Entyvio (Vedolizumab pour injection, pour usage intraveineux) : Usages, posologie, effets secondaires, interactions, Avertissement

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l’intégrine α4β7 et bloque l’interaction de l’intégrine α4β7 avec la molécule d’adhésion cellulaire d’adressage muqueux-.1 (MAdCAM-1) et inhibe la migration des lymphocytes T mémoire à travers l’endothélium vers le tissu parenchymateux gastro-intestinal enflammé. Le védolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ou n’en inhibe pas la fonction et n’antagonise pas l’interaction des intégrines α4 avec la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1).

L’intégrine α4β7 est exprimée à la surface d’un sous-ensemble discret de lymphocytes T mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal. MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales de l’intestin et joue un rôle critique dans le homing des lymphocytes T vers le tissu lymphatique intestinal. L’interaction de l’intégrine α4β7 avec MAdCAM-1 a été impliquée comme un contributeur important à l’inflammation chronique qui est une caractéristique de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn.

Pharmacodynamique

Dans les essais cliniques avec ENTYVIO à des doses allant de 0,2 à 10 mg/kg (ce qui inclut des doses en dehors de la dose recommandée), une saturation des récepteurs α4β7 sur des sous-ensembles de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée.

Dans les essais cliniques avec ENTYVIO à des doses allant de 0,2 à 10 mg/kg et de 180 à 750 mg (qui incluent des doses en dehors de la dose recommandée) chez des sujets sains et chez des patients atteints de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn, le vedolizumab n’a pas augmenté les neutrophiles, les basophiles, les éosinophiles, les lymphocytes T auxiliaires B et cytotoxiques, les lymphocytes T auxiliaires à mémoire totale, les monocytes ou les cellules tueuses naturelles.

Une réduction de l’inflammation gastro-intestinale a été observée dans les échantillons de biopsie rectale de patients atteints de colite ulcéreuse en phase 2 exposés à ENTYVIO pendant quatre ou six semaines par rapport au contrôle placebo, comme évalué par histopathologie.

Dans une étude portant sur 14 sujets sains, ENTYVIO n’a pas affecté le nombre de cellules lymphocytaires CD4+, le nombre de cellules lymphocytaires CD8+ ou les ratios CD4+:CD8+ dans le LCR .

Pharmacocinétique

Des pharmacocinétiques similaires ont été observées chez des patients atteints de colite ulcéreuse et de maladie de Crohn auxquels on a administré 300 mg d’ENTYVIO en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, puis 300 mg d’ENTYVIO toutes les huit semaines à partir de la semaine 6 (tableau 3).

Tableau 3. Concentrations moyennes ± SD de védolizumab chez les patients* atteints de colite ulcéreuse et de maladie de Crohn

Population de patients	Semaines 0 à 6	Semaines 6 à 52 ENTYVIO. Toutes les 8 semaines
Population de patients	Concentration sérique minimale à la semaine 6 (mcg/mL)	Concentration sérique minimale à la semaine 46† (mcg/mL)
Colite ulcéreuse	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Maladie de Crohn	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Données issues des patients des essais I et II sur la RCH et des essais I et III sur la MC pour lesquels des données pharmacocinétiques étaient disponibles ; les données des patients présentant des anticorps anti-vedolizumab ont été exclues. † Concentration sérique minimale à l’état d’équilibre.

On a observé que la présence d’anticorps anti-vedolizumab persistants réduisait considérablement les concentrations sériques de vedolizumab, jusqu’à des niveaux indétectables ou négligeables aux semaines 6 et 52 (n=8).

La clairance du vedolizumab dépend de voies linéaires et non linéaires ; la clairance non linéaire diminue avec l’augmentation des concentrations. Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que la clairance linéaire était d’environ 0,157 L/jour, la demi-vie sérique était d’environ 25 jours à la posologie de 300 mg et le volume de distribution était d’environ 5 L.

Le védolizumab n’a pas été détecté dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de 14 sujets sains cinq semaines après une administration intraveineuse unique de 450 mg d’ENTYVIO (1,5 fois la posologie recommandée).

Populations particulières

L’analyse pharmacocinétique de la population a montré que la sévérité de l’état pathologique, le poids corporel, le traitement antérieur par un inhibiteur du TNF, l’âge (18 à 78 ans), l’albumine sérique, les immunomodulateurs coadministrés (y compris l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, le méthotrexate) et les aminosalicylates coadministrés n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’ENTYVIO.

