Deux examinateurs indépendants ont effectué une recherche indépendante sur PubMed le 20 juillet 2018 en utilisant les termes de recherche « cgrp » ET « système cardiovasculaire » OU « cardiovasculaire » ET « système ». Cette recherche a généré 1585 résumés, qui ont été examinés indépendamment, et les articles ont été sélectionnés sur la base de leur pertinence par rapport au présent sujet. Les divergences entre les chercheurs ont été revérifiées et, si nécessaire, discutées avec un troisième chercheur jusqu’à l’obtention d’un consensus. Chaque auteur a ajouté des articles supplémentaires si nécessaire dans sa section respective. La liste de référence finale a été générée sur la base de l’originalité et de la pertinence par rapport au sujet de cette Revue.
Calcitonin gene-related peptide et récepteurs CGRP
Le CGRP, un peptide de 37 résidus d’acides aminés, existe chez l’homme sous deux isoformes, α et βCGRP, autrement appelées CGRP I et II. L’épissage alternatif du gène CACL1 (gène de la calcitonine) produit, surtout dans le système nerveux central et périphérique, l’αCGRP . La transcription du gène CACLII conduit au βCGRP, que l’on trouve le plus abondamment dans le système sensoriel entérique . L’αCGRP et le βCGRP partagent > 90% d’homologie chez l’homme (avec seulement trois acides aminés différents) . Il est donc logique que leur activité biologique soit similaire. Le CGRP est exprimé dans le système nerveux périphérique dans les fibres C fines non myélinisées, et dans de nombreux sites du système nerveux central .La synthèse et la libération du CGRP peuvent être déclenchées par l’activation du récepteur potentiel transitoire vanilloïde membre de la sous-famille 1 (TRPV1). L’un des ligands du TRPV1, la capsaïcine, a été utilisé pour la première fois pour démontrer la libération du CGRP par les neurones sensoriels. Cependant, la synthèse et la libération du CGRP sont médiées par de nombreux facteurs, qui font encore l’objet de recherches.
Le CGRP agit en activant de multiples récepteurs . Le récepteur fonctionnel du CGRP se compose de trois éléments : le récepteur de type calcitonine (CLR), la protéine composante du récepteur (RCP) qui définit la protéine G à laquelle le récepteur se lie, et la protéine 1 modifiant l’activité du récepteur (RAMP1) . La RCP relie le récepteur à une voie de signalisation intracellulaire médiée par la protéine C, qui augmente les niveaux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Pour une classification et une nomenclature actualisées des peptides et des récepteurs de la famille calcitonine/CGRP, voir le tableau 1. Les récepteurs du CGRP sont également présents sur les cellules musculaires lisses des artères crâniennes et coronaires humaines. On ne sait toujours pas s’il existe une différence dans l’expression des récepteurs du CGRP entre les artères crâniennes et coronaires, mais des études fonctionnelles suggèrent une expression plus élevée des récepteurs du CGRP dans les artères crâniennes. Des composants des récepteurs du CGRP ont également été identifiés dans le ganglion trigéminal, le cortex cérébral, l’hippocampe, le thalamus, l’hypothalamus, le tronc cérébral, la moelle épinière et le cervelet. Ainsi, le CGRP a probablement des actions à la fois neurales et vasculaires.
Dysfonctionnement endothélial et CGRP chez les migraineux
Divers mécanismes vasculaires ont été décrits afin d’expliquer le rôle du CGRP dans la vasodilatation des lits vasculaires périphériques. La présence d’une voie indépendante du NO et de l’endothélium, qui conduit à la relaxation vasculaire, a été observée dans les cellules musculaires lisses de la plupart des tissus . Cependant, le CGRP a également la capacité de stimuler la production de NO en agissant par l’intermédiaire d’un récepteur situé sur l’endothélium. Cette voie de relaxation dépendante de l’endothélium entraîne une accumulation d’AMPc et la production de NO par le biais de la signalisation de la protéine kinase endothéliale et de la NO synthase endothéliale (PKA/eNOS). Finalement, le NO se diffuse dans les cellules musculaires lisses adjacentes et active la guanylate cyclase. Cela conduit finalement à la production de GMPc et à la relaxation des vaisseaux . Le rôle de l’endothélium dans la physiopathologie de la migraine est encore débattu. Certaines études indiquent que les migraineux ont une fonction artérielle et endothéliale altérée par rapport aux non-migraineux. Au contraire, une étude récente suggère que la contribution de l’endothélium à la vasodilatation induite par le CGRP pourrait ne pas être significative . En fait, la sensibilité microvasculaire cutanée aux donneurs endothéliaux et non endothéliaux, y compris le CGRP, n’a montré aucune différence entre un groupe de patients migraineux et des témoins. On a émis l’hypothèse que les altérations au niveau endothélial pourraient contribuer au risque accru (environ 50 %) de plusieurs maladies cardiovasculaires telles que l’accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde, ce qui a été observé dans plusieurs études qui ont comparé les migraineux (avec aura) aux non-migraineux .
