Entrée OMIM – # 277700 – SYNDROME DE WERNER ; WRN

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Werner (WRN) est causé par une mutation homozygote ou hétérozygote composée dans le gène RECQL2 (604611), qui code pour un homologue de l’ADN hélicase RecQ d’E. coli, sur le chromosome 8p12.

Voir aussi le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS ; 176670), un syndrome progéroïde plus sévère avec un début plus précoce causé par une mutation dans le gène LMNA (150330).

Le syndrome de Werner (WRN) est un syndrome progéroïde segmentaire autosomique récessif rare. Les patients présentent non seulement une apparence de vieillissement accéléré (grisonnement prématuré, amincissement des cheveux, atrophie de la peau et atrophie de la graisse sous-cutanée), mais aussi plusieurs troubles communément associés au vieillissement, notamment des cataractes bilatérales, le diabète sucré, l’ostéoporose, l’artériosclérose prématurée et une variété de néoplasmes bénins et malins (résumé par Oshima et al., 1996).

Les caractéristiques du syndrome de Werner sont des modifications cutanées de type sclérodermique, notamment aux extrémités, une cataracte, des calcifications sous-cutanées, une artériosclérose prématurée, un diabète sucré et un faciès flétri et prématurément vieilli. Un pedigree particulièrement instructif a été rapporté par McKusick (1963). L’habitus est caractéristique, avec une petite taille, des membres minces et un tronc trapu. Le nez est en bec.

Epstein et al. (1966) ont étudié un patient japonais vivant à Seattle. Goto et al. (1981) ont étudié 42 familles japonaises contenant 80 personnes affectées. L’hérédité autosomique récessive a été confirmée. La malignité était fréquente chez les patients et dans les familles en général. Le système HLA n’était pas lié. La fréquence du syndrome de Werner au Japon a été estimée à environ 3 par million de personnes. L’origine des grands-parents des cas serait intéressante.

Ruprecht (1989) a rapporté que dans 10 des 18 yeux de 9 patients atteints du syndrome de Werner, la chirurgie de la cataracte a été compliquée par une déhiscence de la plaie et ses conséquences. De plus, une décompensation endothéliale cornéenne s’est produite dans 8 yeux. Compte tenu du potentiel de croissance réduit des fibroblastes, il a suggéré de petites incisions chirurgicales et d’autres modifications des procédures habituelles de la chirurgie de la cataracte, y compris l’absence d’utilisation locale ou systémique de cortisone.

Khraishi et al. (1992) ont décrit une femme de 47 ans atteinte de WRN qui avait été diagnostiquée à tort comme ayant une sclérose systémique progressive avec calcification métastatique pendant 12 ans et qui a ensuite développé une lésion juxta-articulaire corticale ostéoblastique distale douloureuse avec une calcification exubérante des tissus mous. Cette lésion s’est avérée être un ostéosarcome nécessitant une amputation.

Goto et al. (1996) ont trouvé dans la littérature 124 rapports de cas de néoplasie et de syndrome de Werner du Japon et 34 rapports de cas hors Japon, de 1939 à 1995. Ils ont trouvé une plus grande diversité de néoplasie dans le WRN que ce qui était connu auparavant. Chez les Japonais, il y avait 127 cancers, 14 méningiomes bénins et 5 troubles myéloïdes, contre 30 cancers, 7 méningiomes bénins et 2 troubles myéloïdes chez les non-Japonais. Le rapport entre les cancers épithéliaux et non épithéliaux était d’environ 1:1 pour les Japonais et pour les non-Japonais, au lieu des 10:1 habituels. Les deux séries présentaient des excès de sarcomes des tissus mous (STS), d’ostéosarcomes, de troubles myéloïdes et de méningiomes bénins. En outre, les Japonais présentaient un excès de cancers de la thyroïde et de mélanomes, dont 5 intranasaux et 13 plantaires. Les STS, les ostéosarcomes, les mélanomes et les carcinomes de la thyroïde représentaient 57 % de tous les cancers chez les WRN, contre 2 % attendus, sur la base de la population d’Osaka âgée de 25 à 64 ans. Des tumeurs multiples ont été signalées chez 19 Japonais et 5 non-Japonais. Au Japon, 9 parents au premier degré avaient un WRN et un cancer, dont 6 étaient concordants quant au site et/ou au type de cellule.