La pharmacocinétique du vedolizumab chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été étudiée.

Études cliniques

Études cliniques dans la colite ulcéreuse

La sécurité et l’efficacité d’ENTYVIO ont été évaluées dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo (essais UC I et II) chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse (UC) modérément à sévèrement active définie par un score Mayo de six à 12 avec un sous-score endoscopique de deux ou trois. Le score Mayo va de zéro à 12 et comporte quatre sous-échelles qui sont chacune notées de zéro (normal) à trois (le plus grave) : fréquence des selles, saignements rectaux, résultats de l’endoscopie et évaluation globale du médecin. Un sous-score endoscopique de deux est défini par un érythème marqué, l’absence de motif vasculaire, la friabilité et les érosions ; un sous-score endoscopique de trois est défini par des saignements spontanés et des ulcérations.

Les patients inscrits aux États-Unis (US) ont eu au cours des cinq années précédentes une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement immunomodulateur (c’est-à-dire, azathioprine ou 6-mercaptopurine) et/ou une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du TNF. En dehors des Etats-Unis, un traitement antérieur par corticostéroïdes était suffisant pour l’inscription si, au cours de la période précédente de cinq ans, les patients étaient corticodépendants (c’est-à-dire incapables de réduire avec succès les corticostéroïdes sans un retour des symptômes de la RCH) ou avaient une réponse inadéquate ou une intolérance aux corticostéroïdes.

Les patients qui avaient déjà reçu du natalizumab dans le passé et les patients qui avaient reçu un bloqueur du TNF au cours des 60 derniers jours étaient exclus de l’inscription. L’utilisation concomitante de natalizumab ou d’un bloqueur du TNF n’était pas autorisée.

Essai I sur la RCH

Dans l’essai I sur la RCH, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir ENTYVIO 300 mg ou un placebo par perfusion intraveineuse à la semaine 0 et à la semaine 2. Les évaluations de l’efficacité ont eu lieu à la semaine 6. Des doses stables concomitantes d’aminosalicylates, de corticostéroïdes (dose de prednisone ≤30 mg/jour ou équivalent) et d’immunomodulateurs (azathioprine ou 6mercaptopurine) étaient autorisées jusqu’à la semaine 6.

Au début du traitement, les patients recevaient des corticostéroïdes (54%), des immunomodulateurs (azathioprine ou 6mercaptopurine) (30%) et/ou des aminosalicylates (74%). Trente-neuf pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement par inhibiteur du TNF. Dix-huit pour cent des patients ont présenté une réponse inadéquate, une incapacité à réduire progressivement la dose ou une intolérance à un traitement antérieur par corticostéroïdes uniquement (c’est-à-dire qu’ils n’avaient pas reçu d’immunomodulateurs ou d’inhibiteurs du TNF auparavant). Le score médian de Mayo au départ était de neuf dans le groupe ENTYVIO et de huit dans le groupe placebo.

Dans l’essai I sur la RCH, un pourcentage plus élevé de patients traités par ENTYVIO par rapport aux patients traités par placebo a obtenu une réponse clinique à la semaine 6 (définie dans le tableau 4). Un pourcentage plus élevé de patients traités par ENTYVIO par rapport aux patients traités par placebo a également atteint une rémission clinique à la semaine 6 (définie dans le tableau 4). En outre, un pourcentage plus élevé de patients traités par ENTYVIO a présenté une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 6 (définie dans le tableau 4).

Tableau 4. Proportion de patients ayant satisfait aux critères d’efficacité à la semaine 6 (essai I sur la RCH)

Cadre	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-.valeur	Différence de traitement et IC à 95 %
Réponse clinique* à la semaine 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Rémission clinique† à la semaine 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse‡ à la semaine 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Réponse clinique : réduction du score Mayo complet de ≥3 points et ≥30% par rapport à la ligne de base avec une diminution concomitante du sous-score de saignement rectal de ≥1 point ou du sous-score de saignement rectal absolu de ≤1 point. † Rémission clinique : score Mayo complet de ≤2 points et aucun sous-score individuel >1 point. ‡ Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse : sous-score d’endoscopie Mayo de 0 (maladie normale ou inactive) ou 1 (érythème, diminution du schéma vasculaire, légère friabilité).

