PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
La darifénacine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques. Les récepteurs muscariniques jouent un rôle important dans plusieurs grandes fonctions à médiation cholinergique, notamment les contractions du muscle lisse de la vessie urinaire et la stimulation de la sécrétion salivaire.
Des études in vitro utilisant des sous-types de récepteurs muscariniques recombinants humains montrent que la darifénacine a une plus grande affinité pour le récepteur M3 que pour les autres récepteurs muscariniques connus (affinité 9 et 12 fois supérieure pour M3 par rapport à M1 et M5, respectivement, et affinité 59 fois supérieure pour M3 par rapport à M2 et M4). Les récepteurs M3 sont impliqués dans la contraction des muscles lisses de la vessie humaine et des muscles gastro-intestinaux, dans la production de salive et dans la fonction du sphincter de l’iris. Les effets indésirables des médicaments tels que la sécheresse de la bouche, la constipation et une vision anormale peuvent être médiés par des effets sur les récepteurs M3 dans ces organes.
Pharmacodynamique
Dans trois études cystométriques réalisées chez des patients au sein de contractions volontaires du détrusor, une augmentation de la capacité vésicale a été démontrée par une augmentation du seuil de volume pour les contractions instables et une diminution de la fréquence des contractions instables du détrusor après le traitement par Enablex. Ces constatations sont cohérentes avec une action antimuscarinique sur la vessie urinaire.
Electrophysiologie
L’effet d’un traitement de six jours par 15 mg et 75 mg d’Enablex sur l’intervalle QT/QTc a été évalué dans une étude à doses multiples, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et par un agent actif (moxifloxacine 400 mg), menée en parallèle chez 179 adultes en bonne santé (44 % d’hommes, 56 % de femmes) âgés de 18 à 65 ans.Les sujets comprenaient 18 % de métaboliseurs pauvres (PM) et 82 % de métaboliseurs extensifs (EM). L’intervalle QT a été mesuré sur une période de 24 heures à l’état prédosé et à l’état d’équilibre. La dose de 75 mg d’Enablex a été choisie car elle permet d’obtenir des expositions similaires à celles observées chez les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 auxquels on a administré la dose recommandée la plus élevée (15 mg) de darifénacine en présence d’un puissant inhibiteur du CYP3A4. Aux doses étudiées, Enablex n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QT/QTc à aucun moment de l’état d’équilibre, tandis que le traitement par la moxifloxacine a entraîné une augmentation moyenne de l’intervalle QTcF par rapport à la ligne de base d’environ 7,0 msec par rapport au placebo. Dans cette étude, les doses de 15 mg et 75 mg de darifénacine ont entraîné une modification moyenne de la fréquence cardiaque de 3,1 et 1,3 bpm, respectivement, par rapport au placebo. Cependant, dans les études cliniques d’efficacité et de sécurité, le changement de la FC médiane après le traitement par Enablex n’était pas différent du placebo.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale d’Enablex à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de darifénacine sont atteintes environsept heures après l’administration de plusieurs doses et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au sixième jour d’administration. Le profil temporel moyen (SD) de l’état d’équilibre des comprimés à libération prolongée Enablex 7,5 mg et 15 mg est représenté dans la figure 1.
Figure 1 : Profils temporels moyens (SD) de concentration plasmatique de darifénacine à l’état d’équilibre pour Enablex 7.5 mg et 15 mg chez des volontaires sainsIncluant les EM et les PM du CYP2D6*
*Incluant 95 EM et 6 PM pour7.5 mg ; 104 EM et 10 PM pour 15 mg.
Un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type, SD) à l’état d’équilibre des comprimés à libération prolongée Enablex 7,5 mg et 15 mgdans les EM et PM du CYP2D6 est fourni dans le tableau 3.
Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) à l’état d’équilibre d’Enablex 7.5 mg et 15 mg à libération prolongée15 mg selon les données regroupées par phénotype CYP2D6 prédit
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5,06) | (12,37) b | |
| PM | 67,56 | 4,27 | 2,81 | 5.20 | 19,95c | 157,71 | 9,99 | 6,58 | 6,71 | 7,40d |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | |
| aN = 25 ; bN = 8 ; cN = 2 ; dN = 1 ; AUC24 = Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps pendant 24h ; Cmax = Concentration plasmatique maximale observée ; Cavg = Concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre ; Tmax = Temps d’apparition de la Cmax ; t½ = Demi-vie d’élimination terminale.Concernant EM et PM . |
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La biodisponibilité orale moyenne d’Enablex dans les EM à l’état d’équilibre est estimée à 15 % et 19 % pour les comprimés de 7,5 mg et 15 mg, respectivement.
