Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Toxicité fœtale
Azilsartan Medoxomil
L’Edarbyclor peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale du fœtus et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. L’oligohydramnios qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l’hypoplasie du crâne, l’anurie, l’hypotension, l’insuffisance rénale et le décès. Lorsqu’une grossesse est détectée, interrompre Edarbyclor dès que possible .
Chlorthalidone
Les diurétiques traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon. Les effets indésirables comprennent un ictère fœtal ou néonatal et une thrombopénie.
Hypotension chez les patients dépourvus de volume ou de sel
Chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé, tels que les patients dépourvus de volume ou de sel (par exemple, ceux traités par de fortes doses de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après l’initiation du traitement par Edarbyclor. Ces patients ne sont probablement pas de bons candidats pour commencer un traitement avec plus d’un médicament ; par conséquent, il faut corriger le volume avant d’administrer l’Edarbyclor. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.
Insuffisance rénale
Edarbyclor
Surveiller l’aggravation de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale. Envisager de suspendre ou d’interrompre Edarbyclor si une insuffisance rénale progressive devient évidente.
Azilsartan Medoxomil
En conséquence de l’inhibition du système rénine-angiotensine, des modifications de la fonction rénale peuvent être anticipées chez les personnes sensibles traitées par Edarbyclor. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, une sténose de l’artère rénale ou une déplétion volumique), le traitement par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine a été associé à une oligurie ou à une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et au décès. Des résultats similaires peuvent être anticipés chez les patients traités par Edarbyclor .
Dans les études sur les IEC chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, des augmentations de la créatinine sérique ou de l’azote uréique du sang ont été rapportées. Il n’y a pas eu d’utilisation à long terme de l’azilsartan médoxomil chez des patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, mais des résultats similaires sont attendus.
Chlorthalidone
Chez les patients présentant une maladie rénale, la chlorthalidone peut précipiter une azotémie. Si une insuffisance rénale progressive devient évidente, comme indiqué par une augmentation de l’azote uréique sanguin, envisager de suspendre ou d’interrompre le traitement diurétique.
Déséquilibres électrolytiques sériques
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hyponatrémie et une hypokaliémie. Les médicaments qui inhibent le système rénine angiotensine peuvent provoquer une hyperkaliémie. L’hypokaliémie est un effet indésirable dose-dépendant qui peut se développer avec la chlorthalidone. L’administration concomitante de digitaline peut exacerber les effets indésirables de l’hypokaliémie. Surveiller périodiquement les électrolytes sériques.
L’Edarbyclor atténue l’hypokaliémie associée à la chlorthalidone. Chez les patients présentant des taux de potassium normaux au départ, 1,7 % des patients traités par Edarbyclor, 0,9 % des patients traités par l’azilsartan médoxomil et 13,4 % des patients traités par la chlorthalidone sont passés à des valeurs de potassium basses (inférieures à 3.4 mmol/L).
Hyperuricémie
Chlorthalidone
Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant de la chlorthalidone ou d’autres diurétiques thiazidiques.
Information sur le conseil aux patients
Voir la notice patient approuvée par la FDA (INFORMATION POUR LES PATIENTS).
Indiquer aux patients que s’ils oublient une dose, ils doivent la prendre plus tard dans la même journée, mais ne pas doubler la dose le jour suivant.
Grossesse
Informer les patientes en âge de procréer des conséquences d’une exposition à Edarbyclor pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Dites aux patientes de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.
Hypotension symptomatique
Avertissez les patients de signaler les étourdissements. Conseillez aux patients, en cas de syncope, de demander à quelqu’un d’appeler le médecin ou de consulter un médecin, et de cesser de prendre Edarbyclor.
Informez les patients que la déshydratation due à une transpiration excessive, des vomissements ou une diarrhée peut entraîner une chute excessive de la pression artérielle. Informez les patients qu’ils doivent consulter leur professionnel de santé si ces symptômes apparaissent.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de carcinogenèse, de mutagenèse ou de fertilité n’a été menée avec l’association d’azilsartan médoxomil et de chlorthalidone ou avec la chlorthalidone seule. Cependant, ces études ont été menées pour l’azilsartan médoxomil, l’azilsartan et le M-II.