Essai II sur la RCH

Pour être randomisés pour le traitement dans l’essai II sur la RCH, les patients devaient avoir reçu ENTYVIO et être en réponse clinique à la semaine 6. Les patients pouvaient provenir de l’essai I sur la RCH ou d’un groupe ayant reçu ENTYVIO en ouvert.

Dans l’essai II sur la RCH, 373 patients ont été randomisés en double aveugle (1:1:1) à l’un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6 : ENTYVIO 300 mg toutes les huit semaines, ENTYVIO 300 mg toutes les quatre semaines ou placebo toutes les quatre semaines. Les évaluations de l’efficacité ont eu lieu à la semaine 52. Les aminosalicylates et les corticostéroïdes concomitants étaient autorisés jusqu’à la semaine 52. Les immunomodulateurs concomitants (azathioprine ou 6-mercaptopurine) étaient autorisés en dehors des États-Unis mais n’étaient pas autorisés au-delà de la semaine 6 aux États-Unis.

À la semaine 6, les patients recevaient des corticostéroïdes (61%), des immunomodulateurs (azathioprine ou 6-mercaptopurine) (32%) et des aminosalicylates (75%). Trente-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement par bloqueur de TNF. A la semaine 6, le score médian de Mayo était de huit dans le groupe ENTYVIO toutes les huit semaines, dans le groupe ENTYVIO toutes les quatre semaines et dans le groupe placebo. Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 6 et qui recevaient des corticostéroïdes devaient commencer un schéma de diminution des corticostéroïdes à la semaine 6.

Dans l’essai II sur la RCH, un pourcentage plus élevé de patients dans les groupes traités par ENTYVIO par rapport au placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52, et ont maintenu une réponse clinique (réponse clinique à la fois aux semaines 6 et 52) (tableau 5). En outre, un pourcentage plus élevé de patients dans les groupes traités par ENTYVIO par rapport au placebo étaient en rémission clinique aux semaines 6 et 52, et présentaient une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 52 (tableau 5). Dans le sous-groupe de patients qui ont obtenu une réponse clinique à la semaine 6 et qui recevaient des corticostéroïdes au départ, une plus grande proportion de patients dans les groupes traités par ENTYVIO par rapport au placebo ont arrêté les corticostéroïdes et étaient en rémission clinique à la semaine 52 (tableau 5).

Le schéma posologique d’ENTYVIO toutes les quatre semaines n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire par rapport au schéma posologique toutes les huit semaines. Le schéma posologique toutes les quatre semaines n’est pas le schéma posologique recommandé.

Tableau 5. Proportion de patients ayant satisfait aux critères d’efficacité à la semaine 52* (essai II sur la RCH)

Cadre	Placebo† N=126	ENTYVIO toutes les 8 semaines N=122	p-.valeur	Différence de traitement et IC 95 %
Rémission clinique à la semaine 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Réponse clinique aux deux semaines 6 et 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse‡ à la semaine 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Rémission clinique aux deux semaines 6 et 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Rémission clinique sans corticostéroïdes§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Les patients doivent avoir obtenu une réponse clinique à la semaine 6 pour poursuivre l’essai II sur la RCH. Ce groupe comprend les patients qui n’étaient pas en rémission clinique à la semaine 6. † Le groupe placebo comprend les patients qui ont reçu ENTYVIO à la semaine 0 et à la semaine 2 et qui ont été randomisés pour recevoir un placebo de la semaine 6 à la semaine 52. ‡ Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse : sous-score d’endoscopie Mayo de 0 (maladie normale ou inactive) ou 1 (érythème, diminution du schéma vasculaire, légère friabilité) à la semaine 52. § Rémission clinique sans corticostéroïdes : Évaluée dans le sous-groupe de patients qui recevaient des corticostéroïdes au départ et qui étaient en réponse clinique à la semaine 6 (n=72 pour le placebo et n=70 pour ENTYVIO toutes les huit semaines). La rémission clinique sans corticostéroïdes a été définie comme la proportion de patients de ce sous-groupe qui ont arrêté les corticostéroïdes à la semaine 52 et qui étaient en rémission clinique à la semaine 52.