Martin (1997) a fait un examen réfléchi de la question de savoir si la mutation de Werner est un reflet de bonne foi des mécanismes du « vieillissement normal ».

Mohaghegh et Hickson (2001) ont passé en revue les déficiences en ADN hélicase associées à la prédisposition au cancer et aux troubles du vieillissement prématuré.

Instabilité chromosomique dans le syndrome de Werner

« Mosaïcisme à translocation variable » est la désignation proposée par W. W. Nichols (Hoehn et al.., 1975) pour un phénomène que lui et d’autres ont observé dans les cellules de patients atteints du syndrome de Werner : les lignées cellulaires de fibroblastes de la peau étaient généralement composées d’un ou plusieurs clones, chacun marqué par une translocation distinctive, apparemment équilibrée. Salk (1982) a découvert que les cellules somatiques des patients atteints du syndrome de Werner révèlent une propension à développer des aberrations chromosomiques, notamment des translocations, des inversions et des délétions. Dans des lignées cellulaires de fibroblastes et des lignées cellulaires lymphoblastoïdes fabriquées à partir de lymphocytes B circulants chez 2 frères nés de parents cousins germains, Schonberg et al. (1984) ont démontré un mosaïcisme de translocation varié ainsi que la durée de vie abrégée caractéristique des lignées cellulaires de ces patients.

Dans des études avec des clastogènes, Gebhart et al. (1988) ont conclu que les cellules du syndrome de Werner présentent certaines différences biochimiques qui les distinguent de celles d’autres syndromes classiques d’instabilité chromosomique.

Fukuchi et al. (1989) ont démontré une fréquence accrue de délétions chromosomiques dans les lignées cellulaires de patients atteints du WRN. Scappaticci et al. (1990) ont trouvé de multiples anomalies chromosomiques numériques et structurelles dans les lymphocytes en culture de 4 patients atteints du syndrome de Werner ; plusieurs de ces modifications étaient clonales.

Fukuchi et al. (1990) ont trouvé une fréquence moyenne 8 fois plus élevée de lymphocytes résistants à la 6-thioguanine chez les patients atteints du syndrome de Werner par rapport aux contrôles normaux, ce qui suggère qu’il y avait une augmentation des réarrangements et des délétions chromosomiques spontanés dans les cellules WRN, ce qui correspond à une instabilité génomique humaine ou à un syndrome « mutateur ». Monnat et al. (1992) ont déterminé les séquences de la région de jonction des délétions du gène HPRT (308000) à partir de fibroblastes du syndrome de Werner résistants à la thioguanine. Étant donné le potentiel de recombinaison homologue entre les copies de séquences d’ADN répétées qui constituent environ un tiers du gène HPRT humain, ils ont été surpris de découvrir que toutes les délétions étaient générées par une recombinaison non homologue de duplex d’ADN donneur qui partagent une faible identité de séquence nucléotidique. Aucune différence de structure ou de complexité n’a été observée entre les délétions isolées à partir de fibroblastes du syndrome de Werner ou de cellules de leucémie myéloïde. Ceci a suggéré à Monnat et al. (1992) que le mutateur de délétion du syndrome de Werner utilise des voies de mutagenèse par délétion qui sont similaires ou identiques à celles utilisées dans d’autres cellules somatiques humaines.

Ogburn et al. (1997) ont découvert que les lymphocytes B immortalisés de personnes atteintes du syndrome de Werner étaient hypersensibles au 4-nitro-quinoléine-1-oxyde (4NQO), ce qui corrobore les travaux antérieurs sur les lymphocytes T. Ils ont également montré que les lignées de lymphocytes B de porteurs hétérozygotes cliniquement normaux, présentant une activité hélicase résiduelle d’environ 50 %, présentaient une sensibilité intermédiaire à cet agent génotoxique. Étant donné que la prévalence des porteurs est de 1 sur 150 à 1 sur 200, Ogburn et al. (1997) ont suggéré qu’un phénotype délétère associé à un état de porteur pourrait avoir une incidence sur la santé publique. Moser et al. (2000) ont utilisé le test de mutation des cellules somatiques de la glycophorine A (GPA) (Jensen et Bigbee, 1996) pour analyser l’instabilité génétique in vivo chez les patients atteints de WRN et les hétérozygotes. Les fréquences des variantes GPA ont été déterminées pour 11 patients et 10 membres hétérozygotes de la famille qui portaient collectivement 10 mutations différentes du WRN. Une augmentation de la fréquence des variantes était fortement liée à l’âge chez les patients WRN. Les variants de perte d’allèle étaient également significativement élevés chez les membres hétérozygotes de la famille, fournissant ainsi la première preuve d’une instabilité génétique in vivo chez les porteurs hétérozygotes dans un syndrome d’instabilité génétique autosomique récessif.