Azilsartan Medoxomil
Carcinogenèse
L’azilsartan médoxomil n’était pas cancérogène lorsqu’il a été évalué dans des études de 26 semaines sur des souris transgéniques (Tg.rasH2) et de 2 ans sur des rats. Les doses les plus élevées testées (450 mg d’azilsartan médoxomil/kg/jour chez la souris et 600 mg d’azilsartan médoxomil/kg/jour chez le rat) ont produit des expositions à l’azilsartan qui sont 12 (souris) et 27 (rats) fois l’exposition moyenne à l’azilsartan chez l’homme compte tenu de la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD, 80 mg d’azilsartan médoxomil/jour). Le M-II n’était pas cancérogène lorsqu’il a été évalué dans des études de 26 semaines sur des souris Tg.rasH2 et de 2 ans sur des rats. Les plus fortes doses testées (environ 8000 mg de M-II/kg/jour (mâles) et 11 000 mg de M-II/kg/jour (femelles) chez la souris et 1000 mg de M-II/kg/jour (mâles) et jusqu’à 3000 mg de M-II/kg/jour (femelles) chez le rat) ont produit des expositions qui sont, en moyenne, environ 30 (souris) et 7 (rats) fois l’exposition moyenne au M-II chez l’homme à la MRHD.
Mutagenèse
La chlorthalidone n’a démontré aucun potentiel d’effets mutagènes à des concentrations non cytotoxiques et est considérée comme ne présentant pas de risque mutagène pour l’homme.
L’azilsartan médoxomil, l’azilsartan et le M-II se sont révélés positifs pour les aberrations structurelles dans le test cytogène du poumon de hamster chinois. Dans ce test, des aberrations chromosomiques structurelles ont été observées avec le promédicament, l’azilsartan médoxomil, sans activation métabolique. La fraction active, l’azilsartan, a également donné des résultats positifs dans ce test, avec et sans activation métabolique. Le principal métabolite humain, M-II, était également positif dans ce test pendant un essai de 24 heures sans activation métabolique.
L’azilsartan médoxomil, l’azilsartan et le M-II étaient dépourvus de potentiel génotoxique dans le test de mutation inverse d’Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli, le test de mutation directe in vitro sur cellules d’ovaire de hamster chinois, le test de mutation génique in vitro sur lymphome de souris (tk), le test de synthèse d’ADN non programmé ex vivo et le test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris et/ou de rat.
Impact sur la fertilité
La chlorthalidone à la dose de 100 mg/kg n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez le rat. Il n’y a pas eu d’effet de l’azilsartan médoxomil sur la fertilité des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu’à 1000 mg d’azilsartan médoxomil/kg/jour . La fertilité des rats n’a pas non plus été affectée à des doses allant jusqu’à 3000 mg d’azilsartan médoxomil/kg/jour.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
L’edarbyclor peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale du fœtus et augmente la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales (voir rubrique Considérations cliniques). La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies ftales après exposition à l’utilisation d’antihypertenseurs au cours du premier trimestre n’ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs.
Lorsqu’une grossesse est détectée, interrompre Edarbyclor dès que possible.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de malformation congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et/ou embryon/fœtus associé à la maladie
L’hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d’accouchement prématuré et de complications à l’accouchement (par ex, nécessité d’une césarienne et hémorragie post-partum). L’hypertension augmente le risque fœtal de retard de croissance intra-utérin et de mort intra-utérine. Les femmes enceintes souffrant d’hypertension doivent être surveillées attentivement et prises en charge en conséquence.
Effets indésirables ftaux/néonataux
L’oligohydramnios chez les femmes enceintes qui utilisent des médicaments affectant le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres peut entraîner les conséquences suivantes : réduction de la fonction rénale ftale entraînant une anurie et une insuffisance rénale, hypoplasie pulmonaire ftale, déformations squelettiques, y compris hypoplasie du crâne, hypotension et décès.
