Fonction

FAD dans les flavoprotéines : La plupart des flavoprotéines humaines contiennent un ou plusieurs fragments FAD faiblement liés. Dans quelques cas spécifiques, le groupe méthyle 8-alpha du FAD est lié de manière covalente à un résidu peptidyle. Les enzymes dont le FAD est lié à un histidyle comprennent la succinate déshydrogénase (EC1.3.5.1), plusieurs acyl-CoA déshydrogénases et la polyamine oxydase (EC1.5.3.11). Dans la monoamine oxydase A et B (EC1.4.3.4), le groupe méthyle 8-alpha du FAD est lié à un résidu S-cystéinyle.

Phosphorylation oxydative : Le complexe I du transport d’électrons respiratoire mitochondrial (NADH déshydrogénase, EC1.6.99.3) contient une sous-unité de 42 kD avec le FAD comme groupe prosthétique, et une sous-unité de 51 kD (flavoprotéine l) avec le FMN. Le complexe 11 (succinate ubiquinone déshydrogénase, EC1.3.5.1) contient un FAD lié de façon covalente.

Les transhydrogénases NAD(P) contenant du FAD utilisent les équivalents réducteurs pour le pompage des protons lié à l’ATP à travers la membrane mitochondriale interne. Le composant mitochondrial de la navette du glycérol phosphate, la glycérol 3-P déshydrogénase (EC1.1.99.5), une enzyme FAD, travaille conjointement avec une glycérol 3-P déshydrogénase cytoplasmique (qui ne contient pas de flavine) pour transférer les équivalents réducteurs de la glycolyse cytoplasmique dans les mitochondries.

Réactions liées au glutathion : De nombreuses flavoprotéines contribuent à maintenir le potentiel redox intracellulaire et à protéger les composés soufrés contre l’oxydation. Un exemple important est la glutathion réductase cytoplasmique omniprésente (EC1.6.4.2), qui utilise le FAD et le NADPH pour réduire le glutathion oxydé. Le pourcentage d’augmentation de l’activité enzymatique in vitro dans les globules rouges après ajout de FAD est couramment utilisé comme indicateur du statut en riboflavine ; une activité plus importante indique une saturation incomplète des sites de liaison au FAD de l’enzyme et donc un statut en riboflavine moins bon. Les rôles des enzymes FAD glutathion oxydase (EC1.8.3.3) et CoA-glutathion réductase (EC1.6.4.6) nécessitent une exploration plus approfondie.

Réactions redox : La NADPH-ferrihémoprotéine réductase (EC1.6.2.4) est une enzyme contenant du FAD qui réduit les monooxygénases dépendant de l’hème-thiolate comme la monooxygénase non spécifique (EC1.14.14.1), qui fait partie du système d’hydroxylation microsomal. Il semble ironique que cette dernière enzyme inactive à son tour une partie de la riboflavine libre en générant les métabolites 7-hydroxyméthyl riboflavine et 8-hydroxyméthyl riboflavine. Une autre flavoenzyme microsomale impliquée dans la réaction redox est la NADPH-cytochrome c2 réductase (EC1.6.2.5).

Métabolisme intermédiaire : La D-2-hydroxy-acide déshydrogénase (EC1.1.99.6) métabolise les hydroxy-acides, y compris le (R)-lactate.

Bêta-oxydation des acides gras : Trois acyl déshydrogénases grasses mitochondriales distinctes oxydent l’acyl-CoA de longueur de chaîne variable. Lorsqu’un acyl-CoA gras à longue chaîne se raccourcit successivement au cours des cycles de bêta-oxydation, l’enzyme appropriée peut prendre le relais, en commençant par l’acyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (EC1.3.99.13), à l’acyl-CoA déshydrogénase (EC1.3.99.3), et enfin à la butyryl-CoA déshydrogénase (EC1.3.99.2).

Ces enzymes possèdent un FAD lié de manière covalente à N(5) et utilisent la flavoprotéine de transfert d’électrons (ETF) contenant du FAD comme accepteur d’électrons. L’ETF est ensuite réduit par l’ETF:ubiquinone oxydoréductase (EC1.5.5.1), générant de l’ubiquinol qui sera utilisé dans la chaîne respiratoire. La bêta-oxydation peroxysomale, en revanche, n’utilise qu’une seule acyl-CoA oxydase dépendante du FAD (EC1.3.3.6) pour les longueurs de chaîne entre 18 et 8 et n’utilise pas l’ETF comme accepteur.

Métabolisme des lipides : La sphinganine oxydase contenant du FAD (sans numéro EC attribué) est nécessaire à la synthèse de la sphingosine pour une large gamme de phospholipides et autres lipides complexes. Le FAD participe également à la synthèse du cholestérol en tant que groupe prosthétique de la squalène monooxygénase (EC1.14.99.7), qui initie la cyclisation du squalène.