Études cliniques dans la maladie de Crohn

La sécurité et l’efficacité d’ENTYVIO ont été évaluées dans trois essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo (essais CD I, II et III) chez des patients adultes atteints de la maladie de Crohn (MC) modérément à sévèrement active (score de l’indice d’activité de la maladie de Crohn de 220 à 450).1

Les patients inscrits aux Etats-Unis (US) ont eu au cours des cinq années précédentes une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement immunomodulateur (c’est-à-dire, azathioprine, 6mercaptopurine ou méthotrexate) et/ou une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un ou plusieurs bloqueurs du TNF. En dehors des Etats-Unis, un traitement antérieur par corticostéroïdes était suffisant pour l’inscription si, au cours des cinq années précédentes, les patients étaient corticodépendants (c’est-à-dire incapables de réduire avec succès les corticostéroïdes sans un retour des symptômes de la MC) ou avaient une réponse inadéquate ou une intolérance aux corticostéroïdes.

Les patients qui avaient déjà reçu du natalizumab dans le passé et les patients qui avaient reçu un bloqueur du TNF au cours des 30 à 60 derniers jours étaient exclus de l’inscription. L’utilisation concomitante de natalizumab ou d’un bloqueur de TNF n’était pas autorisée.

Essai I sur la MC

Dans l’essai I sur la MC, 368 patients ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir ENTYVIO 300 mg ou un placebo par perfusion intraveineuse à la semaine 0 et à la semaine 2. Les évaluations de l’efficacité ont eu lieu à la semaine 6. Des doses stables concomitantes d’aminosalicylates, de corticostéroïdes (dose de prednisone ≤30 mg/jour ou équivalent) et d’immunomodulateurs (azathioprine, 6mercaptopurine ou méthotrexate) étaient autorisées jusqu’à la semaine 6.

Au début du traitement, les patients recevaient des corticostéroïdes (49%), des immunomodulateurs (azathioprine, 6mercaptopurine ou méthotrexate) (35%) et/ou des aminosalicylates (46%). Quarante-huit pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement par inhibiteur du TNF. Dix-sept pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate, une incapacité à diminuer progressivement ou une intolérance à un traitement antérieur par corticostéroïdes uniquement (c’est-à-dire qu’ils n’avaient pas reçu d’immunomodulateurs ou d’inhibiteurs du TNF auparavant). Le score médian de départ du CDAI était de 324 dans le groupe ENTYVIO et de 319 dans le groupe placebo.

Dans l’essai I sur la MC, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de patients traités par ENTYVIO ont atteint une rémission clinique (définie par un CDAI ≤150) par rapport au placebo à la semaine 6 (tableau 6). La différence dans le pourcentage de patients ayant présenté une réponse clinique (définie comme une diminution ≥100 points du score CDAI par rapport au début de l’étude), n’était toutefois pas statistiquement significative à la semaine 6.

Essai CD II

Par rapport à l’essai CD I, l’essai CD II a recruté un nombre plus élevé de patients qui avaient au cours des cinq années précédentes présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un ou plusieurs bloqueurs du TNF (76 %) ; il s’agissait de la population d’analyse primaire. Dans l’essai CD II, 416 patients ont été randomisés en double aveugle (1:1) pour recevoir soit ENTYVIO 300 mg, soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. L’efficacité a été évaluée aux semaines 6 et 10. Les aminosalicylates, corticostéroïdes et immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate) concomitants étaient autorisés jusqu’à la semaine 10.

Au début du traitement, les patients recevaient des corticostéroïdes (54%), des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate) (34%) et des aminosalicylates (31%). Le score médian de base du CDAI était de 317 dans le groupe ENTYVIO et de 301 dans le groupe placebo.

Pour le critère d’évaluation primaire (rémission clinique à la semaine 6), le traitement par ENTYVIO n’a pas entraîné d’amélioration statistiquement significative par rapport au placebo (tableau 6). Les critères d’évaluation secondaires, y compris les évaluations à la semaine 10, n’ont pas été testés car le critère d’évaluation primaire n’était pas statistiquement significatif.