Prince et al. (1999) ont montré que les lignées cellulaires de fibroblastes du syndrome de Werner sont exceptionnellement sensibles à l’agent endommageant l’ADN 4NQO, mais pas aux radiations gamma ni au peroxyde d’hydrogène. La fusion de lignées cellulaires de fibroblastes WRN sensibles au 4NQO et de lignées de fibroblastes témoins résistants au 4NQO a généré des hybrides cellulaires proliférants qui exprimaient la protéine WRN et étaient résistants au 4NQO. Ces résultats ont établi la nature récessive de la sensibilité à la 4NQO dans les lignées cellulaires WRN et ont fourni un test cellulaire pour la fonction de la protéine WRN.

Crabbe et al. (2007) ont démontré que la perte de télomères associée à la réplication était responsable des fusions chromosomiques trouvées dans les fibroblastes du syndrome de Werner. En utilisant l’analyse des métaphases, les auteurs ont montré que l’élongation des télomères par la télomérase (TERT ; 187270) réduisait de manière significative l’apparition de nouvelles aberrations chromosomiques dans les cellules dépourvues de l’hélicase WRN, de manière similaire à la complémentation des cellules du syndrome de Werner avec l’hélicase WRN. Crabbe et al. (2007) ont proposé un mécanisme dans lequel le manque d’activité de l’hélicase WRN entraîne une perte spectaculaire des télomères des chromatides sœurs individuelles, provoquant une réponse de réparation et de dommages à l’ADN qui conduit à des cycles de fusion-rupture des chromosomes et à une instabilité génomique. Ces résultats suggèrent que l’instabilité du génome dans les cellules du syndrome de Werner, qui peut conduire au cancer, dépend directement du dysfonctionnement des télomères.

Bauer et al. (1986) ont constaté que les fibroblastes d’un patient atteint du syndrome de Werner présentaient une réponse mitogénique nettement atténuée au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF ; voir 190040) et au facteur de croissance des fibroblastes (FGF ; voir 131220), malgré une liaison cellulaire normale des facteurs de croissance et des récepteurs. Ces résultats suggèrent qu’un défaut dans les voies médiées par les facteurs de croissance pourrait contribuer au phénotype WRN.

La durée de vie réplicative finie des cellules humaines in vitro, le phénomène de Hayflick (Hayflick, 1965), est due à la perte stochastique de la capacité réplicative dans une fraction continuellement croissante de cellules nouveau-nées à chaque génération. Les fibroblastes humains normaux atteignent environ 60 doublements de population en culture, tandis que les cellules du syndrome de Werner n’atteignent généralement qu’environ 20 doublements de population. Il existe deux explications cinétiques alternatives pour la durée de vie réduite des cellules du syndrome de Werner. Premièrement, la fraction initiale de cellules en cycle dans un explant frais peut être approximativement la même que dans un explant dérivé d’un sujet normal, mais le taux de perte de capacité de reproduction peut être beaucoup plus élevé dans les cellules du syndrome de Werner. Deuxièmement, lorsqu’elles sont fraîchement explantées, les cellules du syndrome de Werner peuvent contenir une fraction beaucoup plus faible de cellules cycliques, qui perdent leur capacité de reproduction à un rythme normal. Bien entendu, une combinaison de ces 2 mécanismes est possible. Pour distinguer les 2 principales hypothèses, Faragher et al. (1993) ont étudié les cellules d’un hétérozygote obligatoire, en déterminant la fraction de cellules en phase S tout au long de la durée de vie des cultures. Ils ont constaté que les cellules de ces cultures sortaient généralement, apparemment de manière irréversible, du cycle cellulaire à un rythme plus rapide que les cellules normales, même si, pour la plupart, elles commençaient avec une bonne capacité de réplication. Ils ont proposé que le gène du syndrome de Werner soit un gène de « comptage » contrôlant le nombre de fois que les cellules humaines sont capables de se diviser avant la différenciation terminale. Thweatt et Goldstein (1993) sont arrivés à une hypothèse similaire. Ils ont souligné que plusieurs séquences génétiques surexprimées isolées à partir d’une bibliothèque d’ADNc de fibroblastes atteints du syndrome de Werner possédaient la capacité d’inhiber la synthèse de l’ADN et de perturber de nombreux processus biochimiques normaux. Comme une constellation similaire de gènes est surexprimée dans les fibroblastes normaux sénescents, les résultats suggèrent une voie génétique moléculaire commune pour la sénescence réplicative dans les deux types de cellules. Thweatt et Goldstein (1993) ont proposé que le défaut primaire du WRN soit une mutation dans un gène pour une protéine répresseur à action trans qui réduit son affinité de liaison pour les régions régulatrices partagées de plusieurs gènes, y compris ceux qui codent pour des inhibiteurs de la synthèse de l’ADN. Le gène répresseur mutant WRN déclenche une séquence d’expression prématurée des inhibiteurs de la synthèse de l’ADN et d’autres gènes, avec pour résultat une inhibition de la synthèse de l’ADN et une sénescence cellulaire précoce, événements qui se produisent beaucoup plus tard dans les cellules normales.