Effet de la nourriture
Après administration d’une dose unique d’Enablex avec de la nourriture, l’ASC de la darifénacine n’a pas été affectée, tandis que le Cmax a été augmenté de22 % et le Tmax a été raccourci de 3,3 heures. Il n’y a pas d’effet de la nourriture sur la pharmacocinétique à doses multiples d’Enablex.
Distribution
La darifénacine est liée à environ 98 % aux protéines plasmatiques (principalement à l’alpha-1-glycoprotéine acide). Le volume de distribution (Vss) à l’état d’équilibre est estimé à 163 L.
Métabolisme
La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.
Le métabolisme est médié par les enzymes du cytochrome P450 CYP2D6et CYP3A4. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes :
- monohydroxylation dans le cycle dihydrobenzofurane ;
- ouverture du cycle dihydrobenzofurane ;
- N-déalkylation de l’azote de la pyrrolidine.
Les produits initiaux des voies d’hydroxylation et de N-désalkylation sont les principaux métabolites circulants mais il est peu probable qu’ils contribuent de manière significative à l’effet clinique global de la darifénacine.
Variabilité du métabolisme
Un sous-ensemble d’individus (environ 7% de caucasiens et2% d’afro-américains) sont des métaboliseurs pauvres (PM) des médicaments métabolisés par le CYP2D6.Les individus ayant une activité normale du CYP2D6 sont appelés des métaboliseurs extensifs (EM). Le métabolisme de la darifénacine chez les PM sera principalement médié par le CYP3A4. Les ratios darifénacine (PM versus EM) pour la Cmax et l’ASCsuite à l’administration de darifénacine 15 mg une fois par jour à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1,9 et 1,7.
Excrétion
Après administration d’une dose orale de 14C-darifénacinsolution à des volontaires sains, environ 60 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 40 % dans les fèces. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée était de la darifénacine inchangée (3 %). La clairance estimée de la darifénacine est de 40 L/h pour les EM et de 32 L/h pour les MP. La demi-vie d’élimination de la darifénacineaprès une administration chronique est d’environ 13 à 19 heures.
Interactions médicamenteuses
Effets des autres médicaments sur la darifénacine
Le métabolisme de la darifénacine est principalement médié par les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, les inducteurs du CYP3A4 ou les inhibiteurs de l’une ou l’autre de ces enzymes peuvent modifier la pharmacocinétique de la darifénacine .
Inhibiteurs du CYP3A4 : Dans une étude d’interaction médicamenteuse,lorsqu’une dose quotidienne unique de 7,5 mg d’Enablex a été administrée jusqu’à l’état d’équilibre et coadministrée avec le kétoconazole 400 mg, un puissant inhibiteur du CYP3A4, la Cmax de la méandarifénacine a augmenté à 11,2 ng/ml pour les EM (n = 10) et à 55,4 ng/ml pour un sujet PM (n = 1). L’ASC moyenne a augmenté à 143 et 939 ng-h/mL pour les EM et pour un sujet PM, respectivement. Lorsqu’une dose quotidienne de 15 mg d’Enablex a été administrée avec du kétoconazole, la Cmax moyenne de la darifénacine a augmenté à 67,6 ng/ml et 58,9 ng/ml pour les EM (n = 3) et un sujet PM (n = 1), respectivement. L’ASC moyenne a augmenté à 1110 et 931 ng-h/mL pour les EM et pour un sujet PM, respectivement.
La Cmax et l’ASC moyennes de la darifénacine après l’administration de 30 mg une fois par jour à l’état d’équilibre étaient respectivement 128% et 95% plus élevées en présence d’un inhibiteur modéré du CYP3A4, l’érythromycine. L’administration simultanée deluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, et de darifénacine 30 mg une fois par jour à l’état d’équilibre a augmenté la Cmax et l’ASC de la darifénacine de 88 % et 84 %, respectivement .
La Cmax et l’ASC moyennes de la darifénacine après 30 mg une fois par jour à l’état d’équilibre étaient respectivement 42% et 34% plus élevées en présence decimétidine, un inhibiteur mixte de l’enzyme CYP P450.
