram positif.

Les bactéries à Gram négatif peuvent être difficiles à traiter en raison de la nature complexe de leur paroi cellulaire. Les antibiotiques bêta-lactames actifs contre la paroi cellulaire (par exemple pipéracilline/tazobactam) peuvent être pris simultanément pour faciliter la pénétration des aminoglycosides dans la cellule, augmentant ainsi l’efficacité et la résilience,

.

Les amino-
glycosides peuvent provoquer des lésions du nerf auditif ou vestibulaire chez le nourrisson s’ils sont utilisés au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse, et doivent être évités si possible. Si un traitement est nécessaire, la gentamicine est l’aminoglycoside préféré car, bien qu’elle traverse le placenta, elle n’a pas été associée à une toxicité pour le développement
. Elle peut également être utilisée chez les patients qui allaitent
.

La gentamicine est contre-indiquée chez les patients atteints de myasthénie grave, où la transmission neuromusculaire peut être altérée. Elle doit également être évitée chez les patients prenant des médicaments pouvant entraîner une néphrotoxicité (par exemple ciclosporine, amphotéricine B) et une ototoxicité (par exemple furosémide).

Dose

La gentamicine est généralement administrée par injection lente en bolus sur deux à trois minutes ou par perfusion intraveineuse sur 30 minutes.

Une variété de schémas posologiques sont
e disponibles, qui utilisent tous une version corrigée du poids du patient pour calculer les doses. Le poids corporel idéal (PCI) doit être utilisé chez tous les patients non obèses, sauf si le poids corporel réel est inférieur ; chez ces patients, le poids corporel réel doit être utilisé.

Les aminoglycosides ne sont pas distribués dans le tissu adipeux, car ils sont très hydrophiles. Par conséquent, le poids corporel corrigé (CBW) doit être utilisé pour le calcul de la posologie chez les patients obèses, plutôt que le IBW (voir ‘Calculs du poids corporel de la gentamicine’).

La gentamicine et les autres aminoglycosides sont éliminés par les reins, et il est donc important que la fonction rénale soit évaluée avant le début du traitement. Il est important de s’assurer qu’une valeur précise de la fonction rénale est utilisée afin de réduire le risque de toxicité. Pour les patients en surpoids, le PCI doit être utilisé pour calculer la fonction rénale.

L’activité bactéricide de la gentamicine est concentration-dépendante, et le traitement doit viser une concentration maximale de huit à dix fois la concentratio
n inhibitrice moyenne (CMI).
Les aminoglycosides ont également un effet post-antibiotique important et provoquent une inhibition de la croissance bactérienne après une brève exposition seulement. Cela
signifie que des périodes de faibles concentrations de médicament sont utilisées pour minimiser la toxicité du médicament sans réduire l’efficacité.

Les régimes à intervalles étendus (par exemple, une dose quotidienne unique) peuvent également être utilisés par rapport à la dose quotidienne multiple plus traditionnelle pour le traitement de la majorité des infections, ce qui réduit le potentiel de toxicité. Ceci a largement supplanté les schémas posologiques pluriquotidiens, et comprend la posologie de 5mg/kg, en utilisant le nomogramme de Hartford, et les approches individualisées.
Les régimes à intervalle prolongé peuvent ne pas convenir aux patientes enceintes ou à celles souffrant d’endocardite, car il n’y a pas de preuves de l’utilisation de ce régime posologique chez ces patients. Les schémas à intervalle prolongé doivent également être évités chez les patients présentant des brûlures de plus de 20 % de la surface corporelle totale, ou chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20ml/min.

Les autres aminoglycosides (par exemple l’amikacine, la streptomycine et la tobramycine) peuvent être dosés selon des méthodes similaires, mais utilisent des rapports dose-poids différents.