Tableau 6. Proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 (essais CD I et II)

	Placebo	ENTYVIO	p-value	Différence de traitement et IC à 95 %
Essai CD I : Rémission clinique* à la semaine 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II† : Rémission clinique* à la semaine 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Rémission clinique : CDAI ≤150 † La population d’analyse primaire de l’essai II sur la MC était constituée de patients ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF (76 % de la population globale) ‡ Valeur p ajustée pour les comparaisons multiples de deux critères d’évaluation primaires § NS : Non significatif (Les critères d’évaluation secondaires, y compris les évaluations à la semaine 10, n’ont pas été testés car le critère d’évaluation primaire de l’essai CD II n’était pas statistiquement significatif)

Essai CD III

Pour être randomisés pour le traitement dans l’essai CD III, les patients devaient avoir reçu ENTYVIO et être en réponse clinique (définie par une diminution ≥70 points du score CDAI par rapport à la ligne de base) à la semaine 6. Les patients pouvaient provenir de l’essai I sur la MC ou d’un groupe ayant reçu ENTYVIO en ouvert.

Dans l’essai III sur la MC, 461 patients ont été randomisés en double aveugle (1:1:1) à l’un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6 : ENTYVIO 300 mg toutes les huit semaines, ENTYVIO 300 mg toutes les quatre semaines ou placebo toutes les quatre semaines. Les évaluations de l’efficacité ont eu lieu à la semaine 52. Les aminosalicylates et les corticostéroïdes concomitants étaient autorisés jusqu’à la semaine 52. Les immunomodulateurs concomitants (azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate) étaient autorisés en dehors des États-Unis mais n’étaient pas autorisés au-delà de la semaine 6 aux États-Unis.

À la semaine 6, les patients recevaient des corticoïdes (59%), des immunomodulateurs (azathioprine, 6mercaptopurine ou méthotrexate) (31%) et des aminosalicylates (41%). Cinquante et un pour cent des patients ont présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement par un inhibiteur du TNF. A la semaine 6, le score médian CDAI était de 322 dans le groupe ENTYVIO toutes les huit semaines, 316 dans le groupe ENTYVIO toutes les quatre semaines et 315 dans le groupe placebo. Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique (diminution ≥70 du score CDAI par rapport au début de l’étude) à la semaine 6 et qui recevaient des corticostéroïdes devaient commencer un schéma de diminution des corticostéroïdes à la semaine 6.

Dans l’essai III sur la MC, un pourcentage plus élevé de patients dans les groupes traités par ENTYVIO par rapport au placebo étaient en rémission clinique (définie par un score CDAI ≤150) à la semaine 52. Un pourcentage plus élevé de patients dans les groupes traités par ENTYVIO par rapport au placebo présentait une réponse clinique (définie par une diminution ≥100 du score CDAI par rapport au départ) à la semaine 52 (tableau 7). Dans le sous-groupe de patients qui recevaient des corticostéroïdes au départ et qui étaient en réponse clinique à la semaine 6 (définie comme une diminution ≥70 du score CDAI par rapport au départ), une plus grande proportion de patients dans les groupes traités par ENTYVIO par rapport au placebo ont arrêté les corticostéroïdes à la semaine 52 et étaient en rémission clinique à la semaine 52 (tableau 7).

Tableau 7. Proportion de patients ayant satisfait aux critères d’efficacité à la semaine 52* (essai CD III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO toutes les 8 semaines N=154	p-.value	Différence de traitement et 95% CI
Rémission clinique‡ à la semaine 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Réponse clinique§ à la semaine 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Rémission clinique sans corticostéroïdes#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Ce groupe comprend les patients qui n’étaient pas en rémission clinique à la semaine 6. Les patients doivent avoir obtenu une réponse clinique (définie par une diminution ≥70 du CDAI par rapport à la valeur initiale) à la semaine 6 pour poursuivre l’essai III sur la MC. † Le groupe placebo comprend les patients qui ont reçu ENTYVIO à la semaine 0 et à la semaine 2, et qui ont été randomisés pour recevoir un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 ‡ Rémission clinique : CDAI ≤150 § Réponse clinique : diminution ≥100 du CDAI par rapport à la ligne de base # Rémission clinique sans corticostéroïdes : Évaluée dans le sous-groupe de patients qui recevaient des corticostéroïdes au départ et qui étaient en réponse clinique (définie par une diminution ≥70 du CDAI par rapport au départ) à la semaine 6 (n=82 pour le placebo et n=82 pour ENTYVIO toutes les huit semaines). La rémission clinique sans corticostéroïdes a été définie comme la proportion de patients de ce sous-groupe qui ont arrêté les corticostéroïdes à la semaine 52 et qui étaient en rémission clinique à la semaine 52.