Inhibiteurs du CYP2D6 : L’exposition à la darifénacine après 30 mg une fois par jour à l’état d’équilibre était 33 % plus élevée en présence de la paroxétine 20 mg, un inhibiteur puissant duCYP2D6.
Effets de la darifénacine sur d’autres médicaments
Etudes in vitro : D’après les études in vitro sur le microsome humain, Enablex ne devrait pas inhiber le CYP1A2 ou le CYP2C9 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Etudes in vivo : Le potentiel des doses cliniques d’Enablex à agir comme inhibiteurs des substrats du CYP2D6 ou du CYP3A4 a été étudié dans des études spécifiques d’interactions médicamenteuses.
Substrats du CYP2D6 : La Cmax et l’ASC moyennes de l’imipramine, un substrat du CYP2D6, ont été augmentées de 57 % et 70 %, respectivement, en présence de darifénacine 30 mg une fois par jour à l’état d’équilibre. La Cmax et l’AUC moyennes de la désipramine, le métabolite actif de l’imipramine, ont été augmentées de 260 %.
Substrats du CYP3A4 : La darifénacine (30 mg par jour)co-administrée avec une dose orale unique de midazolam 7,5 mg a entraîné une augmentation de 17% de l’exposition au midazolam.
Combinaison de contraceptifs oraux : La darifénacine (10 mg trois fois par jour) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d’un contraceptif oral combiné contenant du lévonorgestrel (0,15 mg) et de l’éthinylestradiol(0,03 mg).
Warfarine : La darifénacine n’a eu aucun effet significatif sur le temps de prothrombine lorsqu’une dose unique de warfarine 30 mg a été co-administrée avec la darifénacine (30 mg par jour) à l’état d’équilibre.
Digoxine : La darifénacine (30 mg par jour) co-administrée avec la digoxine (0,25 mg) à l’état d’équilibre a entraîné une augmentation de 16 % de l’exposition à la digoxine .
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Age : Une analyse pharmacocinétique de population des données sur les patients a indiqué une tendance à la diminution de la clairance de la darifénacine avec l’âge (6 % par décennie par rapport à un âge médian de 44 ans). Après l’administration d’Enablex 15 mg une fois par jour, l’exposition à la darifénacine à l’état d’équilibre était environ 12 % à 19 % plus élevée chez les volontaires âgés de 45 à 65 ans par rapport aux volontaires plus jeunes âgés de 18 à 44 ans.
Enfants : La pharmacocinétique d’Enablex n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
Genre : Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés pour 22 hommes et 25 femmes volontaires sains. La Cmax et l’ASC de la darifénacine à l’état d’équilibre étaient approximativement de 57 % à 79 % et de 61 % à 73 % plus élevées chez les femmes que chez les hommes, respectivement .
Insuffisance rénale : Une étude portant sur des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 136 ml/min) recevant Enablex 15 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre n’a démontré aucune relation claire entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine.
Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’Enablex a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) recevant 15 mg d’Enablex une fois par jour à l’état d’équilibre.L’insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine.Cependant, la liaison aux protéines de la darifénacine a été affectée par une insuffisance hépatique modérée. Après ajustement pour la liaison aux protéines plasmatiques, l’exposition à la darifénacine non liée a été estimée 4,7 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’ont pas été étudiés .
Etudes cliniques
Les comprimés à libération prolongée d’Enablex ont été évalués pour le traitement des patients souffrant d’hyperactivité vésicale avec des symptômes d’urgence, d’incontinence urinaire par impériosité et de fréquence urinaire accrue dans trois études randomisées, à dose fixe, contrôlées par placebo, multicentriques, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines (études 1, 2 et 3) et une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique, avec titrage de la dose (étude 4). Pour être admissibles aux quatre études, les patients présentant des symptômes d’hyperactivité vésicale depuis au moins six mois devaient faire preuve d’au moins huit mictions et d’au moins un épisode d’urgence urinaire par jour, et d’au moins cinq épisodes d’incontinence urinaire par semaine. La majorité des patients étaient blancs (94%) et de sexe féminin (84%), avec un âge moyen de 58 ans, allant de 19 à 93 ans. Trente-trois pour cent des patients avaient un âge supérieur ou égal à 65 ans. Ces caractéristiques étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. La population étudiée comprenait à la fois des patients naïfs qui n’avaient pas reçu de pharmacothérapie antérieure pour l’hyperactivité vésicale (60 %) et ceux qui en avaient reçu (40 %).