Matsumoto et al. (1997) ont présenté des preuves que l’hélicase qui est défectueuse dans le syndrome de Werner est dépourvue du signal de localisation nucléaire (NLS) et que cela conduit à une altération de l’importation nucléaire comme facteur contributif majeur dans la pathologie moléculaire de la maladie. Cette découverte a permis d’expliquer l’énigme suivante : la plupart des patients atteints du syndrome de Werner présentent des phénotypes cliniques similaires, quelles que soient les différences entre leurs mutations. Le rôle que joue l’hélicase du syndrome de Werner dans le noyau pour prévenir le vieillissement prématuré restait à clarifier.

Wyllie et al. (2000) ont montré que l’expression forcée de la télomérase (187270) dans les fibroblastes du syndrome de Werner conférait une durée de vie cellulaire prolongée et une probable immortalité. L’activité télomérase et l’extension des télomères étaient suffisantes pour prévenir la sénescence prématurée des cultures de fibroblastes atteints du syndrome de Werner. Ces résultats suggèrent qu’une conséquence du défaut du syndrome de Werner est une accélération de la sénescence réplicative normale induite par les télomères, et suggèrent une voie d’intervention thérapeutique dans ce syndrome progéroïde humain.

Krejci et al. (2003) ont clarifié le rôle de Srs2 dans la modulation de la recombinaison en purifiant son produit codé et en examinant ses interactions avec la recombinase RAD51 (179617). Srs2 possède une activité ATPase robuste qui dépend de l’ADN simple brin et se lie à RAD51, mais l’ajout d’une quantité catalytique de Srs2 aux réactions de recombinaison médiées par RAD51 entraîne une inhibition sévère de ces réactions. Krejci et al. (2003) ont montré que Srs2 agit en délogeant RAD51 de l’ADN simple brin. Ainsi, l’atténuation de l’efficacité de la recombinaison par Srs2 provient principalement de sa capacité à démanteler efficacement le filament présynaptique de RAD51. Krejci et al. (2003) ont suggéré que leurs résultats ont des implications pour la base des syndromes de Bloom (210900) et de Werner, qui sont causés par des mutations dans les hélicases de l’ADN et sont caractérisés par des fréquences accrues de recombinaison et une prédisposition aux cancers et au vieillissement accéléré.

Baird et al. (2004) ont montré que le taux moyen de raccourcissement des télomères dans les cultures en vrac de WRN se situait entre celui des fibroblastes normaux (99 pb/doublement de population) et 4 fois celui de la normale (355 pb/doublement de population). Les taux d’érosion des télomères dans les clones de cellules du WRN étaient très réduits par rapport aux cultures en vrac, tout comme les variances des distributions de la longueur des télomères. L’absence générale d’hétérogénéité de longueur et les taux d’érosion normaux des populations clonales étaient cohérents avec les pertes de réplication simple en fin de cycle comme principal facteur d’érosion des télomères dans les cellules WRN. Les auteurs ont proposé que la dynamique des télomères au niveau de la cellule unique dans les fibroblastes WRN ne soit pas significativement différente de celle des fibroblastes normaux, et ont suggéré que le déclin réplicatif accéléré observé dans les fibroblastes WRN pourrait ne pas résulter d’une érosion accélérée des télomères.