Tableau 1 : Groupes de patients nécessitant potentiellement une augmentation des doses
Groupe de patients	Justification de l’augmentation des doses
Fibrose kystique	Augmentation du liquide extracellulaire, entraînant une augmentation du volume de distribution, augmentation des taux d’élimination (jusqu’à 50%)
Grandes brûlures	Augmentation des taux d’élimination
Soins intensifs
. soins intensifs	Augmentation du volume de distribution et état hypermétabolique
Ascites	Augmentation du liquide extracellulaire, conduisant à une augmentation du volume de distribution
Obèse	Accroissement du liquide extracellulaire, conduisant à une augmentation du volume de distribution. Ces patients doivent être étroitement surveillés, car il est facile de sous-doser et de surdoser

Les régimes à doses quotidiennes multiples
impliquent une dose totale d
jour de gentamicine de 3-5mg/kg, divisée en trois doses. Ces doses doivent être administrées par injection intramusculaire ou intraveineuse lente sur une période d’au moins trois minutes ; les perfusions ne doivent pas être utilisées car cela pourrait rendre le pic de concentration moins précis. La dose la plus couramment utilisée est de 80 mg trois fois par jour. Les taux de gentamicine avant la dose (creux) doivent être vérifiés après 24 heures de traitement (objectif <2mg/L) et les taux maximaux mesurés une heure après la dose (objectif 5-10mg/L). Certaines infections, telles que
Pseudomonas spp.peuvent nécessiter une augmentation de la dose pour atteindre des niveaux de pic plus élevés.

La posologie de 5mg/kg
consiste à administrer à un p
patient une dose initiale de gentamicine intraveineuse de 5mg/kg, sauf si la clairance de la créatinine est <20ml/min, auquel cas une dose réduite (par exemple 2-3mg/kg) doit être utilisée. La clairance de la créatinine de base doit être vérifiée pour tous les patients (voir « Exigences de surveillance »). L’utilisation de doses plus faibles de gentamicine chez les patients atteints d’insuffisance rénale pour réduire la toxicité n’a aucun effet sur l’efficacité du traitement
.

La fréquence d’administration et le moment de la prise de la dose suivante dépendent de la fonction rénale du patient. Si la clairance de la créatinine du patient est >60ml/min, les doses doivent être administrées toutes les 24 heures. Cette fréquence est étendue à toutes les 36 heures chez ceux dont la clairance de la créatinine est de 40-59ml/min et à toutes les 48 heures chez ceux dont la clairance est de 20-39ml/min. Les patients ayant une clairance de la créatinine <20ml/min doivent avoir des taux de gentamicine toutes les 48 heures, et recevoir leur dose suivante lorsque les taux tombent à <1mg/L.

Les taux de gentamicine pré-dose (creux) doivent être pris quatre heures avant la dose suivante. Des taux pré-dose de <1mg/L sont nécessaires avant que la dose suivante puisse être administrée, afin de minimiser la toxicité. Si le niveau minimal est supérieur à 1 mg/l, la dose doit être omise jusqu’à ce que le niveau descende en dessous de 1 mg/l. La mesure des niveaux de pointe n’est généralement pas nécessaire pendant l’administration de 5
mg/kg.

Les schémas de Hartford
nomogramme sont basés sur les résultats d’une étude américaine où les patients recevaient 7mg/kg de gentamicine, et recevaient la dose suivante en fonction de la clairance estimée de la créatinine. Selon les rapports, seuls 27 patients (1,2 %) ont développé une néphrotoxicité et trois patients ont développé une ototoxicité
. Il ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <20ml/min.

La première dose de gentamicine doit être administrée à 7mg/kg, et le taux de gentamicine doit être mesuré 6 à 14 heures après la première dose. Ce taux doit être comparé au nomogramme de Hartford (voir ‘Nomogramme de Hartford pour la gentamicine’) pour déterminer l’intervalle posologique approprié à utiliser. Par exemple, si, après neuf heures, la concentration sérique de gentamicine d’un patient était de 4mg/L, il doit recevoir une dose toutes les 24 heures ; si la concentration sérique était de 8mg/L, la dose doit être administrée toutes les 36 heures.