Le tableau 4 présente les données d’efficacité recueillies à partir des journaux mictionnels sur 7 ou 14 jours dans les trois études à dose fixe contrôlées par placebo portant sur 1 059 patients traités par placebo, 7,5 mg ou 15 mg une fois par jour par Enablex pendant 12 semaines. Une diminution significative du critère d’évaluation principal, à savoir la variation par rapport aux valeurs initiales de la moyenne hebdomadaire des épisodes d’incontinence urinaire par impériosité, a été observée dans les trois études. Les données sont également présentées pour deux critères d’évaluation secondaires, le changement par rapport à la ligne de base du nombre moyen de mictions par jour (fréquence urinaire) et le changement par rapport à la ligne de base du volume moyen uriné par miction.
Tableau 4 : Différence entre Enablex (7.5 mg, 15 mg)et le placebo pour la semaine 12 changement par rapport à la ligne de base (études 1, 2 et 3)
| Étude 1 | Étude 2 | Étude 3 | ||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |
| No. de patients entrés | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 |
| Épisodes d’incontinence par semaine | ||||||||
| Médiane de base | 16.3 | 17.0 | 16,6 | 14,0 | 17,3 | 1 6,1 | 16,2 | 15,5 |
| Médiane Changement par rapport à la ligne de base | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 |
| Différence médiane par rapport au placebo | -1,5* | -2,1* | – | -2,8* | -4,3* | – | -2.4* | – |
| Micturitions par jour | ||||||||
| Base médiane | 10,1 | 10,1 | 10,1 | 10,3 | 11,0 | 10.1 | 10,5 | 10,4 |
| Changement médian par rapport à la ligne de base | -1,6 | -1,7 | -0,8 | -1,7 | -1.9 | -1,1 | -1,9 | -1,2 |
| Différence médiane par rapport au placebo | -0,8* | -0,9* | – | -0,5 | -0.7* | – | -0.5 | – |
| Volume d’urine évacuée par miction (mL) | ||||||||
| Médiane de base | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 |
| Changement médian par rapport aux valeurs de base | 14,9 | 30,9 | 7,6 | 16,8 | 23,6 | 7,1 | 26,7 | 4.6 |
| Différence médiane par rapport au placebo | 9,1* | 20,7* | – | 9,2 | 16.6* | – | 20,1* | – |
| *Indique une différence statistiquement significative par rapport au placebo (p inférieur à 0.05, test de Wilcoxon rank-sum) | ||||||||
Le tableau 5 présente les données d’efficacité de l’étude de titration de la dose chez 395 patients qui ont reçu initialement 7,5 mg d’Enablex ou de placebo par jour avec la possibilité d’augmenter à 15 mg d’Enablex ou de placebo par jour après deux semaines.
Tableau 5 : Différence entre Enablex (7,5 mg/15 mg) etPlacebo pour le changement de la semaine 12 par rapport à la ligne de base (étude 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | |
| No. de patients traités | 268 | 127 |
| Épisodes d’incontinence urinaire par semaine | ||
| Médiane de base | 16.0 | 14,0 |
| Médiane Changement par rapport à la ligne de base | -8.2 | -6,0 |
| Différence médiane par rapport au placebo | -1,4* | – |
| Micturitions par jour | ||
| Médiane de base | 9.9 | 10,4 |
| Changement médian par rapport à la ligne de base | -1,9 | -1,0 |
| Différence médiane par rapport au placebo | * ,8 0. – | – |
| Volume d’urine évacuée par miction (mL) | ||
| Médiane de base | 173,7 | 177.2 |
| Changement médian par rapport à la ligne de base | 18,8 | 6,6 |
| Différence médiane par rapport au placebo | 13.3 * | – |
| *Indique une différence statistiquement significative par rapport au placebo (p inférieur à 0.05, test de Wilcoxon rank-sum) | ||
Comme le montrent les figures 2a, 2b et 2c, des réductions du nombre d’épisodes d’incontinence par impériosité par semaine ont été observées au cours des deux premières semaines chez les patients traités par Enablex 7,5 mg et 15 mg une fois par jour par rapport au placebo. De plus, ces effets se sont maintenus tout au long de la période de traitement de 12 semaines.
Figures 2a, 2b, 2c. Changement médian par rapport à la ligne de base aux semaines 2, 6 et 12 pour le nombre d’épisodes d’incontinence par impériosité par semaine (études 1, 2 et 3)