Influence physiologique et pathologique du CGRP sur le système cardiovasculaire
La libération du CGRP induit la relaxation des cellules musculaires lisses en raison d’une augmentation de l’AMPc et entraîne l’activation de la protéine kinase A, qui phosphoryle et ouvre les canaux potassiques . Dans les vaisseaux sanguins, le CGRP agit comme un vasodilatateur extrêmement puissant par rapport à plusieurs vasodilatateurs connus tels que l’histamine, la prostaglandine E2 et la substance P. Malgré cela, le CGRP ne semble pas jouer un rôle central dans la régulation physiologique de la pression artérielle systémique. Par exemple, le blocage du CGRP n’affecte pas la pression artérielle systémique chez les volontaires sains. Dans le cœur, le CGRP est localisé dans les fibres nerveuses sensorielles et autour des artères périphériques. Il existe des sites de liaison spécifiques du CGRP liés à la stimulation de l’activité de l’adénylate cyclase, plus concentrés dans l’oreillette. Chez le rat et chez l’homme, en plus de son effet vasodilatateur, l’administration intraveineuse de CGRP a entraîné des effets inotropes et chronotropes positifs sur le cœur. Dans des conditions physiologiques, le CGRP pourrait agir à un niveau plus local, en régulant la réactivité vasculaire et en protégeant les organes des blessures. Ainsi, le CGRP pourrait avoir un rôle de protection cardiovasculaire. Dans des situations pathophysiologiques, comme l’hypertension, des observations contradictoires ont été faites. Des taux plasmatiques de CGRP à la fois réduits, augmentés et inchangés ont été observés chez des patients souffrant d’hypertension essentielle. Alors que le CGRP ne semble pas être impliqué dans la régulation physiologique de la pression sanguine, il a un rôle protecteur contre le développement de l’hypertension. Il exerce son action principalement et directement sur les cellules musculaires lisses de la paroi des vaisseaux, plus particulièrement dans la microvasculature, qui est responsable de la majorité de la résistance vasculaire périphérique et donc de la pression artérielle .
De plus, le CGRP administré par voie intraveineuse à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive a amélioré la contractilité du myocarde sans modification conséquente de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque . Le CGRP a des effets bénéfiques sur l’hypertrophie cardiaque physiologique, aidant le cœur à distinguer les stress physiologiques, induits par l’exercice, des stress pathologiques.
En outre, le CGRP peut jouer un rôle important dans la médiation du préconditionnement ischémique, phénomène par lequel un tissu est rendu résistant aux effets délétères d’une ischémie prolongée. La capsaïcine, qui provoque la libération de CGRP par les nerfs sensoriels, protège contre les lésions myocardiques causées par l’ischémie et la reperfusion dans le cœur isolé de rat perfusé. De plus, le prétraitement au CGRP pendant 5 minutes produit un effet protecteur significatif sur le myocarde ischémique, comme le montrent l’amélioration de la fonction myocardique post-ischémique, la réduction de l’incidence de l’arythmie ventriculaire et l’atténuation de la libération de créatine phosphate kinase . Certaines études ont également suggéré que le rôle protecteur de la CGRP contre l’ischémie pourrait être dû à la vasodilatation induite. Dans le cadre d’une ischémie cérébrale, il pourrait réduire l’étendue de la zone d’infarctus, tandis que dans le cas d’une hémorragie sous-arachnoïdienne, il est prouvé que le CGRP protège contre le vasospasme cérébral. Le CGRP pourrait également être protecteur dans le cadre d’une maladie cérébrovasculaire chronique (telle qu’induite par une sténose carotidienne bilatérale) et des lésions neuronales et des troubles cognitifs qui en découlent .