Parce que la résistance à l’insuline dans le syndrome de Werner peut être due à une signalisation défectueuse distale au récepteur de l’insuline (147670), Izumino et al. (1997) ont analysé les effets métaboliques de la troglitazone, un médicament antidiabétique qui sensibilise l’action de l’insuline, chez 5 patients atteints du syndrome de Werner. Chaque patient a été traité avec 400 mg/jour de troglitazone pendant 4 semaines et a subi un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) de 75 g et des tests de tolérance au glucose par voie intraveineuse à échantillonnage fréquent. Le traitement a réduit l’aire sous la courbe du glucose et de l’insuline dans l’HGPO de 26 % et 43 %, respectivement. La tolérance au glucose, exprimée par le taux de disparition du glucose, s’est améliorée de manière significative (1,36 +/- 0,16 à 1,94 +/- 0,30 %/min ; P inférieur à 0,005). Les auteurs ont constaté que la troglitazone améliore l’intolérance au glucose médiée par une augmentation de la sensibilité à l’insuline ainsi que l’efficacité du glucose, évaluée par une analyse minimale, chez les patients atteints du syndrome de Werner.

Dans une étude portant sur 21 familles japonaises originaires de 16 préfectures différentes, Goto et al. (1992) ont réalisé des études de liaison démontrant une liaison étroite du WRN à un groupe de marqueurs sur le chromosome 8. Au moins 3 des 4 signes majeurs suivants étaient requis pour le diagnostic : habitus et stature caractéristiques, sénescence prématurée, modifications cutanées de type sclérodermique et anomalies endocriniennes. La première suggestion de liaison était une homozygotie accrue pour l’ankyrine (ANK1 ; 612641) et D8S87. Le locus ANK1 est situé à 8p11.2. Le syndrome de Werner a montré un score lod maximal de 2,89 à thêta = 0,058 pour la liaison avec ANK1. Un score lod multipoint de 9,92 a été obtenu pour la liaison du syndrome de Werner avec 3 marqueurs. Aucune liaison n’a été trouvée avec la lipoprotéine lipase (238600), et d’autres preuves suggèrent que ce locus est plus proche de 8pter que le locus du syndrome de Werner. Un emplacement probable pour le gène WRN semblait être 8p12-p11. Schellenberg et al. (1992) ont confirmé cette attribution par cartographie de l’homozygotie, c’est-à-dire par une analyse de liaison utilisant des individus affectés issus de mariages entre cousins germains et cousins bis. Un score de logement maximal de 5,58 à une fraction de recombinaison de 0,03 a été obtenu avec D8S87.

Par des études de liaison, Thomas et al. (1993) ont déterminé que le locus de l’héguline (142445) est distal à WRN et que ANK1 et PLAT (173370) sont dans cet ordre sur le côté centromérique de WRN.

Nakura et al. (1994) ont étudié 27 familles du syndrome de Werner de diverses origines ethniques, dont 26 étaient consanguines. Dans 24 de ces familles, le sujet atteint a reçu le diagnostic de syndrome de Werner certain et les sujets atteints dans les 3 autres pedigrees ont reçu le diagnostic de syndrome de Werner probable. Grâce à une analyse de liaison en 2 points utilisant 13 sites polymorphes à courtes répétitions en tandem sur 8p, Nakura et al. (1994) ont découvert que le locus donnant un score lod maximal pour la fraction de recombinaison la plus faible était D8S339. Des scores lod supérieurs à 3,0 ont été obtenus avec ce marqueur pour les familles japonaises et caucasiennes. L’analyse multipoint des marqueurs a donné un score lod maximal de 17,05 à une distance d’environ 0,6 cM de D8S339. Combinées à l’analyse de l’homozygotie chez les sujets issus de pedigrees consanguins, les données indiquent que le locus WRN se situe entre D8S131 et D8S87, dans un intervalle de 8,3 cM contenant D8S339.

Yu et al. (1994) ont utilisé le déséquilibre de liaison pour tenter de préciser l’emplacement du gène WRN. Ils ont trouvé que D8S339 et 2 polymorphismes au locus de la glutathion réductase (138300) montraient une forte évidence statistiquement significative de déséquilibre avec WRN dans la population japonaise mais pas dans la population caucasienne. En outre, ils ont montré qu’un nombre limité d’haplotypes est associé à la maladie dans les deux populations et que ces haplotypes définissent des groupes d’haplotypes apparemment apparentés qui peuvent identifier jusqu’à 8 ou 9 mutations indépendantes de WRN dans ces 2 populations.