Préalisez des examens échographiques en série pour évaluer le milieu intra-amniotique. Un test fœtal peut être approprié, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant savoir que l’oligohydramnios peut n’apparaître qu’après que le fœtus ait subi des lésions irréversibles. Surveiller attentivement les nourrissons ayant des antécédents d’exposition in utero à l’Edarbyclor pour détecter une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie. Chez les nouveau-nés ayant des antécédents d’exposition in utero à l’Edarbyclor, en cas d’oligurie ou d’hypotension, soutenir la pression artérielle et la perfusion rénale. Des transfusions d’échange ou une dialyse peuvent être nécessaires comme moyen d’inverser l’hypotension et/ou de se substituer à une fonction rénale désordonnée.
Chlorthalidone
Les thiazides traversent le placenta et l’utilisation de thiazides pendant la grossesse est associée à un risque d’ictère fœtal ou néonatal, de thrombocytopénie et éventuellement d’autres effets indésirables survenus chez l’adulte.
Données
Données animales
Edarbyclor
Les profils de sécurité de l’azilsartan médoxomil et de la chlorthalidone en monothérapie ont été établis individuellement. Pour caractériser le profil toxicologique de l’Edarbyclor, une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines a été menée chez le rat. Les résultats de cette étude ont indiqué que l’administration combinée d’azilsartan médoxomil, de M-II et de chlorthalidone entraînait une augmentation des expositions à la chlorthalidone. La toxicité à médiation pharmacologique, y compris la suppression du gain de poids corporel et la diminution de la consommation alimentaire chez les rats mâles, ainsi que l’augmentation de l’azote uréique sanguin chez les deux sexes, a été accrue par l’administration conjointe d’azilsartan médoxomil, de M-II et de chlorthalidone. A l’exception de ces résultats, il n’y a pas eu d’effets synergiques sur le plan toxicologique dans cette étude.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, il n’y a pas eu de tératogénicité ou d’augmentation de la mortalité fœtale dans les portées des mères recevant de façon concomitante l’azilsartan médoxomil, le M-II et la chlorthalidone à des doses toxiques pour la mère.
Azilsartan Medoxomil
Toxicologie de la reproduction
Dans les études de développement péri- et postnatal chez le rat, des effets indésirables sur la viabilité des petits, un retard de l’éruption des incisives et une dilatation du bassinet rénal ainsi qu’une hydronéphrose ont été observés lorsque l’azilsartan medoxomil a été administré à des rates enceintes et allaitantes à 1,2 fois la MRHD sur une base de mg/m². Les études de toxicité sur la reproduction ont indiqué que l’azilsartan médoxomil n’était pas tératogène lorsqu’il était administré à des doses orales allant jusqu’à 1000 mg d’azilsartan médoxomil/kg/jour à des rates gravides (122 fois la MRHD sur une base mg/m²) ou jusqu’à 50 mg d’azilsartan médoxomil/kg/jour à des lapines gravides (12 fois la MRHD sur une base mg/m²). Le M-II ne s’est pas non plus révélé tératogène chez les rats ou les lapins à des doses allant jusqu’à 3000 mg MII/kg/jour. L’azilsartan a traversé le placenta et a été retrouvé dans les fœtus de rates enceintes et a été excrété dans le lait de rates allaitantes.
Chlorthalidone
Toxicologie de la reproduction : Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à 420 fois la dose humaine et n’ont révélé aucune preuve d’atteinte au fœtus. Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon ombilical.
Lactation
Résumé des risques
Il existe des informations limitées concernant la présence d’azilsartan dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. L’azilsartan est présent dans le lait de rat. Les diurétiques de type thiazidique comme la chlorthalidone sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables sur le nourrisson, informez une femme qui allaite que l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par Edarbyclor.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Edarbyclor chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Edarbyclor
Aucune adaptation de la dose d’Edarbyclor n’est nécessaire chez les patients âgés. Sur l’ensemble des patients ayant participé aux études cliniques avec Edarbyclor, 24% étaient âgés (65 ans ou plus) ; 5,7% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue .
Insuffisance rénale
Edarbyclor
La sécurité et l’efficacité d’Edarbyclor chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) n’ont pas été établies. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe 30-60 ml/min/1,73 m²).
Chlorthalidone
La chlorthalidone peut précipiter une azotémie.
Insuffisance hépatique
Azilsartan Medoxomil
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L’azilsartan medoxomil n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère .
Chlorthalidone
Des altérations mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une maladie hépatique progressive.
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