Différences entre les sexes et pathophysiologie du CGRP
Les taux plasmatiques de CGRP sont plus élevés chez les femmes que chez les hommes . Les avantages cardiovasculaires du CGRP, tels que les effets vasodilatateurs et hypotensifs sur les artères et les effets inotropes positifs sur le myocarde sont fortement influencés par les fluctuations des niveaux d’hormones sexuelles féminines . En outre, les récepteurs des hormones sexuelles se trouvent dans le système trigéminovasculaire et cardiovasculaire et, par conséquent, il est probable qu’il existe une interaction entre les hormones sexuelles féminines et le CGRP, mais le mécanisme exact n’est pas encore totalement compris . Dans les modèles animaux, les femelles présentaient des niveaux de CGRP plus élevés dans la moelle et une expression plus faible de l’ARNm codant pour le CLR, le RAMP1 et le RCP dans les tissus, par rapport aux mâles, ce qui suggère que la synthèse, l’expression ou la libération des récepteurs du CGRP dans le système trigéminovasculaire peuvent être régulées par les fluctuations des hormones sexuelles féminines. De nombreuses études animales et humaines ont montré que les fluctuations cycliques des hormones ovariennes (principalement les œstrogènes) modulent le CGRP dans le système nerveux périphérique et central. Il est donc raisonnable de penser que les femmes, en particulier, sont sensibles aux effets thérapeutiques du blocage du CGRP, mais aussi aux effets indésirables. Dans la pratique clinique, il serait utile de savoir si les femmes migraineuses présentent un risque cardiovasculaire plus élevé si on leur prescrit des anticorps monoclonaux anti-CGRP pour le traitement de la migraine. Les études futures devraient évaluer les éventuelles différences entre les sexes quant aux avantages et aux inconvénients des médicaments agissant sur le CGRP et son récepteur.
Blocage du CGRP
Le blocage du système CGRP a été obtenu par différentes molécules : les antagonistes non peptidiques du CGRP également appelés « gepants » (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), les anticorps monoclonaux contre le CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) et les anticorps monoclonaux contre le récepteur du CGRP (erenumab).
Les gépants ont démontré leur efficacité pour soulager la migraine dans les essais cliniques et ne provoquent pas de vasoconstriction directe. Cependant, l’olcegepant devait être administré par voie intraveineuse en raison de sa faible biodisponibilité orale . Encouragés par l’efficacité du blocage du CGRP pour le traitement de la migraine, des anticorps monoclonaux capables de bloquer soit le CGRP, soit son récepteur, ont été développés. Les anticorps anti-CGRP ont un début d’action plus lent que les antagonistes des récepteurs du CGRP, ce qui est cohérent avec l’idée d’une pénétration plus lente dans l’espace interstitiel du tissu musculaire lisse vasculaire. L’inhibition est évidente une semaine après l’administration. De plus, les anticorps anti-CGRP pourraient piéger le CGRP jusqu’à 1,5 mois .
Effets à court terme du blocage du CGRP
La sécurité cardiovasculaire du blocage à court terme du CGRP a été largement explorée tant pour les antagonistes du CGRP que pour les anticorps monoclonaux. Dans les modèles animaux, plusieurs études menées sur les antagonistes non peptidiques du CGRP-R (olcegepant) ont montré que le blocage à court terme du CGRP n’a pas d’effets sur les paramètres hémodynamiques tels que la fréquence cardiaque, la pression artérielle, le débit cardiaque, le flux coronaire ou la gravité de l’ischémie, et ce chez différentes espèces animales. L’antagonisme du CGRP est sûr chez les volontaires sains ; une étude a démontré que l’administration de telcagepant à une dose supra-thérapeutique n’a pas induit de vasoconstriction dans les lits vasculaires périphériques et centraux chez des hommes sains . De plus, ce médicament n’a pas influencé le temps d’exercice sur tapis roulant chez les patients souffrant d’angine stable.
Les essais cliniques portant sur des doses uniques de telcagepant oral administrées pour le traitement aigu de la migraine ont montré une absence totale d’effets secondaires cardiovasculaires chez les patients migraineux. Seuls des effets indésirables mineurs ont été enregistrés (bouche sèche, somnolence, vertiges, nausées, fatigue) .