Métabolisme des vitamines : Le métabolisme de plusieurs vitamines fait intervenir des flavoprotéines. La thiorédoxine réductase (EC1.6.4.5) régénère le glutathion réduit, qui est utilisé pour la réduction du déhydroascorbate. La pyridoxamine-phosphate oxydase (EC1.4.3.5) interconvertit les vitamines B6 pyridoxine, pyridoxamine et pyridoxal, ainsi que leurs phosphates.

La kynurénine 3-monoxygénase (EC1.14.13.9) est une enzyme clé dans la formation du nicotinate à partir du tryptophane. Un manque de riboflavine est connu pour diminuer la suffisance en vitamine B6. La méthylène tétrahydrofolate réductase (EC1.5.1.20), qui dépend du FAD, est nécessaire au recyclage des métabolites du folate ; en cas de réduction de son activité, un apport plus important en folate est nécessaire pour éviter une carence. La vitamine B12 nécessite trois flavoenzymes pour son métabolisme : la cob(ll)alamine réductase (EC1.6.99.9), l’aquacobalamine réductase/NADPH (EC1.6.99.11) et l’aquacobalamine réductase/NADH (EC1.6.99.8). La rétinal déshydrogénase (EC1.2.1.36) est l’enzyme qui génère l’acide rétinoïque à partir du rétinal. La NADPH déshydrogénase (EC1.6.99.6) et deux formes de NAD(P)H déshydrogénase (EC1.6.99.2) réactivent la vitamine K (inhibable par le dicoumarol) et assurent également une importante protection antioxydante.

Métabolisme des hèmes : La protoporphyrinogène oxydase (EC1.3.3.4) au niveau de la membrane mitochondriale interne contient un fragment FAD par homodimère. Le protoporphyrinogène-IX est oxydé en protoporphyrine-IX, dans laquelle le fer peut ensuite être inséré par une autre enzyme (non dépendante de la flavine). La NADPH déshydrogénase (EC1.6.99.1) réduit la biliverdine en bilirubine dans le foie et peut également protéger contre les dommages oxydatifs.

Métabolisme des nucléotides : dans la troisième avant-dernière étape de la synthèse de la pyrimidine, la dihydroorotate oxydase (EC1.3.3.1) contenant du FAD génère de l’orotate. La xanthine déshydrogénase (EC1.1.3.22), qui contient du FAD, de la molybdoptérine et des clusters fer-soufre, catalyse la dernière étape du catabolisme des purines en acide urique.

Deux enzymes FAD qui participent au catabolisme de la choline sont la diméthylglycine déshydrogénase (EC1.5.99.2) et la sarcosine déshydrogénase (EC1.5.99.1). La polyamine oxydase (EC1.5.3.11) est l’une des deux enzymes clés du catabolisme des polyamines.

Hormones et signalisation cellulaire : Les monoamines oxydases A et B (EC1.4.3.4), qui sont nécessaires au catabolisme de l’adrénaline, de la noradrénaline et de la sérotonine, contiennent du FAD. L’oxyde nitrique, qui agit sur les vaisseaux sanguins et de nombreux autres tissus, est produit par plusieurs formes d’oxyde nitrique synthase (EC1.14.13.39, contient du FAD, du FMN, de l’hème et de la bioptérine). La synthèse des hormones stéroïdes dépend de la cétostéroïde monoxygénase (EC1.14.13.54). La ferrédoxine-NADP réductase (adrénodoxine réductase, EC1.18.1.2) assure la médiation du transfert initial d’électrons pour tous les systèmes p450 mitochondriaux, y compris ceux responsables de la 11-bêta-hydroxylation des stéroïdes dans le cortex surrénalien et de la 24-hydroxylation (inactivation) de la vitamine D.

Détoxification : Plusieurs des flavoenzymes mentionnées précédemment jouent un rôle dans la dégradation et l’élimination des xénobiotiques potentiellement toxiques. La méthylphényltétrahydropyridine N-monooxygénase (EC1.13.12.11) et l’albendazole monooxygénase (EC1.14.13.32, l’albendazole est un médicament anthelmintique de type benzimidazole) sont d’autres enzymes microsomales qui contribuent à l’élimination des xénobiotiques complexes.

Surveillance de l’observance : Une dose plus importante que celle normalement consommée (par exemple 28 mg) de riboflavine ajoutée aux aliments ou aux liquides permet de déterminer si les sujets de l’étude ont consommé la totalité de la quantité prescrite. De telles quantités de riboflavine sont presque entièrement excrétées par l’urine et peuvent ensuite être facilement mesurées par un dosage fluorométrique (Switzer et al., 1997 ; Ramanujam et al., 2011).

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