Ye et al. (1995) ont utilisé la cartographie d’homozygotie avec des marqueurs dérivés d’une bibliothèque de microdissection 8p22-p12 pour typer les membres de familles japonaises atteintes de WRN. Un marqueur, MS8-134 (D8S1055), a montré un score lod de plus de 20 à thêta = 0,00.

Yu et al. (1996) ont identifié 4 mutations dans le gène WRN chez des patients atteints du syndrome de Werner. Deux de ces mutations (604611.0003 et 604611.0004) étaient des mutations de jonction d’épissage, le résultat prédit étant l’exclusion d’exons de l’ARN messager final. L’une de ces mutations (604611.0004), qui entraîne un décalage de cadre et une protéine tronquée prédite, a été trouvée à l’état homozygote chez 60 % des patients japonais atteints du syndrome de Werner examinés. Les 2 autres mutations étaient des mutations non-sens (604611.0001 et 604611.0002). L’identification d’une hélicase putative mutée comme produit du gène WRN a suggéré à Yu et al. (1996) que le métabolisme défectueux de l’ADN est impliqué dans un processus complexe de vieillissement chez les patients atteints du syndrome de Werner.

Oshima et al. (1996) ont signalé 9 nouvelles mutations du gène WRN chez 10 patients atteints du syndrome de Werner, dont 4 patients japonais et 6 patients caucasiens. Ces mutations étaient situées à différents sites de la région codante. Oshima et al. (1996) ont noté que toutes les mutations de la protéine WRN trouvées à ce jour créent un codon stop ou provoquent des décalages de cadre qui conduisent à des terminaisons prématurées. Ils ont noté que la protéine WRN est partiellement homologue aux hélicases RecQ et qu’elle contient 7 motifs hélicases, dont 2 ont été trouvés dans toutes les protéines liant l’ATP. Oshima et al. (1996) ont brièvement passé en revue les fonctions des hélicases et ont signalé que les ADN hélicases ont été impliquées dans un certain nombre de processus moléculaires, notamment le déroulement de l’ADN pendant la réplication, la réparation de l’ADN et la ségrégation chromosomique précise.

Goto et al. (1997) ont étudié les mutations du gène de l’hélicase précédemment décrites par Yu et al. (1996) chez 89 patients japonais atteints du syndrome de Werner. Trente-cinq (39,3 %) étaient homozygotes pour la mutation 4 (604611.0004) ; 1 (1,1 %) était homozygote pour la mutation 1 (604611.0001) ; 6 (6,7 %) étaient positifs pour les deux mutations 1 et 4 ; 1 était homozygote pour une nouvelle mutation, qu’ils ont appelée mutation 5 (604611.0005) ; 13 (14,6 %) avaient une seule copie de la mutation 4 ; 3 (3,4 %) avaient une seule copie de la mutation 1 ; et les 30 autres (33,8 %) étaient négatifs pour les 5 mutations. Sur les 178 chromosomes des 89 patients, 89 (50%) étaient porteurs de la mutation 4, 11 (6,2%) de la mutation 1 et 2 (1,1%) de la mutation 5. Sur 76 chromosomes (42,7%), aucune mutation n’a été identifiée.

Yu et al. (1997) ont dépisté des mutations chez des sujets atteints du syndrome de Werner et en ont identifié 5 nouvelles. Quatre de ces nouvelles mutations ont soit perturbé partiellement la région du domaine de l’hélicase, soit entraîné des produits protéiques prédits dépourvus de la région entière de l’hélicase. Leurs résultats ont confirmé que les mutations du gène WRN sont responsables du syndrome de Werner. En outre, la localisation des mutations a indiqué que la présence ou l’absence du domaine hélicase n’influence pas le phénotype du syndrome de Werner, ce qui suggère que ce syndrome est le résultat d’une perte de fonction complète du produit du gène WRN.

Moser et al. (1999) ont passé en revue le spectre des mutations de WRN dans le syndrome de Werner, l’organisation et les fonctions potentielles de la protéine WRN, et les mécanismes possibles reliant la perte de fonction de WRN aux phénotypes cliniques et cellulaires du syndrome de Werner.