Comme la demi-vie des anticorps monoclonaux est plus longue (21-50 jours) que celle des antagonistes non peptidiques du CGRP, le blocage du CGRP a une durée plus longue. Chez le rat, les anticorps bloquant le CGRP inhibent la vasodilatation neurogène, confirmant le rôle de ces molécules dans le traitement de la migraine, mais aucun effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle n’a été observé. Des résultats similaires ont été obtenus avec le fremanezumab chez le singe, où l’effet d’injections uniques ou multiples (une fois par semaine pendant 14 semaines) sur les paramètres cardiovasculaires a été évalué. Aucune modification significative des paramètres ECG, de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique n’a été observée dans les deux situations. Dans un autre essai, des femmes en bonne santé âgées de plus de 40 ans (âge moyen de 56 ans) ont été suivies pendant 24 semaines après l’administration d’une dose unique de fremanezumab à différentes posologies. Aucune modification des paramètres ECG, ni de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle n’a été enregistrée.
Les données de sécurité et de tolérance issues des essais cliniques sont encourageantes pour les anticorps monoclonaux anti-CGRP dans le traitement de la migraine épisodique et chronique. Tous les essais cliniques de phase II et de phase III réalisés jusqu’à présent pour les quatre anticorps monoclonaux développés n’ont pas montré de problème de sécurité concernant le système cardiovasculaire . Il convient de noter que les patients recrutés pour les essais cliniques étaient jeunes (entre 18 et 65 ans, avec une moyenne d’environ 40 ans) et ne présentaient généralement aucune maladie cardiovasculaire significative. Par conséquent, le profil d’innocuité de cette classe de médicaments chez les patients à haut risque doit être examiné de façon spécifique. Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été réalisée pour étudier l’effet cardiovasculaire de l’erenumab chez des patients souffrant d’angine stable. En particulier, les chercheurs ont évalué l’impact d’une dose du médicament (perfusion iv de 140 mg) sur le temps d’exercice pendant un test sur tapis roulant. Ils n’ont constaté aucune diminution de la durée du test sur tapis roulant et en ont donc conclu que l’inhibition des récepteurs du CGRP n’aggravait pas l’ischémie myocardique. Une critique majeure de cette étude concerne la population sélectionnée, qui était composée de non-migraineux ; les données indiquent que les migraineux sont à risque d’événements cardiovasculaires . Ainsi, la sécurité des anticorps monoclonaux anti-CGRP chez les migraineux pourrait être différente de celle de la population générale. De plus, dans cette étude, la plupart des patients (80 %) étaient des hommes, alors que la migraine est plus répandue chez les femmes. Comme nous l’avons vu précédemment, les hormones sexuelles influencent l’activité du CGRP sur le tonus vasculaire et les femmes migraineuses présentent un risque accru d’infarctus du myocarde , ce qui pourrait les exposer à une sensibilité spécifique au blocage du CGRP .
Effets à long terme du blocage du CGRP
Les essais de pré-enregistrement sont le plus souvent limités à un maximum de 6 mois. Compte tenu du rôle du CGRP dans la physiologie cardiovasculaire et dans la physiopathologie, ce délai ne pourrait être suffisant pour exclure les effets du blocage à long terme. Il n’existe qu’un seul article publié sur un essai de plus de 6 mois utilisant des médicaments anti-CGRP. L’analyse intermédiaire après un an d’extension en ouvert d’un essai sur l’erenumab (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) parmi 383 sujets exposés pendant une médiane de 575 jours a rapporté un cas de décès chez un homme de 52 ans présentant des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants (hypertension, hypercholestérolémie, obésité, antécédents familiaux) et des preuves post-mortem d’athérosclérose coronaire sévère et d’utilisation de sympathomimétiques. Un cas d’ischémie myocardique transitoire induite par l’exercice au cours d’un test sur tapis roulant a été confondu avec la prise de sumatriptan 4 heures avant l’événement. Compte tenu de la présence de facteurs de confusion, ces effets indésirables peuvent ne pas être liés au traitement. Cependant, une limitation de l’étude est l’absence d’un groupe placebo, ce qui rend difficile la différenciation des événements indésirables survenant spontanément des événements indésirables dus à l’erenumab.
Dans toutes les études publiées à court et à long terme, les investigateurs n’ont pas observé d’effet hypertenseur des médicaments anti-CGRP, ni d’effets négatifs concernant le développement ou l’aggravation de l’insuffisance cardiaque, bien que cette dernière question n’ait pas été spécifiquement abordée, qu’il n’y ait pas eu de surveillance spécifique et qu’il ne soit pas clair si un patient souffrant d’insuffisance cardiaque a été traité. De plus, le délai pourrait ne pas être suffisant pour observer un effet clinique de remodelage des organes.
En ce qui concerne le risque cérébrovasculaire des médicaments anti-CGRP, aucun problème de sécurité n’a émergé de tous les essais réalisés jusqu’à présent.