Si la concentration de gentamicine tombe au-dessus de la ligne des 48 heures, le nomogramme de Hartford peut ne pas être un schéma posologique approprié à utiliser et un dosage pharmacocinétique individualisé doit être envisagé. Si la gentamicine doit être poursuivie quoi qu’il en soit, la dose suivante ne doit pas être administrée avant que le taux sanguin de gentamicine soit <
2mg/L.

Si la fonction rénale reste constante, les taux de gentamicine doivent être contrôlés deux fois par semaine et les doses ajustées en conséquence.

Régimes synergiques(par ex, avec des bêta-lactamines pour l’endocardite), impliquent l’administration de 1mg/kg de gentamicine intraveineuse toutes les huit heures. Les taux de gentamicine pré-dose (creux) doivent être vérifiés après 24 heures, puis deux fois par semaine (objectif <1mg/L). Le pic de gentamicine, pris une heure après l’administration, peut également être mesuré (cible 3-5mg/L).

On peut également utiliser une posologie individualisée basée sur la pharmacocinétique du patient. Cela signifie que le traitement est adapté au patient, ce qui garantit un dosage précis, une meilleure efficacité et une réduction du potentiel de toxicité. Elle est également utile pour les patients souffrant d’insuffisance rénale. Cependant, cette approche est complexe, nécessitant une contribution importante d’une équipe de pharmaciens cliniques dans le cadre d’un service fonctionnant 24 heures sur 24, et exige un enregistrement précis de l’heure à laquelle les doses sont administrées et les niveaux sont pris régulièrement, afin de garantir que les données sont interprétées correctement.

Tableau 2 : Exigences en matière de surveillance
Surveillance requise	Justification	Fréquence de la surveillance
Niveaux de médicaments	Efficacité et minimisation du risque d’effets secondaires.	Initialement quotidiennement, mais on peut passer à deux fois par semaine si le patient est stable sous traitement.
Fonction rénale	L’autorisation des aminosides dépend de la fonction rénale.	Si la fonction rénale de base est normale, surveiller le patient deux fois par semaine. Si la fonction rénale de base est déréglée, ou si la fonction rénale se détériore, surveiller le patient quotidiennement pendant le traitement.
Poids	Les fluctuations de poids peuvent affecter la dose.	Poids de base puis hebdomadaire.
Fonction auditive	Une ototoxicité et une vestibulotoxicité peuvent survenir et sont des effets secondaires irréversibles.	Poids de base et tests hebdomadaires.

Effets secondaires et surveillance

Tous les patients s
doivent avoir un test de la fonction rénale avant de commencer la gentamicine, et la fonction rénale doit être évaluée régulièrement (voir « Exigences de surveillance »). Les prématurés et les nouveau-nés doivent faire l’objet d’une surveillance approfondie si on leur prescrit de la gentamicine en raison de leur immaturité rénale. Si la fonction rénale est réduite pendant le traitement, la dose d’aminoglycoside doit être ajustée en conséquence.

L’équilibre hydrique doit être étroitement surveillé et la déshydratation doit être corrigée avant de commencer le traitement. Les taux de sérum sanguin doivent être mesurés fréquemment, en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et les personnes âgées. Ceux-ci ne doivent pas être prélevés sur la ligne utilisée pour l’administration du médicament.

Les principaux effets secondaires de la gentamicine sont liés à la dose. Les effets secondaires nocifs sont l’ototoxicité, qui est irréversible, et la néphroptoxicité. Il faut conseiller aux patients de signaler sans délai les effets indésirables, tels que les vertiges, les nausées et la perte d’audition.

Les effets secondaires et la toxicité sont étroitement liés à la durée prolongée du traitement. Dans la mesure du possible, le traitement par aminoglycosides doit être limité et ne pas dépasser sept jours. Les directives « start smart then focus » de Public Health England recommandent de revoir les antibiotiques 48 à 72 heures après le début du traitement, puis, si le traitement doit être poursuivi, de documenter un nouvel examen ou la date d’arrêt du traitement
. Le Brit
ish National Formulary recommande que la durée du traitement ne dépasse pas sept jours.