Monnat (1999) a cité des résultats de son propre laboratoire et de celui de l’Institut de recherche AGENE indiquant que 80% des mutations WRN chez les patients japonais atteints du syndrome de Werner conduisaient à une absence de protéine mutante détectable. Ainsi, de nombreuses mutations WRN associées au syndrome de Werner, voire toutes, sont susceptibles d’être des allèles nuls fonctionnellement équivalents. Ces résultats contredisent la suggestion d’Ishikawa et al. (1999) selon laquelle un spectre différent de mutations dans le gène WRN chez les Japonais pourrait conférer un risque plus élevé de carcinome thyroïdien de type papillaire ou folliculaire. Cependant, l’absence constante de protéine WRN dans les cellules des patients atteints du syndrome de Werner pourrait à la fois favoriser et expliquer partiellement le développement d’un carcinome thyroïdien à histologie folliculaire et anaplasique, par opposition au type plus papillaire.

Utilisant la microanalyse de l’ADNc, Kyng et al. (2003) ont constaté que les fibroblastes de 4 patients atteints du syndrome de Werner et les fibroblastes de 5 individus témoins plus âgés (âge moyen de 90 ans) présentaient une altération de la transcription de 435 (6,3%) des 6 192 gènes examinés par rapport aux cellules de jeunes adultes témoins. Sur les 435 gènes, 91 % des 249 gènes dont la fonction est connue présentaient des modifications de transcription similaires chez les patients atteints du syndrome de Werner et les témoins âgés normaux. Les principales catégories fonctionnelles des gènes de fonction connue transcrits de façon similaire comprenaient le métabolisme de l’ADN/ARN, la croissance cellulaire et la réponse au stress. Kyng et al. (2003) ont conclu que le syndrome de Werner pourrait être un bon modèle pour le vieillissement normal et que les deux processus sont liés à une transcription altérée.

Thomas et al. (1993) ont exclu le gène FGFR1 (136350) comme site de la mutation dans le syndrome de Werner.

Dans des échantillons de sang provenant de patients atteints du syndrome de Werner, Sadakane et al. (1994) ont identifié de grandes insertions ou délétions dans le gène de l’ADN polymérase bêta (POLB ; 174760), qui se situe sur 8p12-p11. Une insertion de 107 pb a été trouvée chez deux patients indépendants atteints du syndrome de Werner et chez la mère porteuse de l’un des patients, mais pas chez une sœur non affectée ni dans une population saine. Les auteurs ont suggéré que des mutations dans le gène POLB pourraient être à l’origine de ce trouble. Cependant, Chang et al. (1994) ont présenté plusieurs séries de preuves suggérant que POLB n’est pas le gène du syndrome de Werner. Les gels d’activité ont montré une activité enzymatique et une mobilité électrophorétique normales. L’analyse de la séquence nucléotidique de l’ensemble de la région codante n’a pas permis de mettre en évidence des mutations, bien que des erreurs dans la séquence publiée pour POLB aient été découvertes. Les analyses de polymorphisme de conformation simple brin (SSCP) et d’hétéroduplex n’ont pas permis de mettre en évidence des mutations dans la région du promoteur. Un polymorphisme récemment découvert n’a pas permis de révéler une homozygotie par filiation chez un patient consanguin. L’hybridation in situ en fluorescence a placé le gène POLB en position centromérique par rapport à D8S135 à 8p11.2, au-delà de la région des scores de logement maximaux pour le syndrome de Werner.

Lombard et al. (2000) ont généré des souris portant une mutation qui élimine l’expression de l’extrémité C du domaine hélicase de la protéine WRN. Les souris mutantes sont nées à la fréquence mendélienne attendue et n’ont pas montré de signes histologiques manifestes de sénescence accélérée. Les souris étaient capables de vivre au-delà de l’âge de 2 ans. Les cellules de ces animaux n’ont pas montré une sensibilité élevée à deux génotoxines. Cependant, les fibroblastes mutants ont vieilli environ un passage plus tôt que les témoins. Fait important, les souris doublement homozygotes pour les déficiences en WRN et en p53 (191170) ont présenté un taux de mortalité accru par rapport aux animaux hétérozygotes pour la déficience en WRN et homozygotes pour la nullité de p53. Lombard et al. (2000) ont envisagé des modèles possibles de synergie entre les mutations p53 et WRN pour la détermination de la durée de vie.